CN104387387A - 一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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单波
李剑
张波
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，所述Janus激酶抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，R1选自H、甲基或乙基；R2选自H、甲基或乙基；R3选自H、甲基或乙基；R4选自H、甲基或乙基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳杂基或C＝OR8，R6和R7独立地选自H或C1-6烷基，R8选自任选地被羟基、烷氧基、氰基或卤素取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；n＝0或1。

Description

一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种杂芳环类Janus激酶抑制剂及其制备方法和其在制备预防和/或治疗与免疫相关的疾病的药物中用途。
背景技术
Janus激酶及其信号传导、转录激活因子(Janus kinase and its signaltransducers and activators of transcription,JAK/STAT)是近年来新发现的一条与自爆因子密切相关的细胞内信号转导通路，其参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK有4个家族成员，分别是JAK1，JAK2，TYK2和JAK3。前三者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。JAK是一种非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎以及银屑病等的治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，该Janus激酶抑制剂能够有效地抑制Janus激酶，可用于制备用于预防和/或治疗与免疫相关的疾病，例如血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病的药物。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，R1选自H、甲基或乙基；R2选自H、甲基或乙基；R3选自H、甲基或乙基；R4选自H、甲基或乙基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳杂基或C＝OR8，R6和R7独立地选自H或C1-6烷基，R8选自任选地被羟基、烷氧基、氰基或卤素取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；n＝0或1。
在所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物中，优选地，R1选自H或甲基；R2选自H或甲基；R3选自H或甲基；R4选自H或甲基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，R6和R7独立地选自H或甲基，R8选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。
更优选地，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物为以下化合物：
所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法包括以下步骤：
(1)式1所示化合物与苯磺酰氯在碱，例如二甲基氨基吡啶和三乙胺的存在下反应，生成式2所示化合物；
(2)式2所示化合物与四正丁基硝酸铵、三氟乙酸酐在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，优选在0℃下反应，生成式3所示化合物；
(3)式3所示化合物与式II所示化合物在碱，例如三乙胺的存在下反应，生成式4所示化合物；
其中，式II中的R由下式所示：
优选地，式II中的R选自以下取代基：
(4)式4所示化合物在Fe和氯化铵存在下进行还原反应，再通过原甲酸三乙酯进行闭环反应，最后在碱存在下进行脱保护反应，生成式I所示化合物。
本发明还提供了所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备预防和/或治疗与免疫相关的疾病的药物，例如免疫抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种预防和/或治疗免疫相关的疾病的方法，该方法包括给予受试者所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
优选地，所述与免疫相关的疾病选自血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防与免疫相关疾病的药物组合物，该药物组合物包含所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
优选地，所述药物组合物还包含其它免疫抑制剂。
优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，例如制备固体剂型所需的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂；所述辅料可以与上述活性物质混合，直接压片或填充胶囊，或经制粒手段制成适合的颗粒，进行压片或胶囊填充；所述药物组合物还包含制备液体剂型所需辅料，包括表面活性剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂等。
优选地，所述药物组合物可以为任意适用的剂型，通过适合的途径给予病人，包括口服给药(包括含服或舌下)、直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道或胃肠外给药(包括皮下、肌肉、静脉或皮下)。这些制剂可通过药学领域已知的方法，通过混合上述活性成分和适合的药学上可接受的辅料来制备。
实验结果表明，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物能够有效地抑制Janus激酶，可用于制备用于预防和/或治疗与免疫相关的疾病，例如血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病的药物。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明所述的化合物的制备步骤如下：
实施例1：式2化合物的制备
往式1化合物的二氯甲烷溶液中加入1.2当量的PhSO2Cl和催化剂量的DMAP，搅拌。加入2当量三乙胺，溶液在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和盐水萃取，干燥，旋干溶液得到棕色固体。收率80％。
LCMS RT＝4.48min,m+H＝294.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(m,2H),7.8(d,J＝4.1Hz,1H),7.58(m,1H),7.49(m,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),6.71(d,J＝4.1Hz,1H)。
实施例2：式3化合物的制备
往式2化合物的二氯甲烷溶液中加入1.5当量的n-Bu4NNO3和TFAA，在零下5度下搅拌过夜。反应液用二氯甲烷和饱和盐水萃取，干燥，旋干溶液得到黑色固体。过硅胶柱纯化得到淡黄色固体。收率62％。
LCMS:RT＝4.57min,m+H＝339.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.21(m,2H),7.94(d,J＝4.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),6.87(d,J＝4.1Hz,1H)。
实施例3：式4化合物的制备：
往化合物3的甲苯溶液中加入1.5当量的式II的取代氨基化合物和三乙胺，在120度下微波反应10-20分钟。反应液用乙酸乙酯和饱和盐水萃取，干燥，旋干溶液得到深色固体。过硅胶柱纯化得到白色固体。收率65-73％。实施例4：式5化合物的制备
往式4化合物的乙醇和水溶液中加入5当量的铁粉，再加入氯化铵。加热回流4个小时。冷却以后蒸干溶液，溶于甲苯中，依次加入2当量的(EtO)3CH和催化量的对甲苯磺酸。加入回流18个小时。冷却蒸干溶液。加入氢氧化钠的甲醇水溶液，在室温下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯和饱和盐水萃取，干燥，旋干溶液得到深色固体。过硅胶柱纯化得到白色固体。收率52％。
LCMS RT＝0.89min,m+H＝367.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.86(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.46(s,1H),6.76(s,1H),4.85(s,2H),4.34(s,1H),3.32(s,1H),2.86(d,3H),2.15(d,5H),1.96(m,3H),1.51-1.67(m,5H),1.33(s,1H)。
实施例5：式6化合物的制备
方法同式5化合物，得到黄色固体。收率76％。
LCMS：RT＝1.84min,m+H＝304.1；1H NMR(DMSO-d6)δ:11.83(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.43(t,J＝3.0Hz,1H),7.34(m,4H),7.26(m,1H),6.79(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),5.37(t,J＝6.5Hz,1H),3.88(dd,J＝8.1,6.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.59(dd,J＝7.9,6.0Hz,2H)。
实施例6：式7化合物的制备
方法同式5化合物，得到黄色固体。收率66％。
LCMS:RT＝1.10min,m+H＝353.16；1H NMR(DMSO-d6)δ:11.86(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.47(s,1H),6.78(s,1H),4.93-4.82(m,6H),4.62(m,1H),4.50-4.36(m,2H),3.00(m,2H),2.93(m,1H),2.27(s,3H),2.23-2.07(m,2H),1.88-1.69(m,2H)。
实施例7：式8化合物的制备
方法同式5化合物，得到白色固体。收率54％。
LCMS:RT＝1.16min,m+H＝353.10；1H NMR(DMSO-d6)δ:11.86(s,1H,),8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.47(s,1H),6.78(s,1H),4.93-4.82(m,4H),4.50-4.37(m,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(brs,1H),2.88(d,J＝12.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.24-2.07(m,2H),2.0-1.90(m,2H),1.87-1.68(m,2H)。
实施例8：式9化合物的制备
方法同式5化合物，得到白色固体。收率39％。
LCMS:RT＝0.89min,m+H＝367.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.86(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.46(s,1H),6.76(s,1H),4.85(s,2H),4.34(s,1H),3.32(s,1H),2.86(d,3H),2.15(d,5H),1.96(m,3H),1.51-1.67(m,5H),1.33(s,1H)。
实施例9：式10化合物的制备
方法同式5化合物，得到白色固体。收率62％。
LCMS:RT＝1.44min,m+H＝326.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.01(brs,1H),8.84(s,1H),7.97(s,1H),7.40(t,1H),6.67(dd,1H),4.52(tt,3.7Hz,1H),3.81(t,4H),2.76-2.65(m,4H),2.49(m,3H),2.28(d,2H),1.95(dq,3.1Hz,2H),1.66(q,2H)。
试验例1：JAK1激酶的生物活性
试验方法：建立JAK1激酶活性抑制分子筛选模型，检测阳性对照药Staurosporine在此模型上的IC50抑制值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。
将待测的化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM–10μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PRISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。结果表明，式I化合物的JAK1激酶IC50抑制值小于3μM，优选的化合物小于1μM。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，R1选自H、甲基或乙基；R2选自H、甲基或乙基；R3选自H、甲基或乙基；R4选自H、甲基或乙基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳杂基或C＝OR8，R6和R7独立地选自H或C1-6烷基，R8选自任选地被羟基、烷氧基、氰基或卤素取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；n＝0或1。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R1选自H或甲基；R2选自H或甲基；R3选自H或甲基；R4选自H或甲基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，R6和R7独立地选自H或甲基，R8选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。
3.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，其为以下化合物：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)式1所示化合物与苯磺酰氯在碱，例如二甲基氨基吡啶和三乙胺的存在下反应，生成式2所示化合物；
(2)式2所示化合物与四正丁基硝酸铵、三氟乙酸酐在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，优选在0℃下反应，生成式3所示化合物；
(3)式3所示化合物与式II所示化合物在碱，例如三乙胺的存在下反应，生成式4所示化合物；
其中，式II中的R由下式所示：
优选地，式II中的R选自以下取代基：
(4)式4所示化合物在Fe和氯化铵存在下进行还原反应，再通过原甲酸三乙酯进行闭环反应，最后在碱存在下进行脱保护反应，生成式I所示化合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备预防和/或治疗与免疫相关的疾病的药物，例如免疫抑制剂中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述与免疫相关的疾病选自血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病。
7.一种用于治疗和/或预防与免疫相关疾病的药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含其它免疫抑制剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道或胃肠外给药制剂。
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