用于本发明的化合物可以由熟悉本技术领域一般技术的专业人员按已知方法进行制备。下述实例详细说明了上面所述方法,以下实例仅是为了进一步地叙述,无论如何不是意欲限制本发明。
除非另有说明,否则给出的百分比是以重量/重量为单位的。熔点和沸点未经校正。薄层层析的展开剂为不同浓度的乙酸乙酯/己烷。溶剂四氢呋喃和乙醚在应用之前立即从金属钠/二苯酮中蒸发。N,N,N′,N′-(四甲基)-乙二胺在应用之前从氢化钙中蒸出。所有其他试剂均从Aldrich或Lancaster购买,并且不经纯化直接应用。报告了测得的各实例的物理常数,元素分析的结果在实例的最后列出。
下面列出缩写及它的意思:
n-BuLi 正丁基鋰
s-BuLi 仲丁基锂
t-BuLi 叔丁基锂
DAST 三氟化二乙氨基硫
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
TMSCl 三甲基氯硅烷
THF 四氢呋喃
TMEDA N,N,N′,N′-(四甲基)乙二胺
eq 当量
aq 含水的
Sat 饱和的
min 分钟
h 小时
Mel 甲基碘
Lawessn′s [2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-
Reagent 二噻-2,4-二磷丁环-2,4-二硫化物]
TLC 薄层层析
HPLC 高效液相色谱
RC 径向色谱
GLC 气相-液相色谱
RT 室温
m.p. 熔点
一般方法
惯用语“按常规方法处理”指的是用10%柠檬酸水溶液处理反应混合物,用乙醚萃取,合并的有机萃取液用饱和盐水洗涤,有机萃取液经MgSO4干燥,真空蒸发至干,得到粗产物。惯用语“合适的”意指反应的最终产物有所需要取代基的化合物。方法A 向N,N-二烷基苯甲酰胺邻位引入亲电子试剂
将1.3M s-BuLi的环己烷溶液(1.1~1.2摩尔当量)滴加到用干冰/丙酮或乙醚/液氮冷却的1.0M TMEDA(1.0~1.2摩尔当量)的THF溶液中,接着滴加合适的N,N-二烷基苯甲酰胺(1.0当量)的THF溶液。于-78℃将得到的反应混合物搅拌30-60分钟,以保证完全生成芳基阴离子,然后用乙醚/液氮浴冷却至≤-90℃,小心地加入合适的亲电子试剂。使反应物缓慢地温热至0℃,然后按常规方法处理。如果需要,粗产物可通过层析、重结晶或蒸馏进行纯化。方法B 通过反加法,向N,N-二烷基苯甲酰胺邻位引入亲电子试剂
将1.3M s-BuLi的环己烷溶液(1.2当量)滴加到经乙醚/液氮冷却的1.0M TMEDA(1.2当量)在THF中的溶液中,接着滴加合适的N,N-二烷基苯甲酰胺(1.0当量)的THF溶液。在2次滴加过程中,保持内温在-80~-95℃。滴加之后,冷却浴用干冰/丙酮代替,将得到的反应液于-78℃搅拌1小时。然后将该反应液通过套管加到过量的合适亲电子试剂的THF溶液中,控制滴加速度,使在乙醚/液氮浴冷却下内部反应温度低于-80℃。使生成的反应混合物缓慢地升温至0℃,然后按以下所述方法将各个化合物纯化。方法C 向N-烷基苯甲酰胺邻位引入亲电子试剂
将1.3M s-BuLi的环己烷溶液(2.1~2.2当量)滴加到经干冰/丙酮或乙醚/液氮冷却的1.0M TMEDA(1.0-1.2当量)在THF中的溶液中,接着滴加合适的N-烷基苯甲酰胺(1.0当量)的THF溶液。于-78℃将得到的反应混合物搅拌30~60分钟,以保证完全形成芳基阴离子,然后用乙醚/液氮浴冷却至≤-90℃,再小心地加入合适的亲电子试剂。使反应缓慢地温热至-30℃,然后按常规方法处理。如果需要,可通过层析、重结晶或蒸馏将粗产物进行纯化。方法D 硼酸酯偶合法
于-78℃,在氮气流下,将实例f化合物(5.0克,27.2毫摩尔)、TMEDA(6.6克,57.1毫摩尔)和THF(100ml)一起进行搅拌,滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(44ml,57.1毫摩尔)。混合物搅拌15分钟,一次加入三甲基硼酸酯(3.1克,29.9毫摩尔)。然后于-78℃将混合物搅拌30分钟,再使其温热至室温。将其注入10%盐酸(100ml)中。用饱和NaHCO3水溶液碱化,用乙醚萃取。水层再次酸化,并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,浓缩,并进行重结晶,得到4.2克4-氯-2-乙基-1-羟基-1H-2,1-苯并氮硼杂环戊二烯-3(2H)-酮,为白色固体,m.p.210-211℃。
于室温和氮气流下,将上述化合物(1.05当量)的乙醇(2ml)溶液加到合适的芳基、苄基或乙烯基溴(1当量)和催化量四(三苯基膦)-钯(O)的甲苯(20ml)溶液中。然后加入碳酸钠(2M水溶液4ml),将得到的混合物加热回流(4~24小时),并用TLC监测。接着将混合物冷至室温,用另外的甲苯(20ml)稀释,经硅藻土/二氧化硅过滤,用水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。如果需要,通过层析或重结晶(乙酸乙酯/己烷)将粗产物纯化。方法E1 苯甲酰氯的胺化
将合适酰氯(1当量)的甲苯或二氯甲烷溶液滴加到冰-水冷却的合适胺(≥2当量)在同一溶剂的溶液中。混合物于室温下搅拌1~16小时,直至通过GLC检查证明反应完全,然后在乙酸乙酯和稀酸水溶液之间进行分配。有机相经干燥(MgSO4)并浓缩。如果需要,通过层析、重结晶或蒸馏将粗产物进行纯化。方法E2 苯甲酰氯的胺化
向合适胺(>1当量)的50ml二氯甲烷溶液中加入合适的苯甲酰氯(1当量)和催化量的氯化苄基三乙基铵或吡啶。将混合物冷至5℃,加入≥1当量氢氧化钠(50%水溶液)。混合物搅拌3~16小时,用10%盐酸和水洗涤,干燥并浓缩。为了得到纯的产物,可通过层析、重结晶或蒸馏将粗产物进行纯化。
起始原料实例a 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸
在氮气流下,于-100℃将2-氯苯甲酸(3.91克,25毫摩尔)、THF(60ml)和TMEDA(86ml,57毫摩尔)一起搅拌。滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(0.055摩尔,42.3ml),同时保持温度低于-80℃。加入完成之后,滴加TMSCl(2.7克,25毫摩尔),并将得到的混合物搅拌,缓慢地温热至-30℃。加入25%柠檬酸(100ml),混合物用乙醚萃取2次,每次50ml,合并乙醚萃取液,用水洗涤3次,干燥(MgSO4)并浓缩。经HPLC将粗产物进行纯化,用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱。得到的产物为白色固体,产率63%。m.p.129-131℃。实例b 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氯
将实例a化合物(2.4克,0.01摩尔)、亚硫酰氯(3.57克,0.03摩尔)、甲苯(50ml)和1滴DMF一起于室温搅拌过夜。减压下用甲苯(50ml)将反应混合物浓缩2次,得到所需产物,为棕色油状物,产率100%。实例c 2-溴-6-(三甲苯甲硅烷基)苯甲酸
于氮气流下,将2-溴苯甲酸(30.15克,150毫摩尔)、THF(400ml)和二异丙基胺(33.4克,330毫摩尔)一起搅拌,并冷至-78℃。然后滴加10M n-BuLi的己烷溶液(31ml,0.31摩尔),接着滴加TMSCl(17.4克,160毫摩尔)。使混合物缓慢地温热至-30℃,搅拌1小时,倒入25%柠檬酸(100ml)中,并搅拌15分钟。混合物用乙醚萃取2次,每次100ml,合并乙醚萃取液,用饱和NaHCO3水溶液洗涤3次。用25%柠檬酸使碳酸氢盐溶液酸化,并用乙醚萃取3次,每次100ml。合并萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩。通过重结晶(乙醚/己烷)使粗产物纯化,得到所需产物,为白色固体,产率35%。m.p.139-141℃。实例d 2-溴-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氯
按照实例b的方法,从实例c化合物制得标题化合物。实例e N,N-二乙基-2-氯苯甲酰胺
用通法E1或E2,使2-氯苯甲酰氯与二乙胺进行反应,得到标题化合物。实例f N-乙基-2-氯苯甲酰胺
用通法E1或E2,使2-氯苯甲酰氯与乙胺反应,得到标题化合物。实例g 2-(2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉
将2,6-二氟苯甲酰氯(50克,283毫摩尔)的CH2Cl2溶液(200ml)迅速地滴加到冰-水冷却的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(63.1克,708毫摩尔)的CH2Cl2(400ml)溶液中。得到的混合物于室温搅拌,并通过GLC监测直至反应完全。用10%盐酸萃取2次,用饱和NaHCO3水溶液萃取1次。干燥(MgSO4)有机相,浓缩,得到61.9克N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,6-二氟苯甲酰胺,为白色固体。
将上述化合物(60克,283毫摩尔)分次加到冰水冷却的亚硫酰氯(65ml)中。得到的黄色溶液于室温下搅拌1小时,然后注入到搅拌的乙醚中。收集固体,并用乙醚洗涤,然后在稀NaOH水溶液和乙醚之间进行分配。将乙醚萃取液干燥(MgSO4)并浓缩,得到52.39克标题化合物。为白色固体,产率88%。实例h 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基异氰酸酯
将实例b化合物(5.0毫摩尔)溶于50ml乙腈中并加入叠氮化四丁基铵(Bu4N3)(5.2毫摩尔)。混合物于室温搅拌0.5小时。除去溶剂,得到的油状物溶于100ml甲苯中。加入100ml己烷之后,滤出沉淀,滤液浓缩。得到1.5克标题化合物。实例i 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲醛
在15分钟内将2.0M甲硼烷甲硫醚的THF溶液(100ml)加到实例a化合物(11.4克,0.05摩尔)的THF溶液(200ml)中。混合物回流2天,加入甲醇(500ml),于室温下静置2天。然后除去溶剂,用己烷将2-氯-α-羟基-6-(三甲基甲硅烷基)甲苯重结晶,得到8.9克结晶状物,产率83%。m.p.40~42℃。
将上述化合物(6.4克,29.9毫摩尔)加到氯铬酸吡啶鎓(7.5克)的CH2Cl2(500ml)溶液中。混合物搅拌2天,并加入乙醚(500ml)、混合物通过硅胶过滤,真空除去溶剂。再次加入乙醚(200ml),混合物通过硅胶过滤。除去溶剂,得到标题化合物,为油状物,重6.2克,产率98%。实例j 2-(2,6-二氟苯基)-2-噁唑啉
将2-溴乙胺氢溴酸盐(116.05克,566毫摩尔)、氯化苄基三乙基铵(5克,22.0毫摩尔)、10%NaOH水溶液(680ml,1.7摩尔)和CH2Cl2(1.5升)的混合物用冰水冷却并剧烈搅拌,于2小时内向其中滴加2,6-二氟苯甲酰氯(100克,566毫摩尔)。得到的混合物于室温下搅拌过夜,然后用水洗涤(3×200ml)、干燥(MgSO4)、浓缩,并进行Kugelrohr蒸馏,得到51.8克2-(2,6-二氟苯基)-2-噁唑啉,为无色油状物,产率50%。实例k N-乙基叔丁基亚甲基胺
将70%EtNH2(20.0克,310毫摩尔)小心地加到用冰水冷却的三甲基乙醛(24.35克,283毫摩尔)中,控制放热反应。当放热停止时,分出有机层,并与另外的70%EtNH2(1~2克)反应。分出有机层,从氢化钙中进行蒸馏(沸点96~98℃),得到28.3克N-乙基叔丁基亚甲基亚胺,为无色油状物,产率88%。
实例1-4
按Mills等在J.of Organic Chemistry 54:4372-4385,1989,“Directed Ortho Metalation of N,N-Diethylbenzamides.Silicon Protection of Ortho Sitesand the 0-Methyl Group”中报道的方法制备下列化合物。序号 化 合 物
1 N,N-二乙基-3-氟-6-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
2 N,N-二乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
3 N,N-二乙基-2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
4 N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
实例5
N-(1,1-二甲基乙基)-3-氟-N-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将3-氟苯甲酰氯与N-甲基-N-叔丁胺按通法E1或E2进行反应,得到N-甲基-N-(叔丁基)-3-氟苯甲酰胺。该化合物应用于通法A中,制得标题化合物。经Kugelrohr蒸馏得到12.07克分析纯化的所需物质。m.p.32~35℃。
实例6
2-(1,1-二甲基乙基)-N,N-二乙基-6-甲基苯甲酰胺
将1.7M t-Buli的戊烷溶液(161ml,274毫摩尔)滴加到2-(2-氟苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉[见Meyers A.I.and Willlams B.E.,Tetrahedron Letters,223~226(1978)](48.0克,249毫摩尔)的THF(320ml)溶液中,在干冰/丙酮浴冷却下,将反应温度保持在-45~-40℃之间。用干冰/乙腈浴保持所得的反应混合物≤-40℃。在20分钟内通过GLC监测直至反应完成。该混合物倒入冰水中并用乙醚萃取3次。合并萃取液、干燥(MgSO4)、浓缩并在真空下蒸馏,得到56.87克2-(2-叔丁基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉,产率93%。
在冰水冷却下,将2M三氟甲磺酸酐(1当量)的CH2Cl2溶液滴加到0.67M 2-(2-叔丁基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉(1当置)的CH2Cl2溶液中。所得的溶液于0℃搅拌10分钟,然后倒入等体积的冰水中,并剧烈搅拌15分钟。CH2Cl2层用10%盐酸洗涤2次、干燥(MgSO4)并浓缩,得到15.59克N-[2-(2-叔丁基苯基羧基)-1,1-二甲基乙基]三氟甲磺酰胺,为白色固体,未经进一步纯化,产率95%。m.p.69~71℃。
将过量的新鲜制备的重氮甲烷的无水乙醚溶液加到N-[2-(2-叔丁基苯基羧基)-1,1-二甲基乙基]-三氟甲磺酰胺(13.1克)的乙醚溶液中。所得的黄色溶液于室温下放置过夜,然后依次用10%盐酸和2.5N NaOH水溶液洗涤。有机溶液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到13.0克纯的N-甲基-N-[2-(2-叔丁基苯基羧基)-1,1-二甲基乙基]-三氟甲磺酰胺,为白色固体,产率96%。m.p.42~44℃。
将N-甲基-N-[2-(2-叔丁基苯基羧基)-1,1-二甲基乙基]三氟甲磺酰胺(1当量)置于2.0M KOH(3当量)的DMSO溶液中于110℃皂化4小时。所得溶液经冷却、用水稀释并用乙醚萃取2次。将乙醚萃取液废弃。水相用浓盐酸酸化至pH1,用乙醚萃取2次。后面的乙醚萃取液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到4.47克2-叔丁基苯甲酸,为纯的白色固体,未经进一步纯化,产率96%。m.p.58~60℃。
将2-叔丁基苯甲酸(4.0克,22.5毫摩尔)的亚硫酰氯(8.2ml,112毫摩尔)溶液于室温下搅拌2小时。然后从四氯化碳中浓缩3次,以除去全部过量的亚硫酰氯的痕迹。于10分钟内向冰水冷却的该粗制酰氯的CH2Cl2(35ml)溶液中滴加三乙胺(4.93克,67.4毫摩尔)的CH2Cl2(100ml)溶液。滴加后10分钟完成反应,反应液在乙醚和10%盐酸之间进行分配。然后乙醚相用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(MgSO4)和浓缩,得到定量的N,N-二乙基-2-叔丁基苯甲酰胺,为米色固体。m.p.38.5~40.5℃。
将N,N-二乙基-2-叔丁基苯甲酰胺(1.00克,4.3毫摩尔)应用于通法A中,得到1.05克标题化合物,为黄色油状物,产率99%。
实例7
2-氧-N,N-二乙基-6-(三甲基甲锡烷基)苯甲酰胺
向冷却至-7 8℃的实例e化合物(1.0克,4.7毫摩尔)和TMEDA(930μl,6.2毫摩尔)的THF(15ml)溶液中滴加1.3M s-Buli的环己烷溶液(4.8ml,6.2毫摩尔)。所得的黄色混合物于-78℃搅拌45分钟,然后滴加氯化三甲基锡(1.41克,7.1毫摩尔)的THF(5ml)溶液,保持内部反应温度≤-65℃。将所得的绿色溶液温热至室温,得到一黄色溶液,用乙醚稀释并用10%盐酸水溶液萃取2次,用饱和NaHCO3水溶液萃取1次。乙醚溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到1.37克标题化合物,产率81%,为无色油状物。
实例8
2-(1,1-二甲基乙基)-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺
将2-叔丁基-6-甲基苯胺(1当量)和97%甲酸(4当置)的溶液回流16小时,然后减压浓缩,用甲醇/水重结晶,得到2-叔丁基-6-N-甲基-N-甲酰苯胺
上述化合物(1当量)在吡啶(11当量=1体积)和戊烷(0.5体积)混合液中的溶液用冰水冷却并搅成浆状,向其中加入磷酰氯(0.67当量)。所得的混合物暂时温热到约40℃,保持10分钟,然后将混合物冷却。小心地加入冰水(0.5体积)并分离两层。水层用戊烷(0.25体积)萃取,合并的有机溶液用水(0.5体积)洗涤3次;干燥(MgSO4)并浓缩,得到2-叔丁基-6-甲基苯基异氰化物。
该化合物于250~253℃加热6小时,经红外分析证明已完成重排。用己烷重结晶,得到纯的2-叔丁基-6-甲基苄腈,m.p.60~62℃。
在氮气流下,将上述化合物(500毫克,2.9毫摩尔)和1.0M四氟硼酸三乙基鎓的CH2Cl2溶液(5.8ml,5.8毫摩尔)于室温下搅拌数天。反应液用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取,然后经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到430毫克标题化合物,为白色固体,产率68%。m.p.110.5-111.5℃。
实例9
2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-N,N-二乙基-3-氟苯甲酰胺
在氮气流和搅拌下,向冷却至-78℃的THF(30ml)和TMEDA(1.28克,0.011摩尔)中滴加1.3Ms-BuLi的环己烷溶液(7.7ml,0.01摩尔)。向该混合物中滴加0.0097摩尔N,N-二乙基-3-氟苯甲酰胺(按实例b和f的方法由3-氟苯甲酸和二乙胺制得)溶于最少量THF中的溶液。将混合物搅拌10分钟,加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.01克,0.02摩尔)。搅拌反应混合物并温热至室温过夜。加入25%柠檬酸(15ml),混合物用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液,并用水洗涤2次,经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,用7∶15乙酸乙酯/己烷展开。得到标题化合物,为褐色固体,产率81%。m.p.50~51℃。
实例10
2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-N,N-二乙基-3-氟-6-甲基苯甲酰胺
在氮气流和搅拌下,向冷却至-78℃的THF(20ml)和TMEDA(0.32克,2.76毫摩尔)中滴加1.3Ms-BuLi的环己烷溶液(1.8ml,2.3毫摩尔)。向该混合物中滴加实例9化合物(0.6克,2毫摩尔)溶于最少量THF中的溶液。搅拌10分钟后,加入MeI(0.98克,6.9毫摩尔)。将混合物搅拌1小时,加入15ml 25%柠檬酸,该混合物用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液,用水洗涤2次、干燥(MgSO4)和浓缩。粗品经RC纯化,用3∶7乙酸乙酯/己烷展开。得到标题化合物,为淡黄色油状物,产率31%。
实例11
N-(1,1-二甲基乙基)-3-氟-N,6-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在氮气流和搅拌下,向冷却至-100℃的THF(100ml)和TMEDA(5.35克,46毫摩尔)中滴加1.3M s-Buli的环己烷溶液(31.4ml,41毫摩尔)。向该混合物中滴加实例5化合物(10.45克,37毫摩尔)溶于最少量THF中的溶液。搅拌10分钟后,加入MeI(15.8克,0.1114摩尔)。将混合物搅拌1小时,加入25%柠檬酸(15ml)。该混合物用乙醚萃取3次,合并乙醚萃取液,用水洗涤2次;干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经RC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开。得到标题化合物,为淡黄色固体,产率99%。m.p.44~47℃。
实例12
N-乙基-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将N-乙基-3-氟苯甲酰胺(4.18克,0.025摩尔)(按实例b和f的方法,由3-氟苯甲酸制得)溶于最少量THF的溶液应用于通法C中,并经HPLC纯化,用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱。得到标题化合物,为白色固体,产率53%。m.p.80~82℃。
实例13
N,N-二丙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将N,N-(二丙基)苯甲酰胺(4.0克,0.0195摩尔)(按通法E1或E2,由苯甲酰氯和二丙胺制得)应用于通法A中,得到所需化合物,经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到淡黄色油状物,产率65%。nD 25=1.5094。
实例14
2-甲基-N,N-二丙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法A,将实例13化合物与MeI反应,得到标题化合物。
实例15
3-氯-N,N-二乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法A,将N,N-二 7基-3-氯苯甲酰胺(10.45克,50毫摩尔)(控上述方法,由3-氯苯甲酸和二乙胺制得)与TMSCl(16.30克,150毫摩尔)反应,得到13.4克标题化合物,为橙色油状物,产率95%。
实例16-36
按通法E1或E2,或者按类似的方法,使实例b化合物与合适的胺反应,制得下列化合物。在室温下为固体的下列化合物的熔点以℃表示。实例号 化合物名称 物理常数℃16 2-氯-N-苯基-6-(三甲基 158~160
甲硅烷基)苯甲酰胺17 2-氯-N-辛基-6-(三甲基 94~96
甲硅烷基)苯甲酰胺18 2-氯-N-乙基-N-(1-甲 -
基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)
苯甲酰胺19 2-氯-N-甲基-6-(三甲基 125~127
甲硅烷基)苯甲酰胺20 N-丁基-2-氯-6-(三甲基 107~110
甲硅烷基)苯甲酰胺21 2-氯-N-(1-甲基乙基)- 140~143
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺22 2-氯-N-乙基-N-甲基-6 -
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺23 2-氯-N-(1,1-二甲基乙 -
基)-N-甲基-6-(三甲基甲
硅烷基)苯甲酰胺24 2-氯-N-乙基-N-苯基-6 95~98
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺25 2-氯-N-(2,2,2-三氟 105~197
乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)
苯甲酰胺26 2-氯-N-丙基-6-(三甲基 108~109
甲硅烷基)苯甲酰胺27 2-氯-N-(2-羟乙基)-6 138~140
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺28 2-氯-N-(1-甲基丙基)- 144~145
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺29 2-氯-N-(2-氯乙基)-6 111.5~113
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺30 2-氯-N-(3-氯丙基)-6 128~131
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺31 2-氯-N-(苯基甲基)-6- 112~114
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺32 2-氯-N-(2-呋喃甲基)- 113~115
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺33 2-氯-N-(2-甲基苯基)- 116.5~118
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺34 2-氯-N-环丙基-6-(三甲 101~104
基甲硅烷基)苯甲酰胺35 2-氯-N-乙基-N-(苯基甲 -
基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯
甲酰胺36 2-氯-N,N-二丙基-6- -
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
实例37~39
按通法A或B制备下列化合物。起始物质为N,N-二乙基-3-氟苯甲酰胺,它由3-氟苯甲酸与合适的亲电子试剂按上述通法制备。实例号 化合物名称 m.p.37 6-溴-N,N-二乙基-3-氟- 53.0~54.0
2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺38 2-氯-N,N-二乙基-3-氟-
2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺39 2-氯-N,N-二乙基-6-
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
实例40
N,N-二乙基-3-氟-6-碘-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法B,使4.99克实例4化合物与20.3克碘反应。所得的反应混合物倒入冰水中。加入CH2Cl2,混合物用硫代硫酸钠水溶液萃取2次,以除去过量的碘。然后将有机溶液用盐水萃取2次、干燥(MgSO4)并浓缩,得到5.6克标题化合物,为黄色固体,产率77%。m.p.58.5~64℃。
实例41
N,N-二乙基-3-氟-6-甲酰基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法B,将5.34克实例4化合物和1.7ml DMF反应。所得的反应混合物倒入冰水中。加入CH2Cl2,混合物用NaHCO3水溶液萃取。然后用盐水萃取,再经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱,得到3.5克标题化合物,为澄清的油状物,产率60%。
实例42
2-[(二乙氨基)羰基]-4-氟-3-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸甲酯
按通法A,将20.06克实例4化合物和过量CO2气体反应。所得的反应物倒入水中,并用2N盐酸酸化。过滤收集生成的固体并干燥,得到相应的酸。
向上述酸(9.34克,30.0毫摩尔)和亚硫酰氯(11.89克,100毫摩尔)的甲苯(100ml)混合物中加入2滴DMF。于70~74℃1小时后反应完全。在真空下浓缩混合物,以除去过量的亚硫酰氯。将所得到的粗制酰氯(0.98克,3.0毫摩尔)溶于甲醇(25ml)中,滴加三乙胺(2当量)。加完后,反应液用乙酸乙酯稀释,用稀盐酸萃取,然后再用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机溶液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到0.54克标题化合物,为固体,产率55%。m.p.46℃。
实例43
2-[(二乙氨基)羰基]-4-氟-3-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸1-甲基乙基酯
将按实例42制备的酰氯(0.98克,3.0毫摩尔)溶于异丙醇(25ml)中,滴加三乙胺(1ml,7.0毫摩尔)。于室温下搅拌过夜后,混合物用乙酸乙酯稀释,并用稀盐酸萃取,然后再用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,用7∶3己烷/乙酸乙酯展开,得到标题化合物,为无色油状物。
实例44
N,N,2-三乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法B,将实例2化合物(2.49克,10毫摩尔)和乙基碘(4.68克,30毫摩尔)反应。所得的反应混合物倒入冰水中。加入乙醚,混合物依次用NaHCO3水溶液和盐水萃取,然后经干燥(MgSO4)和浓缩,得到2.83克标题化合物,为无色油状物,产率100%。
实例45
2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法A,将实例f化合物(2.2克,0.012摩尔)与TMSCl(3.91克,0.036摩尔)反应。标题化合物用乙醚/己烷重结晶,产物为固体。m.p.105~107℃。
实例46
2-氯-N-乙基-N-(甲氧基甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向用冰水冷却的实例45化合物(1.28克,4毫摩尔)的THF(25ml)溶液中加入2M叔丁基氯化镁的THF溶液。然后加入氯甲基甲基醚(0.44克,5.5毫摩尔),反应混合物于室温下搅拌1小时,然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开,得到0.80克标题化合物,为无色油状物,产率53%。
实例47
N-乙酰基-2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于数分钟内向实例45化合物(1.28克,5毫摩尔)的THF(30ml)溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(5.5ml,5.5毫摩尔)。所得的混合物用水浴冷却,同时加入乙酰氯(0.432克,5.5毫摩尔)的THF(10ml)溶液,保持内部反应温度约25℃。1小时后,将所得的反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间进行分配。乙醚相经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷展开,得到0.25克标题化合物,为淡黄色油状物,产率17%。
实例48
N-乙基-2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在氮气流和搅拌下,向冷却至-78℃的THF(50ml)、TMEDA(3.83克,0.0033摩尔)和实例C化合物(4.10克,0.015摩尔)中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(25.4ml,0.033摩尔)。搅拌20分钟,一次加入MeI(2.45克,0.01725摩尔)。将混合物搅拌1小时,加入25%柠檬酸(50ml)。混合物用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用水洗涤2次,干燥(MgSO4)和浓缩。向所得的混合物中加入30ml亚硫酰氯和5滴DMF。于室温搅拌过夜后,将混合物浓缩至干,加入50ml甲苯.再次将混合物浓缩。该过程重复3次。粗产物(棕色油状物)溶于30ml甲苯中,将其加到用冰浴冷却至5℃的100ml 70%乙胺水溶液中。搅拌过夜后,混合物用10%盐酸洗涤,并用水洗涤3次,经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱。收集2个级分。分别浓缩,结晶出化合物48,为白色固体,产率20%。m.p.115~117℃。结晶出化合物49,为白色固体,产率4 %,m.p.64~66℃。
实例49
N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法C,将N-乙基苯甲酰胺(74.5克,500毫摩尔)和TMSCl(135.8克,1.25摩尔)反应,并经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷冼脱,得到75.59克标题化合物,为白色固体,产率68%。 m.p.64.0~66.0℃。
实例50
N-乙基-N-(甲氧基甲基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在5分钟内,向实例49化合物(11.0 克,50毫摩尔)的THF(100ml)溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(52.5ml,52.5毫摩尔)的THF溶液。所得的混合物用干冰/丙酮浴冷却,同时加入纯的氯甲基甲基醚(4.83克,60毫摩尔),保持内部反应温度<-70℃。移去冷却浴,将所得的反应混合物温热1小时,然后在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间进行分配。乙醚相经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶17乙酸乙酯/己烷洗脱,得到6.55克标题化合物,为无色油状物,产率49%。
实例51
N,N-二乙基-2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)硫代苯甲酰胺
将实例3化合物(2.0克,7.6毫摩尔)和Lawesson氏试剂(2.3克,5.7毫摩尔)在二甲苯(50ml)中的混合物回流16小时,然后冷却和过滤。滤液在乙醚和水之间进行分配。有机层用10%盐酸和盐水洗涤、干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经RC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开,得到1.4克标题化合物,为黄色油状物,放置过程中结晶,产率66%。m.p.82~83℃。
实例52
N,N-二乙基-6-(二氟甲基)-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于0℃向DAST(55毫克,0.34毫摩尔)的1mlCH2Cl2溶液中加入实例41化合物(100毫克,0.34毫摩尔)。将溶液回流16小时,加入第2个摩尔相当量的DAST。该操作连续进行直至用GC分析表明反应完全。混合物倒入10克冰中,水溶液用CH2Cl2萃取。合并萃取液,用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。产物经RC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开,得到800毫克标题化合物,为黄色固体,产率92%。m.p.65~67℃。
实例53
N,N-二乙基-3-氟-6-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)硫代苯甲酰胺
按实例51的方法,由实例1化合物和Lawesson氏试剂制备标题化合物。粗产物经6″硅胶柱快速层析,用1∶19乙酸乙酯/己烷洗脱,然后用己烷重结晶,得到820毫克标题化合物,为白色固体,产率78%。 m.p.68~69℃。
实例54
N,N-二乙基-3-氟-6-(羟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
实例41化合物(1.2克,4.1毫摩尔)和硼氢化钠(200毫克,5.3毫摩尔)的乙醇(20ml)溶液于室温搅拌2小时。将溶液浓缩,并在乙醚和10%柠檬酸之间进行分配。乙醚层依次用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、浓缩并用冷的己烷重结晶,得到1.0克标题化合物。产率82%。m.p.107~108℃。
实例55
N,N-二乙基-3-氟-6-(氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
DAST(400毫克,2.5毫摩尔)和实例54化合物(660毫克,2.2毫摩尔)的CH2Cl2(30ml)溶液于25℃搅拌2小时。将溶液倒入冰水(50ml)中,并用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液,用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、浓缩并经RC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开,得到550毫克标题化合物,为黄色油状物,产率83%。
实例56
N,N-二乙基-3,6-二氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法E1,将二乙胺(15.4克,210毫摩尔)和2,5-二氟苯甲酰氯(17.6克,100毫摩尔)反应,得到20.0克N,N-二乙基-2,5-二氟苯甲酰胺,为澄清油状物,产率94%。
由上述化合物和2.0当量TMSCl按通法A制备标题化合物。粗产物经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到4.8克所需产物,为澄清油状物,产率84%。
实例57
N,N-二乙基-3-氟-4-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向冷却至-78℃的实例4化合物(3.48克,10毫摩尔)和TMEDA(1.8ml,12毫摩尔)的THF溶液中滴加1.3M s-BuLi(9.2ml,12毫摩尔)溶液。将反应混合物温热至-60℃,搅拌3小时,冷却至-78℃,并加入MeI(5.0克,36毫摩尔)。在初始升温至-58℃后,将反应混合物温热至0℃并用常规方法处理。粗产物经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到300毫克标题化合物。这澄清油状物,产率71%。
实例58
N,N-二乙基-4-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由4-甲基苯甲酰氯和二乙胺按通法E1制备N,N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺。粗产物用冷的己烷重结晶,得到30.4克所需化合物,为白色固体,产率98%。m.p.54℃。
由上述化合物和3.0当量TMSCl按通法A制备标题化合物。粗产物经HPLC纯化,用3∶17乙酸乙酯/己烷洗脱,得到7.0克标题化合物,为澄清油状物,产率89%。
实例59
N,N-二乙基-2-氯-4-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例58化合物和1.2当量六氯乙烷按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到1.6克标题化合物,为澄清油状物,产率54%。
实例60
N,N-二乙基-2,4-二甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例58化合物和MeI(4.0当量)按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化.用3∶17乙酸乙酯/己烷洗脱,得到1.4克标题化合物,为澄清油状物,产率83%。
实例61
N,N-二乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
由2-三氟甲基苯甲酰氯和二乙胺按通法E1制备N,N-二乙基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。不需要纯化,得到17.2克该化合物,产率97%。
由上述化合物和3.0当量TMSCl按通法A制备标题化合物。粗产物经HPLC纯化,用3∶17乙酸乙酯/己烷冼脱,得到2.7克标题化合物,为澄清油状物,产率85%。
实例62
N,N-二乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-3,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺
由2,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯和二乙胺按通法E1制备N,N-二乙基-2,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺。分离得到定量的所需中间体(11.3克),未经进一步纯化。
由上述化合物和3.7当量TMSCl按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶19乙酸乙酯/己烷洗脱,然后再经Kugelrohr蒸馏(90℃,0.1毫米Hg柱),得到2.0标题化合物,为白色固体,产率52%。m.p.55~56℃。
实例63和64化合物63:N,N-二乙基-5-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺化合物64:N,N-二乙基-3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺和2.0当量TMSCl安通法A制备上述化合物。经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到2个产物。分离化合物63,为6.0克澄清油状物,产率46%。分离化合物64,为2.3克澄清油状物,产率17%。
实例65
N,N-二乙基-2-氯-3-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例63化合物和1.3当量六氯乙烷按通法A制备标题化合物。经RC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷展开,得到500毫克标题化合物,为黄色固体,产率44%。m.p.42~44℃。
实例66
N,N-二乙基-2-氯-6-(三乙基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例e化合物和1.4当量氯代三乙基甲硅烷按通法A制备标题化合物。经HPLC,用1∶19乙酸乙酯/己烷洗脱,得到6.0克所需产物,为澄清的油状物,产率92%。
实例67
N,N-二乙基-2-氯-6-(二甲基苯基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例e化合物和1.1当量氯化二甲基苯基甲硅烷按通法制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到6.3克所需产物,为澄清的油状物,产率91%。
实例68
N,N-二乙基-2-氯-6-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]苯甲酰胺
由实例e化合物和1.1当量氯化三异丙基甲硅烷按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶19乙酸乙酯/己烷洗脱,得到5.5克所需产物,为澄清的油状物,产率75%。
实例69
N,N-二乙基-2-氯-6-[(氯甲基)二甲基甲硅烷基]苯甲酰胺
由实例e化合物和1.5当量氯化(氯甲基)二甲基甲硅烷按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到5.4克所需化合物,为黄色油状物,产率85%。
实例70
N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺
将噻吩-3-羧酸(20.0克,178毫摩尔)、亚硫酰氯(30ml,411毫摩尔)和催化量DMF(5滴)的混合物于室温下搅拌过夜。在真空下浓缩该溶液,从甲苯中蒸馏数次以除去所有痕量的过量亚硫酰氯。然后向该粗制酰氯的CH2Cl2(50ml)溶液中加入盐酸乙胺(29.03克,356毫摩尔)。再加入吡啶(31.64克,400毫摩尔),搅拌1小时后反应液依次用10%盐酸和水洗涤,干燥(MgSO4)、浓缩并用EtOAc/己烷重结晶,得到14.9克N-乙基-3-噻吩甲酰胺,为褐色固体,产率76%,m.p.115~117℃。
向用干冰/丙酮浴冷却的N-乙基-3-噻吩甲酰胺(3.41克,22毫摩尔)和TMEDA(5.62克,48.4毫摩尔)的THF(100ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(37.23ml,48.4毫摩尔)。于-78℃搅拌30分钟后,一次加入TMSCl(5.26克,48.4毫摩尔)。在1小时内缓慢地将反应液温热至-10℃,然后加入稀的柠檬酸水溶液,并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶7EtOAc/己烷洗脱,得到1.4克标题化合物,为白色固体,产率28%。m.p.114~116℃。
实例71
N,N-二乙基-6-氯-3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例64化合物和1.1当量六氯乙烷按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到1.5克油状物,该油状物在放置中结晶,产率83%。m.p.36~37℃。
实例72
3-氯-N-乙基-2′-甲基-[1′,1′-联苯基]-2-甲酰胺
按通法D制备标题化合物,但用1-丁醇代替CH2Cl2用于萃取硼中间体。粗制的中间体与2-溴甲苯按通法D所述的方法进一步反应,得到标题化合物,为白色固体(用甲苯重结晶),总产率55%。 m.p.131~134℃。
实例73
2-氯-N-乙基-6-(1-萘基)苯甲酰胺
由实例f化合物和1-溴萘(0.76克,3.65毫摩尔)按通法D制备标题化合物。得到0.28克白色固体,产率28%。m.p.181~182℃。
实例74
N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)硫代苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-氟苯甲酰胺(4.69克,24毫摩尔)(见Mills等,“Directed Ortho Metalation of N,N-Diethylbenzamides.Silicon Protection of Ortho Sitesand the O-Methyl Group”,J.of Organic Chemistry 54:4372~4385,1989)、Lawesson氏试剂(6.47克,16毫摩尔)和二甲苯(150ml)回流过夜,然后浓缩和Kugelrohr蒸馏(105~110℃,于0.25乇),得到4.8克N,N-二乙基-3-(氟)硫代苯甲酰胺,为黄色油状物,产率95%。
该化合物和1.8当量TMSCl按通法A反应,经HPLC纯化,用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到3.7克标题化合物,为黄色固体,产率77%。m.p.71~73℃。
实例75
N,N-二乙基-3-氟-4-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)硫代苯甲酰胺
由实例74化合物和3.0当量MeI按通法A制备标题化合物,用冷己烷/乙酸乙酯重结晶,得到2.5克标题化合物,产率82%。m.p.96~97℃。
实例76
2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)硫代苯甲酰胺
由实例45化合物按实例51的方法制备标题化合物。m.p.158.0~159.0℃。
实例77
2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯硫代羧酸仲乙基酯
将实例b化合物(1.48克,0.006摩尔)、CH2Cl2(50ml)、乙硫醇(0.44克,0.007摩尔)和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.86克,0.007摩尔)于室温下搅拌过夜。混合物用10%盐酸洗涤,再用水冼涤3次、干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经RC纯化,用1∶3乙酸乙酯/己烷展开。得到标题化合物,为澄清的油状物,产率61%。
实例78~81
按实例77的方法,用合适的硫醇酯以如下产率制得下列化合物。实例号 化合物名称 产率78 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯硫代羧酸 35%
仲(1-甲基乙基)酯79 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯硫代羧酸 80%
仲丙酯80 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯硫代羧酸 47%
仲(1-甲基丙基)酯81 2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯硫代羧酸 81%
仲(2-甲基丙基)酯
实例82
N-乙基-2-(三氟甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按通法E1,将2-(三氟甲基)苯甲酰氯和乙胺反应,用冷己烷重结晶,得到7.7克N-乙基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,为白色固体,产率67%,m.p.73~76℃。
该化合物与2.0当量TMSCl按通法C反应。用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到2.0克标题化合物,为白色固体,产率69%。m.p.134~135℃。
实例83
N-乙基-2-氯-6-[(氯甲基)二甲基甲硅烷基]苯甲酰胺
由实例f化合物和2.0当量(氯甲基)二甲基氯硅烷按通法C制备标题化合物。用乙酸乙酯重结晶,得到3.0克所需化合物,为白色固体,产率52%。m.p.88~89℃。
实例84
N,N-二乙基-2,3-二氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例39化合物和1.5当量六氯乙烷按通法A制备标题化合物。经RC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷展开,得到320毫克所需化合物,为白色固体,产率14%,m.p.143~147℃。
实例85
N,N-二乙基-2-氯-3-己基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例39化合物和8.5当量乙基碘按通法A的制备标题化合物。经RC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷展开,得到1.3克所需化合物,为绿色油状物,产率57%。
实例86
N,N-二乙基-2-氯-3,6-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例39化合物和2.0当量TMSCl按通法A制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得0.9克标题化合物,为白色固体,产率37%,m.p.93~96℃。
实例87
N-乙基-2-氯-6-(乙烯基二甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由实例f化合物和1.5当量乙烯基二甲基氯硅烷按通法C制备标题化合物。经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到630毫克所需产物,为白色固体,产率9%,m.p.86~89℃。
实例88
N,N-二乙基-2-氯-3-氟-6-(三氟甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由N,N-二乙基-3-氟苯甲酰胺(由3-氟苯甲酸和二乙胺按以上所述方法制得)和1.4当量六氯乙烷按通法A制备N,N-二乙基-2-氯-3-氟苯甲酰胺。经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到3.3克所需化合物,为澄清的油状物,产率56%。
将上述化合物与2.0当量TMSCl按通法A反应,经HPLC纯化,用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱,得到2.2克标题化合物,为澄清的油状物,产率50%。
实例89
N-乙基-2-氯-6-(1,1-二甲基乙氧基)苯甲酰胺
在氮气流下,于-78℃向实例f化合物(3.7克,20毫摩尔)和TMEDA(6.0ml,40毫摩尔)的无水THF(100ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi(34ml,44毫摩尔)。30分钟后加入MgBr2·Et2O(15.5克,60毫摩尔),将溶液温热至室温,然后冷至-78℃并搅拌1小时。加入叔丁基过氧苯甲酸酯(4.3克,22毫摩尔),将反应液温热至-30℃,并按通法处理。经HPLC纯化,用3∶17乙酸乙酯/己烷洗脱,得到1.7克所需化合物,为白色固体,产率33%。m.p.126~127℃。
实例90
2-[(1,1-二甲基乙基)硫]-N-乙基-6-氟苯甲酰胺
将2-甲基-2-丙硫醇(2.7克,0.03摩尔)、THF(100ml)、氢化钠(0.79克,0.033摩尔)和实例g化合物(3.17克,0.015摩尔)的溶液于室温搅拌过夜,然后回流过夜。使混合物冷却并加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取3次,每次50ml。合并有机相,用水洗涤2次,干燥(MgSO4)和浓缩。浓缩物经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。得到噁唑啉化合物,为黄色油状物,产率83%。
然后,使上述产物按以下方法进行1,2,3,4步反应:步骤1 噁唑啉环的开环反应
将2M三氟甲磺酸酐(1.5当量)的CH2Cl2溶液滴加到冰水冷却的0.67M上述噁唑啉化合物(1当量)的CH2Cl2溶液中。得到的溶液于0℃搅拌1分钟,然后倒入等体积的冰水中并剧烈搅拌15分钟。有机层用10%盐酸洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩。经HPLC纯化,用乙酸乙酯/己烷洗脱二氧化硅柱。步骤2 用重氮甲烷进行甲基化
向步骤1产物的乙醚溶液中加入过量的新鲜制备的重氮甲烷的无水乙醚溶液。使得到的黄色溶液于室温下放置过夜,然后加入乙酸(5ml)。接着将有机层用10%盐酸洗涤,再用2.5N NaOH水溶液洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到N-甲基化的磺酰胺。步骤3 N-甲基化磺酰胺的皂化
将氢氧化钾(3当量)和步骤2的N-甲基化磺酰胺在DMSO中的混合物于110℃搅拌3~4小时。使得到的溶液冷却、用等体积的水稀释、并用乙醚萃取3次。然后水层用10%盐酸酸化,并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩,得到2,6-二取代苯甲酸。步骤4 制备2,6-二取代-N-乙基苯甲酰胺
在氮气流下,将草酰氯(2.2当量)和步骤3的二取代苯甲酸(1当量)于甲苯中与催化量的DMF一起于室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂,然后加入另外的甲苯(50ml),并按类似的方法除去甲苯。使得到的酰氯溶于CH2Cl2(50ml)中,与70%乙胺(3.3当量)-起处理,并于室温下再搅拌30分钟。然后有机层用10%盐酸洗涤2次,再用水洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩,得到白色固体。用乙醚/己烷重结晶进行纯化。得到的最后产物从乙醚/己烷中重结晶。得到标题化合物,为白色固体,m.p.107~109℃。
实例93
2-(2,2-二甲基丙基)-N-乙基-6-氟苯甲酰胺
在氩气流下,于0℃将P,P′-二叔丁基联苯(5.559克,0.021摩尔)和THF(100ml)的溶液进行搅拌。加入分成小段的锂丝(0.021摩尔,0.15克),混合物于0℃搅拌24小时。将混合物冷却至-78℃,滴加新戊基氯(2.0克,0.01875摩尔)。混合物于-78℃搅拌1小时,一次加入实例g化合物(3.17克,0.015摩尔)。将混合物连续地搅拌4小时,加入50ml饱和NaHCO3水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取3次,每次50ml。合并的萃取液用水洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩。粗制的浓缩物经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。得到的噁唑啉为澄清的油状物,产率27%。
然后使上述产物按实例90步骤1~4进行。最终产物用乙醚/己烷重结晶。得到标题化合物,为白色固体。n.p.125~126℃。
实例94
N-乙基-2-氟-6-(2-甲基苯基)苯甲酰胺
在氩气流和-78℃下,将2-溴甲苯(2.82克,0.0165摩尔)和THF(100ml)的溶液用磁力搅拌器搅拌。滴加1.3Ms-BuLi的环己烷溶液(0.018摩尔,13.85ml)。搅拌混合物0.5小时,一次加入实例g化合物(3.17克,0.015摩尔)。将混合物连续地搅拌4小时,加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取3次,每次50ml。合并的萃取液用水洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩。浓缩物经HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。得到噁唑啉,为澄清的油状物,产率73%。
然后使上述产物按实例90步骤1~4进行。最终产物用乙醚/己烷重结晶。得到标题化合物,为白色固体。m.p.75~77℃。
实例95
2-氯-N-(1-甲基乙基)-N-丙基-6-(三氟甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向冰水冷却的异丙胺(29.56克,500毫摩尔)的乙醚(200ml)溶液中滴加丙酰氯(23.13克,250毫摩尔)的乙醚(100ml)溶液。生成的混合物于室温下搅拌1小时,然后过滤除去异丙胺盐酸盐。用THF(90ml)稀释N-异丙基丙酰胺溶液(滤液的37%,约92毫摩尔),并用冰水浴冷却,同时滴加2M甲硼烷-甲硫醚的THF溶液(100ml,200毫摩尔)。将得到的溶液于室温下搅拌1小时,然后回流2小时。用冰水冷却,通过滴加甲醇(30ml)使过量的甲硼烷-甲硫醚抑制,混合物于室温放置过夜。将氯化氢气体通入上述溶液,收集N-丙基-N-异丙胺盐酸盐。
将三乙胺(27.89ml,200毫摩尔)加到实例b化合物(2.47克,10毫摩尔)和N-丙基-N-异丙胺盐酸盐(约92毫摩尔)的甲苯(100ml)混合物中。反应物于室温搅拌过夜,然后在乙酸乙酯和稀柠檬酸之间进行分配。有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到2.50克标题化合物,为蜡状琥珀色固体,产率80%。
实例96
2-氯-N-乙基-N-(1-甲基庚基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将乙酰氯(7.11ml,100毫摩尔)滴加到冰水冷却的1-甲基庚胺(8.30克,64毫摩尔)和三乙胺(20.19ml,150毫摩尔)的THF(100ml)溶液中。得到的混合物于室温搅拌1小时,然后用乙酸乙酯稀释,依次用10%盐酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗涤2次。有机溶液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到8.13克N-(1-甲基庚-1-基)乙酰胺,产率73%。
将2M甲硼烷-甲硫醚的THF溶液(31.5ml,63毫摩尔滴加到冰水冷却的N-(1-甲基庚-1-基)乙酰胺(5.13克,30毫摩尔)的THF(60ml)溶液中,得到的溶液于室温下搅拌1小时,然后回流过夜。在冰水冷却下通过滴加甲醇(10ml)使过量的甲硼烷-甲硫醚抑制,混合物于室温下放置过夜。通入氯化氢气体未析出胺盐酸盐,因此将胺盐酸盐萃取到稀盐酸中。酸性水溶液用乙醚萃取,然后碱化,再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到3.70克不纯的N-乙基-N-(1-甲基庚-1-基)胺,为琥珀色油状物。
向实例b化合物(2.47克,10毫摩尔)和N-乙基-N-(1-甲基庚-1-基)胺(3.15克,20毫摩尔)的甲苯(25ml)混合物中加入三乙胺(2.02克,20毫摩尔)。反应物于室温下搅拌2.5小时,然后在乙酸乙酯和稀柠檬酸之间进行分配。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次,接着用盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)和浓缩,于真空下进行Kugelrohr蒸馏。收集157℃馏出液,得到1.16克标题化合物,为琥珀色油状物,产率38%。
实例97
2-(二氟甲基)-N,N-二乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例2化合物(9.96克,40毫摩尔)与DMF(3.65克,50毫摩尔)的THF(20ml)溶液按通法A反应。得到的反应混合物在乙酸乙酯和稀柠檬酸之间进行分配。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到8.35克N,N-二乙基-2-三甲基甲硅烷基-6-甲酰基苯甲酰胺,为白色固体,产率75%,m.p.63.5~65.5℃。
将DAST(0.63ml,4.8毫摩尔)加到冰水冷却的N,N-二乙基-2-三甲基甲硅烷基-6-甲酰基苯甲酰胺(0.665克,2.4毫摩尔)的CH2Cl2(20ml)溶液中,溶液温热至室温,并搅拌17小时,然后加入另外的DAST(1.0ml,7.6毫摩尔)。将混合物再搅拌1天,然后用冰水冷却。CH2Cl2溶液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到0.69克标题化合物,为琥珀色油状物,产率96%。
实例98
N,N-二乙基-2-(氟甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例97制得的N,N-二乙基-2-三甲基甲硅烷基-6-甲酰基苯甲酰胺(5.54克,20毫摩尔)的绝对无水乙醇(100ml)溶液中加入硼氢化钠(1.0克,26.4毫摩尔)。3小时后,混合物用乙醚稀释,用盐水萃取3次,干燥(MgSO4)、浓缩并用1∶1乙酸乙酯/己烷重结晶,得到4.12克N,N-二乙基-2-三甲基甲硅烷基-6-羟甲基苯甲酰胺,为白色固体,产率74%。m.p.81~82.5℃。
向冰水冷却的上述化合物(1.395克,5.0毫摩尔)的CH2C12(40ml)溶液中加入DAST(0.66ml,5.0毫摩尔)。将反应液温热至室温,并搅拌4小时,然后加入冰水,并用CH2Cl2萃取。合并CH2Cl2萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩,得到1.38克标题化合物,为琥珀色油状物,产率98%。
实例99
2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)-2,2-二甲基酰肼苯甲酸
将实例b化合物(1.48克,0.006摩尔)、CH2Cl2(50ml)、1,1-(二甲基)肼(0.42克,0.007摩尔)和吡啶(0.55克,0.007摩尔)组成的溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用10%盐酸洗涤,用水洗涤3次,干燥(MgSO4)并浓缩。标题化合物经重结晶,得到白色固体,产率43%。m.p.134~135℃。
实例101~108
制备下述实例化合物,其方法是:将实例b化合物与合适的胺于甲苯中进行回流,或者在酸清除剂(如三乙胺)存在下于室温在二噁烷中反应过夜。报告的熔点以℃表示。实施号 化合物名称 m.p.101 2-氯-N-[[4-(1,1-二 -
甲基乙基)苯基]甲基]-N-甲基
-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺102 2-氯-N-[[4-(三氟甲基) 159~160
苯基]-甲基]-6-(三甲基甲硅
烷基)苯甲酰胺103 2-氯-N-甲基-N-[[4- 85~86
(三氟甲基)苯基]甲基]-6-
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺104 2-氯-N-(6,6-二甲基-2 -
-庚烯-4-炔基)-N-乙基-6
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺105 2-氯-N-甲基-N-(3-苯基 -
-2-丙烯基)-6-(三甲基甲硅
烷基)苯甲酰胺106 2-氯-N-2-丙烯基-6-(三 97~99
甲基甲硅烷基)苯甲酰胺107 2-氯-N-(1,1-二甲基-2 155~157
-丙炔基)-6-(三甲基甲硅烷基)
苯甲酰胺108 2-氯-N-(2-丙炔基)-6- 112~114
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
实例109
[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基]氨基甲酸乙酯
将实例h化合物(10毫摩尔)和乙醇(75ml)的混合物回流1小时。浓缩混合物,残余物溶于乙酸乙酯中。溶液用水洗涤2次,除去溶剂,得到粗产物,用己烷重结晶。GC/MS表明,产物中有一些残留的异氰酸酯,因此将上述固体溶于乙醇中并与约0.1克二氮杂二双环辛烷一起再回流。FID/GC表明已完全反应,除去乙醇,得到标题化合物。m.p.109~110℃。
实例110
N-[2-氯-6-6三甲基甲硅烷基)苯基]-N′-乙脲
向实例h化合物(4毫摩尔)的50ml甲苯溶液中加入70%乙胺(4ml)。将溶液搅拌0.5小时,然后放置过夜。加入乙酸乙酯,混合物用水洗涤。有机层浓缩至半固体状,与己烷一起研磨。过滤收集标题化合物,得到0.9克结晶,产率83%。m.p.161~163℃。
实例111
[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将邻氯苯基异氰酸酯(0.16摩尔)溶于甲苯(250ml)中,加入叔丁醇(12.9克,0.174摩尔)。回流过夜后,过滤经冷却的溶液。从滤液中除去溶剂,得到(2-氯苯基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
于-71℃,将上述化合物与t-BuLi在THF中按上述方法进行反应,然后与TMSCl反应。得到标题化合物,为1.3克结晶。m.p.90~91℃。
实例112~114
化合物112:(Z)-2-氯-N-1-丙烯基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
化合物113:(E)-2-氯-N-l-丙烯基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
化合物114:化合物112与113的50∶50混合物
将实例106化合物(17毫摩尔)和Wilkinson氏催化剂[三(三苯基瞵)铑(Ⅰ)氯化物](80毫克)溶于100ml甲苯中并回流4天。混合物经硅胶过滤,用乙酸乙酯洗涤,与滤液一起合并,除去溶剂,混合物经RC拆解,用1∶9乙酸乙酯/己烷展开,得到有不同TLC斑点的2个级分。浓缩第一个级分,得到固体,用己烷重结晶,得1.9克化合物114(m.p.100.°~105.°)。该固体(0.25克)经RC纯化,用己烷为溶剂,得到化合物112(m.p.140.0~141.0℃)和化合物113(m.p.101.0~102.0 ℃),为纯的异构体。
实例115
2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲锡烷基)苯甲酰胺
向冷却至-78℃的实例f化合物(2.80克,15.3毫摩尔)和TMEDA(3.55克,30.6毫摩尔)的THF(100ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(25.8ml,33.5毫摩尔)。得到的反应混合物于-78℃搅拌15分钟后加入六甲基二锡(5.0克,15.3毫摩尔)。将反应物温热至-60℃,然后在乙醚和水之间进行分配。乙醚液经干燥(MgSO4)、浓缩和硅胶层析纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到4.10克标题化合物,为白色固体,产率77%。m.p.78~80℃。
实例116
2-氯-N-乙基-6-(9-菲基)苯甲酰胺
按通法D处理9-溴菲(0.94克,3.65毫摩尔),得到标题化合物。得到0.55克白色固体,产率56%。m.p.189~191℃。
实例117
N-乙基-2-氟-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2-氟苯甲酰氯(2克,12.6毫摩尔)和70%乙胺水溶液(1.78克,27.7毫摩尔)在CH2Cl2中按通法E1进行反应,并进行Kugelrohr蒸馏,得到1.85克N-乙基-2-氟苯甲酰胺,为无色油状物,产率87%。
向乙醚/液氮冷却的N-乙基-2-氟苯甲酰胺(2.00克,11.98毫摩尔)的THF(75ml)和乙醚(75ml)溶液中加入1.3M s-BuLi的环己烷溶液(20.3ml,26.4毫摩尔),滴加时保持内温≤-95℃。在该温度下将生成的混合物搅拌30分钟,然后加入TMSCl(1.43克,13.2毫摩尔),并将混合物温热至-60℃。2小时后.反应液倒入水(200ml)中。有机层经干燥(MgSO4)、浓缩和硅胶层析纯化,用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱,得到0.45克标题化合物,为白色固体,产率16%。m.p.86~87℃。
实例118
1-[3-氟-2,6-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺]吡咯烷
将3-氟苯甲酰氯与吡咯烷按通法E1或E2反应,得到N-(3-氟苯甲酰基)吡咯烷。
向乙醚/液氮冷却(-90℃)的TMEDA(3.97克,34.2毫摩尔)的THF(40ml)溶液中加入1.3M s-BuLi的环己烷溶液(23.91ml,31.1毫摩尔),接着加入N-(3-氟苯甲酰基)吡咯烷(5.0克,25.9毫摩尔)在最小体积THF中的溶液。得到的反应混合物于-90℃搅拌15分钟,然后一次加入TMSCl(6.75克,62.2毫摩尔)。将反应物温热至室温,加入稀的柠檬酸水溶液,然后用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶7EtOAc/己烷冼脱,得到0.45克标题化合物,为油状物,产率45%,该油状物在静置中固化为白色固体。m.p.97~100℃。
实例119
2-氯-N,N-二乙基-6-(三甲基甲锗烷基)苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却的实例e化合物(4.6克,21.7毫摩尔)的THF(60ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi和环己烷溶液(21.8ml,28.3毫摩尔),在滴加中保持内温≤-65℃。该混合物于-78℃搅拌45分钟,然后滴加三甲基氯锗烷(5.0克,32.6毫摩尔)的THF(30ml)溶液,滴加中再次保持内温≤-65℃。将反应物温热至0℃。用乙醚稀释,用10%盐酸萃取2次,接着用饱和NaHCO3水溶液萃取。乙醚液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,以6%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到3.2克标题化合物,为白色固体,产率45%。m.p.47~48℃。
实例120
2-溴-N-(2-甲基苯基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例C化合物(0.0035摩尔,0.95克)、15ml亚硫酰氯和1滴DMF一起反应并于室温搅拌过夜。加入甲苯(50ml),将混合物浓缩至干。重复该过程3次,残余物溶于CH2Cl2(50ml)中。加入2-甲基苯胺(0.0035摩尔,0.37克)和三乙胺(0.0035摩尔,0.39克),混合物于室温搅拌过夜。混合物用10%盐酸洗涤,然后用水洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩。用己烷重结晶,得到标题化合物,为褐色固体,产率71%。m.p.113~115℃。
实例121
N-(2-甲基苯基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在氮气流和磁力搅拌下,将实例120化合物(0.0021摩尔,0.75克)和50ml THF冷至-78℃。滴加1.3Ms-BuLi(0.0026摩尔,2ml)的环己烷溶液。搅拌30分钟后,加入25ml 25%柠檬酸。然后混合物用乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用盐水洗涤,再用水洗涤2次,干燥(MgSO4)并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到标题化合物,为白色固体,产率54%。m.p.117~119℃。
实例122
2-氯-N-乙基-6-(2-萘基)苯甲酰胺
按通法D处理2-溴萘(0.76克,3.65毫摩尔),制备标题化合物。得到0.68克白色固体,产率60%。m.p.182~184℃。
实施例123
N-乙基-2-氟-6-(1-甲基环戊基)苯甲酰胺
于氩气流和0℃,向金属锂(0.44克,63.0毫摩尔)的THF(100ml)中加入4,4′-二叔丁基联苯(13.27克,51.0毫摩尔),得到的混合物于0℃搅拌过夜。将混合物冷至-78℃,加入1-氯-1-甲基环戊烷[1-甲基环戊醇用氯二氢气体进行氯化,制得1-氯-1-甲基环戊烷,为澄清的油状物,b.p.87~88℃/15乇](3.0克,25.3毫摩尔)的THF(25ml)溶液。混合物搅拌15分钟,加入实例g化合物(5.34克,25.3毫摩尔)。将得到的溶液于-78℃搅拌1小时,然后倒入水(250ml)中。水层用乙醚萃取3次,合并的萃取液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到2-[2-氟-6-(1-甲基环戊基)苯基]-4,5-二氢-4,4-二甲基噁唑,为澄清的油状物,产率40%。将上述噁唑啉按实例90步骤1~4进行操作。得到的最终产物用乙醚/己烷重结晶,得到白色固体。m.p.116~117℃。
实例124
N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-4-吡啶甲酰胺
将4-吡啶羧酸(20克,0.16摩尔)在60ml亚硫酰氯中的溶液于室温搅拌24小时。然后真空除去亚硫酰氯。于-5℃分次将固体残余物加到60克70%乙胺水溶液和200ml CH2Cl2的混合物中,然后于室温搅拌18小时。加入水。分离有机溶液,用水、盐水洗涤,干燥并浓缩,得到粗制的N-乙基-4-吡啶甲酰胺。
用二异丙基氨基锂(按实例250的方法,由二异丙胺和2.5M n-BuLi于己烷中制备)使N-乙基-4-吡啶甲酰胺的THF溶液金属化,按实例248的步骤C加入TMSCl。标题化合物用快速层析纯化,先用20%然后用70%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂,得到白色固体。m.p.93~95℃。
实例125
2-氯-N-乙基-N-(2-呋喃甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例32化合物(2.15克,7.0毫摩尔)的THF(30ml)溶液中滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和THF溶液(7.7ml,7.7毫摩尔)。搅拌1小时后,加入乙基碘(1.31克,8.4毫摩尔)和THF(15ml)溶液。得到的反应液于室温搅拌过夜,然后在乙酸乙酯和稀柠檬酸水溶液之间进行分配。有机溶液依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗涤2次,然后干燥(MgSO4)并浓缩,得到1.8克标题化合物,为琥珀色油状物,产率77%。
实例126
2-氯-N,N-双(1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例b化合物(2.47克,10毫摩尔)、二异丙基胺(2.23克,22毫摩尔)和甲苯(25ml)按通法E2反应。粗产物用乙醇/水重结晶,得到1.75克标题化合物,为白色固体,产率58%。m.p.96~97.5℃。
实例127
N-乙基-N-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例50化合物(1.33克,5.0毫摩尔)和MeI(2.8克,20毫摩尔)按通法B反应。得到的反应物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。有机相用盐水洗涤;干燥(MgSO4)并浓缩,得到定量产率的标题化合物,为油状物。
实例128
2-氯-N-(2-乙氧基乙基)-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例b化合物(4.94克,20毫摩尔)、2-乙氧基乙基胺(3.92克,44毫摩尔)和甲苯(35ml)按通法E1反应。粗产物用含水乙醇重结晶,得到3.97克N-(2-乙氧基乙基)-2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺,为白色固体,产率66%,m.p.71~73℃。
在5分钟内,向N-(2-乙氧基乙基)-2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺(2.1克,7毫摩尔)的THF(30ml)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(7.7ml,7.7毫摩尔)。得到的混合物于室温搅拌1小时,然后加入乙基碘(1.31克,8.4毫摩尔)的THF(15ml)溶液,同时有缓和的放热。将得到的反应混合物搅拌过夜,然后在乙酸乙酯和稀柠檬酸水溶液之间进行分配。乙酸乙酯相依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)并浓缩,得到1.9克标题化合物,为琥珀色油状物,产率83%。
实例129~134和144~163
由实例b化合物和合适的胺按通法E1反应制备下述化合物。报告的熔点以℃表示。实例号 化合物名称 m.p.129 2-氯-N-环己基-6-(三甲基 198.5~200.5
甲硅烷基)苯甲酰胺130 N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 -
基)苯甲酰基]-2,6-二甲基吗啉131 N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 187.5~190
基)苯甲酰基]-2,6-二甲基哌啶132 N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 110~111.5
基)苯甲酰基]吗啉133 N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 76~77.5
基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪134 N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 111~113
基)苯甲酰基]哌啶
实例135~142
应用上述胺方法,在略摩尔过量的三乙胺存在下,将实例b化合物与合适的胺在二噁烷中反应制备下述实例化合物。报告的熔点以℃表示。实例号 化合物名称 m.p.135 2-氯-N-(2-吡啶基甲基)- 84~88
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺136 2-氯-N-[(4-甲氧基苯基) 100~103
甲基]-6-(三甲基甲硅烷基)
苯甲酰胺137 2-氯-N-[(4-硝基苯基)甲 131~135
基]-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲
酰胺138 2-氯-N-(2-噻吩基甲基)- 120~122
S-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺139 2-氯-N-[(3-甲氧基苯基) 85~87
甲基]-6-(三甲基甲硅烷基)苯
甲酰胺140 2-氯-N-[(3,4,5-三甲 128~130
氧基苯基)甲基]-6-(三甲基甲
硅烷基)苯甲酰胺141 2-氯-N-[(3-硝基苯基)甲 121~122
基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰
胺142 2-氯-N-(氰基甲基)-6- 145~147
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺144 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯 138~140
-5基甲基)-2-氯-6-(三甲
基甲硅烷基)苯甲酰胺145 2-氯-N-(4-吡啶基甲基)- 122~125
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺146 2-氯-N-(2-甲氧基乙基)- 75~77
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺147 2-氯-N-(2-甲基-2-丙烯 118~121
基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲
酰胺148 1-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 109~111
基)苯甲酰基]-1,2,3,6-
(四氢)吡啶149 1-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷 75~77
基)苯甲酰基]-2,5-二氢-2,
5-二甲基-1H-吡咯150 2-氯-N-(环丙基甲基)-6- 99~101
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺151 2-氯-N-(1-甲基丙基)-6 148~149
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺,
(r)-152 2-氯-N-(1-甲基丙基)-6 149~150
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺,
(s)-153 N-(2-溴乙基)-2-氯-6- 101~103
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺154 2-氯-N-(2-羟基-1-甲基 108~111
乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯
甲酰胺155 2-氯-N-(2-氟乙基)-6- 103~105
(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺156 2-氯-N-[2-(1-甲基乙基) 92~94
苯基]-6-(三甲基甲硅烷基)苯
甲酰胺157 2-氯-N-(2-乙氧基苯基)- 73~76
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺158 2-氯-N-(2-环戊基苯基)- 110~113
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺159 2-氯-N-(2-甲氧基苯基)- 75~76
6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺160 2-氯-N-(2-硝基苯基)-6 88~90
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺161 2-氯-N-(1-苯基乙基)-6 129~132
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺162 2-氯-N-(2-甲基丙基)-6 132~133
-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺163 2-氯-N-环丁基-6-(三甲基 145~146
甲硅烷基)苯甲酰胺
实例143
N-乙基-N-(羟甲基)-2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例127化合物(0.80克,2.9毫摩尔)置于乙腈(20ml)和2N盐酸(20ml)的混合液中回流。经GLC监测,反应在2小时内完成,冷却,在乙醚和水之间进行分配。乙醚相经浓缩和RC纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷展开,然后用己烷重结晶,得到160毫克标题化合物,为固体,产率21%。
实例164
2-氯-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将亚碗酰氯(1.5克,12毫摩尔)溶于50ml CH2Cl2中,缓慢滴加实例154化合物(溶于50ml CH2Cl2中)。加1滴DMF,混合物搅拌过夜。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取,经5%乙酸乙酯/己烷重结晶,得到固体2-氯-N-(2-氯-1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺(2.2克,7.3毫摩尔),产率73%。m.p.150~151℃。
将上述化合物(1.5克,5.0毫摩尔)溶于50ml THF中,加入5.5ml 1M叔丁醇钾(5.5毫摩尔)的THF溶液。放置4小时后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂,得到油状物,经鉴定为2-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基]-4,5-二氢-4-甲基-噁唑。
将上述化合物(2.67克,10毫摩尔)和氟硼酸三甲基氧鎓(1.5克,10毫摩尔)溶于CH2Cl2中并搅拌18天。向该混合物中加入乙醚,收集沉淀。经鉴定产物为四氟硼酸2-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基]-4,5-二氢-3,4-二甲基噁唑鎓,按下法重结晶:通过将其重新溶于CH2Cl2中并加入乙醚至混浊。m.p.155~157℃。
将上述化合物(1.9克,5.1毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.32克)加到甲醇中,并搅拌过夜。过滤混合物,将水加到母液中。用乙酸乙酯萃取,除去溶剂后,得到油状物。油状物溶于50%乙酸乙酯/己烷中并经硅胶过滤。除去溶剂,经RC纯化(20%乙酸乙酯/己烷),得到油状物。
实例165
2-氯-N-[(2-丙烯氨基)羰基]-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将于140℃干燥过夜的氰酸银(3.0克,20毫摩尔)加到无水甲苯中,接着加入2-氯-6-三甲基甲硅烷基苯甲酰氯(实例b)(2.46克,10毫摩尔)。回流4小时后,加入烯丙胺(0.6克,10毫摩尔),混合物回流过夜。通过硅胶过滤除去银盐后,除去溶剂,得到油状物。与己烷一起研磨,得到0.7克标题化合物,为固体。m.p.68~71℃。
实例166
2-氯-N,N-二乙基-6-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲酰胺
将实例e化合物(1.0当量)和MeI(3.0当量)按方法A反应。粗产物经HPLC纯化,以1∶4 EtOAc/己烷洗脱,得到5.2克N,N-二乙基-2-氯-6-甲基苯甲酰胺,为黄色固体,产率92%。m.p.48~49℃。
将上述化合物(1.0当量)和TMSCl(2.0当量)按方法A反应,经HPLC纯化,以1∶9 EtOAc/己烷洗脱,得到2.1克标题化合物,为澄清的油状物,产率59%。
实例167
2-氯-N-羟基-N-(1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
应用上述胺化方法,在2当量三乙胺存在下将实例b化合物与异丙基羟胺盐酸盐于二噁烷中进行反应,制得标题化合物。m.p.175~179℃ 。
实例168
2-氯-N-羟基-N-(1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺与氢氧化铁组成的化合物(1∶1)
将实例167化合物(0.47克,1.6毫摩尔)加到40ml0.5M乙酸钠溶液中。向该混悬液中加入丙酮直至总量为80ml。稍温热,得到均匀的溶液。将氯化铁(0.44克,1.6毫摩尔)溶于10ml水中,然后加到上述均匀的溶液中。生成性质上看来是胶态的沉淀。除去丙酮,得到容易过滤出的沉淀,于真空下干燥过夜,得到0.50克标题化合物。m.p.260℃。
实例169
2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰亚氨基硫代羧酸乙酯
9.66克(36毫摩尔)实例76化合物和40ml四氟硼酸三甲基氧鎓(1.0M,40毫摩尔)于室温下放置过夜。将混合物浓缩至40ml,加入300ml乙醚产物析出,该产物经鉴定为9.5克N-[[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基](乙硫基)-亚甲基]乙胺与水合四氟硼酸组成的化合物(1∶1)。m.p.160~161℃。
向3.87克(10毫摩尔)上述化合物的100ml CH2Cl2溶液中加入1.5克(15毫摩尔)三乙胺。放置数分钟后,混合用100ml水萃取,除去溶剂,得到油状物。经RC纯化(10%乙酸乙酯/己烷),得到2.5克纯的油状物。
实例170
N-(1H-苯并三唑-1-基苯基甲基)-2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2-氯-6-三甲基甲硅烷基苯甲酰胺(2.27克,10毫摩尔)(由实例b化合物与氢氧化铵反应可容易地制备)、苯甲醛(1.1克,10毫摩尔)和苯并三唑(1.2克,10毫摩尔)的混合物于甲苯中用带有迪安-斯达克榻分水器的回流装置回流5天,以除去水分。除去溶剂得到油状物,该油状物结晶。用乙酸乙酯重结晶,得到0.5克标题化合物。m.p.184~186℃。
实例171
2-氯-N-(2-氯-1-甲基乙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例164的第一步制备该化合物。m.p.150~151℃。
实例172
2-氯-N-乙基-N-(甲硫基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例45化合物(2.55克,10毫摩尔)溶于50ml无水THF中,加入N-硫甲基邻苯二甲酰亚胺(1.93克,10毫摩尔),接着加入12ml 1M LiN(TMS)2(12毫摩尔)的THF溶液。全部操作均在氮气流下进行。于室温搅拌过夜后,经GC/ms分析表明,得到所需产物与邻苯二甲酰亚胺的混合物。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂,得到半固体状物。加入15%乙酸乙酯/己烷,过滤得到的固体并弃之。母液经RC纯化(15%乙酸乙酯/己烷),得到0.2克标题化合物。
实例173
2-氯-N-(异丙氨基羰基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向0.1摩尔2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺(由实例b化合物与氢氧化铵反应制备)的二氯化乙烯溶液中加入1.2当量草酰氯和2滴DMF。回流过夜后,除去溶剂,得到的油状物经Kugelrohr蒸馏[0.2毫米(87~92°)],得到21克(84%)异氰酸酯。反应中隔绝湿气是重要的,否则会形成伯酰胺。
将2-氯-6-三甲基甲硅烷基苯甲酰胺异氰酸酯(1.3克,5毫摩尔)溶于40ml甲苯中,于30秒内加入异丙胺(1克)。搅拌30分钟后,除去溶剂,得到油状物。将该油状物溶于己烷,用干冰冷却,得到1.2克结晶状标题化合物。m.p.113~116℃ 。
实例174
2-氯-N-(甲硫基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向1.1克2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺(5毫摩尔)(由实例b和氢氧化铵制备)的50ml THF中加入5.5ml1M叔丁醇钾(5.5毫摩尔)的THF溶液,接着加入0.95克N-硫甲基邻苯二甲酰亚胺(5毫摩尔)。放置过夜后,GC/ms分析表明,为产物与起始的苯甲酰胺的混合物(约50/50)。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂,得到半固体状物。与50ml 15%乙酸乙酯/己烷一起研磨,得到一固体,过滤收集。母液经RC纯化(20%乙酸乙酯/己烷)。收集第一谱带并经处理,得到油状物,该油状物与己烷一起研磨,析出结晶,得到0.3克标题化合物。m.p.92~94℃。
实例175
2,2,2-三氯-N-[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯基]-乙酰胺
向53.0克(215毫摩尔)实例b化合物的500ml丙酮溶液中加入15.3克(235毫摩尔)叠氮化钠和50ml水。混合物搅拌15分钟,气体逸出开始减少。然后将混合物加热回流22小时。真空除去丙酮,残余物在乙醚和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并经硅胶过滤。滤液在真空下蒸发,得到42.8克(100%)无色油状物,经鉴定为2-(三甲基甲硅烷基)-6-氯苯胺。
向2.0克(10.0毫摩尔)上述化合物和0.8克(10.1毫摩尔)吡啶的30ml无水THF溶液中加入1.82克(10.0毫摩尔)三氯乙酰氯。混合物于室温搅拌4小时,然后在乙醚和水之间进行分配,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并经硅胶过滤。滤液在真空下蒸发,残余物用乙醚/己烷研磨,得到2.9克标题化合物,为白色结晶。m.p.188.5~189℃。
实例176
2-溴-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例d化合物(38.19克,0.13摩尔)与70%乙胺水溶液(53ml)按通法E1反应,并用甲基环己烷重结晶,得到标题化合物,为浅褐色结晶,产率92%。m.p.121~122℃。
实例177
2-氯-N-乙基-4-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺
将3-噻吩甲酸(20克,178毫摩尔)、亚硫酰氯(30ml)和DMF(5滴)的混合物搅拌过夜,然后在真空下浓缩,并从甲苯中浓缩几次,以除去所有过量亚硫酰氯的痕迹。向上述酰氯和乙胺盐酸盐的甲苯(5ml)和CH2Cl2(50ml)的混合物中滴加吡啶(31.64克,400毫摩尔)。搅拌1小时后,反应液依次用10%盐酸和水洗涤,然后干燥(MgSO4)、浓缩和用乙酸乙酯/己烷结晶,得到14.9克N-乙基-3-噻吩甲酰胺,为褐色固体,产率76%。m.p.115~117℃。
将1.3M s-BuLi的环己烷溶液(44ml,57.2毫摩尔)滴加到冷至-78℃的N-乙基-3-噻吩甲酰胺(4.04克,26毫摩尔)和TMEDA(6.65克,57.2毫摩尔)的THF(100ml)溶液中。于-78℃搅拌30分钟,滴加六氯乙烷(13.54克,57.2毫摩尔)的THF(20ml)溶液。在1小时内将得到的反应混合物温热至室温,加入稀柠檬酸水溶液,用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶7 EtOAc/己烷洗脱,得到2.8克N-乙基-2-氯-3-噻吩甲酰胺,为黄色油状物,产率57%。
向乙醚/液氮冷却(-100℃)的N-乙基-2-氯-3-噻吩甲酰胺(1.90克,10毫摩尔)和TMEDA(3.17ml,21毫摩尔)的THF(100ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶浓(16.15ml,21毫摩尔)。于-100℃搅拌30分钟后,-次加入TMSCl(2.28克,21毫摩尔)。在1小时内将得到的反应混合物温热至-25℃,加入稀的柠檬酸水溶液,用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶17 EtOAc/己烷洗脱,得到0.3克标题化合物,为白色固体,产率11%。m.p.46~48℃。
实例178
N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-呲咯-1-甲酰胺
于15分钟内,向冰水冷却的吡咯(2.01克,30毫摩尔)的THF(100ml)溶液中加入60%NaH的矿物油分散体(1.8克,45毫摩尔)。1小时后,将反应混合物冷至-78℃,加入异氰酸乙酯(1.78克,25毫摩尔)。混合物温热至室温并搅拌过夜,然后在乙醚和稀柠檬酸水溶液之间进行分配。乙醚相经干燥(MgSO4)、硅胶过滤、浓缩和乙醚/己烷重结晶,得到吡咯-1-(N-乙基甲酰胺),产率39%。
向干冰/丙酮冷却的吡咯-1-(N-乙基甲酰胺)(1.38克,10毫摩尔)和2,2,6,6-四甲基哌啶(1.55克,11毫摩尔)的THF(50ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(18.5 ml,24毫摩尔)。于-78℃搅拌30分钟后,一次加入TMSCl(1.63克,15毫摩尔)。在30分钟内将反应物缓慢地温热至室温,然后加入稀柠檬酸水溶液,用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和乙醚/己烷结晶,得到0.8克标题化合物,为白色固体,产率38%。m.p.100~103℃。
实例179
2-氯-6-(二甲基-2-丙烯基甲硅烷基)-N-乙基苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却和TMEDA(1.0ml,6.5毫摩尔)的THF(10ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(10.5ml,13.6毫摩尔),接着滴加实例f化合物(1.0克,5.45毫摩尔)的THF(10ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌30分钟,然后加入烯丙基二甲基氯硅烷(10.9毫摩尔),并且将混合物于-78℃搅拌2.5小时。得到的反应物温热至-30℃,加入稀柠檬酸水溶液,用水稀释,用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶19 EtOAc/环己烷洗脱,得到所需化合物,为白色固体。 m.p.61~63℃。
实例180
2-氯-6-[二甲基-(1-甲基乙基)甲硅烷基]-N-乙基苯甲酰胺
由异丙基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率62%。m.p.98~100℃。
实例181
2-氯-6-(环己基二甲基甲硅烷基)-N-乙基苯甲酰胺
由环己基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率71%。 m.p.111~113℃。
实例182
2-氯-6-(二甲基辛基甲硅烷基)-N-乙基苯甲酰胺
由辛基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率78%。m.p.61~63℃。
实例183
2-(双环[2.2.1]庚-2-乙基二甲基甲硅烷基)-6-氯-N-乙基苯甲酰胺
由2-双环庚基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率58%。m.p.124~125℃。
实例184
2-氯-6-(二甲基苯基甲硅烷基)-N-乙基苯甲酰胺
由苯基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率44%。m.p.89~91℃。
实例185
2-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-N-乙基苯甲酰胺
由叔丁基二甲基氯硅烷按实例179的方法制备标题化合物,产率28%。m.p.140~142℃。
实例186
2-(1,1-二甲基乙基)-N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺
将2-叔丁基苯甲酸(15.7克,88.2毫摩尔)和亚硫酰氯(19.3ml,265毫摩尔)的混合物于室温下搅拌1天,然后浓缩,在真空下从甲苯中浓缩2次。向该粗制的2-叔丁基苯甲酰氯的甲苯(90ml)溶液中加入实例K化合物(19.94克,176.5毫摩尔),混合物于100℃加热3小时,然后于室温下搅拌过夜。用冰水浴将得到的混合物冷却。加入Et3N(13.4克,132.4毫摩尔),接着滴加甲醇(5.65克,176.6毫摩尔)。得到的反应混合物于室温下搅拌,并用GLC监测直至反应完全,然后在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。乙醚萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和快速层析纯化,用1∶9EtOAc/己烷洗脱,得到20.8克标题化合物,为淡黄色油状物,产率77%。
实例187
N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向冰水冷却的苯甲酰氯(36克,256毫摩尔)的CH2Cl2(180ml)溶液中加入实例k化合物(30克,265毫摩尔)的CH2Cl2(60ml)溶液。然后除去冷却浴,出现温和的放热现象。1小时后,反应用冰水浴冷却,然后一次加入Et3N(4.44克,43.9毫摩尔),接着滴加甲醇(2.55克,79.7毫摩尔),同时形成沉淀。将得到的反应物于室温搅拌30分钟,然后在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。乙醚相经干燥(MgSO4)、浓缩和真空下Kugelrohr蒸馏,得到61.23克纯的N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺,为油状物,产率96%。
向干冰/丙酮冷却的N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺(35克,140.6毫摩尔)和TMEDA(25.44ml,168.6毫摩尔)的THF(280ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(140.6ml,182.8毫摩尔),滴加中保持内温≤-60℃。将黄色溶液于-78℃搅拌1小时,然后将其经套管加入用干冰/丙酮冷却的TMSCl(26.72ml,210.6毫摩尔)的THF(140ml)溶液中,其速度应使内温保持≤-55℃。将得到的混合物温热至0℃,并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。乙醚溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和真空下Kugelrohr蒸馏,得到44.8克标题化合物,为淡黄色固体,产率99%.m.p.76~78℃。
实例188
2-[(1,1-二甲基乙基)甲氨基]-N-乙基苯甲酰胺
向冰水冷却的苯邻甲内酰胺(9.53克,80毫摩尔)和叔丁醇(5.93克,80毫摩尔)的溶液中滴加70%高氯酸(22.5克,157毫摩尔)。得到的混合物于室温下搅拌过夜,然后用乙醚稀释,形成泥浆状物。过滤收集固体,于真空下干燥,得到16.0克高氯酸N-叔丁基苯邻甲内酰胺鎓盐,为白色固体。
将高氯酸N-叔丁基苯邻甲内酰胺鎓盐(15.6克,56.6毫摩尔)分次加到三乙胺(17.2克,170毫摩尔)的CH2Cl2(150ml)溶液中。混合物于室温下搅拌1小时,然后浓缩至小体积,与乙醚一起研磨,过滤除去盐。滤液经浓缩和真空蒸馏,得到1.8克N-叔丁基b-内酰胺,为黄色油状物。b.p.89~90℃(0.2乇)。
将上述N-叔丁基b-内酰胺(0.52克,3毫摩尔)加到70%EtNH2水溶液(0.58克,9毫摩尔)和CH2Cl2(50ml)的溶液中。于室温下搅拌3天后,混合物经浓缩,并用己烷结晶,得到0.61克N-乙基2-(N-叔丁氨基)苯甲酰胺,为白色固体。m.p.37~40℃。
将上述物质、碳酸钾(0.4克,2.86毫摩尔)和甲基碘(0.45克,3.15毫摩尔)在DMF(10ml)中的混合物于室温下搅拌过夜,然后在乙醚和水之间进行分配。乙醚溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化(3∶7乙酸乙酯/己烷),接着用己烷重结晶,得到100毫克标题化合物,为白色固体。m.p.45~48℃。
实例189
2-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)甲氨基]-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺
将实例188制备中所述的N-叔丁基b-内酰胺(1.1克,6.3毫摩尔)和N-乙基-N-甲基胺(1.2克,20.8毫摩尔)的CH2Cl2(50ml)溶液于室温下搅拌过夜。蒸去溶剂,残余物经RC纯化(EtOAc/环己烷),得到1.277克N-乙基-N-甲基2-(N-叔丁氨基)苯甲酰胺,为橙色油状物,产率86%。
将N-乙基-N-甲基2-(N-叔丁氨基)苯甲酰胺(1.89克,8.1毫摩尔)、碳酸钾(2.2克,15.9毫摩尔)和甲基碘(2.3克,16.2毫摩尔)在DMF(40ml)中的混合物于40℃加热过夜,然后在EtOAc和水之间进行分配。EtOAc溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4乙酸乙酯/环己烷洗脱,得到1.923克N-乙基-N-甲基2-(N-甲基-N-叔丁氨基)苯甲酰胺,为黄色油状物,产率96%。
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(0.7ml,4.8毫摩尔)的THF(10ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(3.7ml,4.8毫摩尔),接着滴加N-乙基-N-甲基2-(N-甲基-N-叔丁氨基)苯甲酰胺(1.0克,4.0毫摩尔)的THF(5ml)溶液。将反应混合物暂时温热至-30℃,然后冷至-78℃并搅拌15分钟。加入六氯乙烷(2.8克,12.1毫摩尔)的THF(5ml)溶液。该混合物于-78℃搅拌1小时,然后温热至-30℃,用水稀释,由EtOAc萃取2次。合并的萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4EtOAc/环己烷洗脱,得到528毫克标题化合物,为黄色油状物,产率46%。
实例190
2-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)甲氨基]-N-乙基苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(0.5ml,3.6毫摩尔)的THF(10ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(5.7ml,7.5毫摩尔),接着滴加实例188化合物(0.7克,3.0毫摩尔)的THF(5ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌30分钟,然后加入六氯乙烷(2.1克,9.0毫摩尔)的THF(5ml)溶液。该混合物于-78℃搅拌30分钟,然后温热至-30℃,用水稀释,用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶17EtOAc/环己烷洗脱,得到495毫克标题化合物,为黄色固体,产率61%。m.p.106~108℃。
实例191
N-乙基-2-[(1,1-二甲基乙基)甲氨基]-6-甲基苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(0.6ml,3.8毫摩尔)的THF(10ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(9.8ml,12.8毫摩尔),接着滴加实例188化合物(0.75克,3.2毫摩尔)的THF(5ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌30分钟,然后一次加入甲基碘(2.3克,16毫摩尔)。该混合物于-78℃搅拌2.5小时,然后温热至-30℃,用水稀释,用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4 EtOAc/环己烷洗脱,得到146毫克标题化合物,为淡黄色固体,产率18%。m.p.101~103℃。
实例192
2-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-N-乙基苯甲酰胺
将2-氯-6-氟苯甲醛(99.1克,625毫摩尔)和NaN3(81.2克,1249毫摩尔)在DMSO(900ml)中的混合物缓慢地加热至75℃并保持2小时。然后使反应温度升至100℃,通过1H-NMR分析芳香区域进行监控,约在3小时内生成的氯苯邻甲内酰胺达完全。暗色的溶液在水(2升)和乙醚之间进行分配,然后经硅藻土过滤以破坏乳化液。水层用另外的乙醚萃取,然后将合并的有机萃取液用水洗涤;干燥(MgSO4)、浓缩和Kugelrohr蒸馏,得到81.65克氯苯邻甲内酰胺,为淡黄色固体,产率85%。m.p.45~47℃。
将上述氯苯邻甲内酰胺(81.65克,532毫摩尔)和叔丁醇(43.4克,586毫摩尔)的混合物温热以便生成溶液,然后用冰水浴冷却,同时加入70%高氯酸,控制加入速度,使内温保持≤35℃。加入之后,除去冷却浴,反应混合物继续放热约1小时,同时形成沉淀。2小时后,用冰水浴使生成的混合物冷却,并在乙醚(100ml)中呈泥浆状物。过滤收集盐,用无水乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到155.91克高氯酸N-叔丁基氯苯邻甲内酰胺鎓盐,为淡黄色固体,产率95%。
将上述高氯酸N-叔丁基氯苯邻甲内酰胺鎓盐(155.91克,503毫摩尔)经古氏管(Gooch tubing)分次加到经冰水冷却的Et3N(152.7克,1509毫摩尔)的CH2Cl2(1升)溶液中。得到的琥珀色溶液于室温下搅拌30分钟,然后浓缩至小体积,用无水乙醚(500ml)稀释,过滤除去盐并浓缩,得到101.11克所需的b-内酰胺,为金黄色的油状物,产率96%。
向冰水冷却的70%EtNH2水溶液(465克,7233毫摩尔)中滴加上述b-内酰胺(101.11克,483毫摩尔)的乙醚(100ml)溶液,滴加时保持内温≤20℃。得到的混合物于室温下搅拌30分钟,然后用水稀释,并用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4),浓缩至小体积,然后用己烷(1升)研成浆状物,过滤,得到111.75克标题化合物,为白色固体,产率91%。m.p.139~140℃。
实例193
2-氯-N-乙基-4-甲酰基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2-氯-4-溴苯甲酸(5.0克,21.2毫摩尔)和六甲基二硅氮烷(5.0ml,23.7毫摩尔)的混合物于135℃加热3小时,然后于真空下蒸馏,得到6.32克O-三甲基甲硅烷基2-氯-4-溴苯甲酸酯,为无色油状物,产率97%。
向干冰/丙酮冷却的2,2,6,6-四甲基哌啶(1.20克,8.5毫摩尔)的THF(6ml)溶液中加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(3.25ml,8.13毫摩尔)。该溶液于-78℃搅拌15分钟,然后用乙醚/液氮冷却至-100℃,缓慢地滴加O-三甲基甲硅烷基2-氯-4-溴苯甲酸酯(2.00克,6.5毫摩尔)的THF(6ml)溶液,滴加时保持内温≤-95℃。得到的反应混合物于-100℃搅拌15分钟,然后倒入稀柠檬酸水溶液中并用乙醚萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到粗制的2-氯-4-溴-6-三甲基甲硅烷基苯甲酸,为金黄色油状物。
将2-氯-4-溴-6-三甲基甲硅烷基苯甲酸用亚硫酰氯(3ml,41.1毫摩尔)稀释并温热。当气体逸出停止时,浓缩溶液,并于真空下从甲苯中浓缩2次,以除去过量的亚硫酰氯。将剩下的暗色油状物溶于甲苯(12ml)中,然后加入实例k化合物(2.2克,19.5毫摩尔),混合物于100℃加热,直至通过GLC监测证明反应完全。将得到的混合物冷却至0℃,一次加入Et3N(1.32克,13.0毫摩尔),接着滴加甲醇(0.62克,19.4毫摩尔)的甲苯(1ml)溶液。反应物温热至室温,直至通过GLC监测证明反应完成。然后用乙醚稀释,用饱和NaHCO3水溶液萃取,浓缩,残余物溶于己烷中。将己烷溶液冷至-78℃,过滤除去不溶的杂质,然后滤液经浓缩和RC纯化,用1∶49EtOAc/己烷展开,得到820毫克N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)2-氯-4-溴-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺,为黄色油状物。
向干冰/丙酮冷却的2.5M n-BuLi-己烷(1ml,2.5毫摩尔)的THF(2ml)溶液中滴加N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氯-4-溴-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺(820毫克,1.89毫摩尔)的THF(2ml)溶液。得到的红色溶液于-78℃搅拌15分钟,然后一次加入DMF(500ml,6.5毫摩尔)。5分钟后,将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液中,并用乙醚萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)和浓缩,然后将该受保护酰胺的丙酮(5ml)溶液与6N盐酸混合,并于室温下搅拌过夜。得到的混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中,用乙醚萃取2次,然后合并的萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,用3∶7 EtOAc/己烷展开,得到220毫克标题化合物,为白色固体,产率40%。m.p.95~97℃。
实例194
2-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-乙基-6-氟苯甲酰胺
将2-甲基-2-丙硫醇(2.7克,30毫摩尔)、实例g化合物(3.17克,15毫摩尔)和NaH(0.79克,33毫摩尔)在THF(100ml)中的混合物于室温下搅拌1天,然后回流1天。接着加入饱和NaHCO3水溶液(50ml),并用EtOAc萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶4 EtOAc/己烷洗脱,得到3.5克2-[2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯基]-4,4-二甲基-2-噁唑咻,为黄色油状物,产率83%。
按实例6的方法,将2-[2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯基]-4,4-二甲基-2-噁唑啉(3.5克,12.5毫摩尔)转变为N-乙基-2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯甲酰胺,为白色固体。m.p.107~109℃。
将0℃的N-乙基-2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯甲酰胺(3.45克,13.51毫摩尔)的甲醇(100ml)溶液与0℃的OXONE(8.31克,13.51毫摩尔)的水(100ml)溶液反应。混合物搅拌2分钟,然后倒入25%焦亚硫酸钠的水溶液(100ml)中,并用乙醚萃取3次,每次100ml。合并的有机萃取液依次用盐水和水洗涤,然后经干燥(MgSO4)、浓缩和用乙酸乙酯-己烷重结晶,得到2.2克标题化合物,为白色固体,产率60%。m.p.114~116℃。
实例195
N,N-二乙基2-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-6-氟苯甲酰胺
按实例194类似的方法制备标题化合物,并且经RC纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷展开,得到绿色油状物。
实例196
N-(1-甲基乙基)-2-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-6-氟苯甲酰胺
按实例194类似的方法制备标题化合物,用乙醚/己烷重结晶纯化,得到白色固体。m.p.120~135℃。
实例197
N-(2-氯乙基)-2-氟-6-(2-甲基苯基)苯甲酰胺
向乙醚/液氮冷却的2-溴甲苯(2.74克,16毫摩尔)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M n-BuLi的环己烷溶液(6.4ml,16毫摩尔),滴加时保持内温≤-85℃。将得到的溶液经套管加入乙醚/液氮冷却的实例j化合物(2.93克,16毫摩尔)的THF(25ml)溶液中。得到混合物温热至-60℃,并倒入饱和NaHCO3水溶液中,然后用乙醚萃取3次,每次100ml。合并的有机萃取液用水洗涤2次,每次25ml,经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用3∶7 EtOAc/己烷洗脱,得到3.2克2-[2-氟-6-(2-甲基苯基)]-2-噁唑啉,为白色固体,产率78%。m.p.65~68℃。
将过量的氯化氢气体通入2-[2-氟-6-(2-甲基苯基)]-2-噁唑啉(3.2克,12.5毫摩尔)的乙醚(50ml)溶液中。得到的混合物搅拌过夜,然后加入己烷进行结晶,得到2.4克标题化合物,为白色固体,产率51%。m.p.78~81℃。
实例198
N-(2-氯乙基)-2-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-6-氟苯甲酰胺
将LiH(0.12克,16毫摩尔)小心地加到1,1-二甲基乙硫醇(1.44克,16毫摩尔)的THF(100ml)溶液中。当气体逸出停止时,一次加入实例j化合物(2.93克,16毫摩尔)。混合物回流过夜,然后冷却,并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。乙醚溶液以干燥(MgSO4)和浓缩,使残余物溶于乙醚中,并通入过量的氯化氢气体。将得到的混合物搅拌过夜,然后加入己烷进行结晶,得到2.2克N-(2-氯乙基)-2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯甲酰胺,为白色固体,产率47%。
将0℃的N-(2-氯乙基)-2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯甲酰胺(2.0克,7.0毫摩尔)的甲醇(50ml)溶液与0℃的OXONE(4.24克,7.0毫摩尔)的水(50ml)溶液反应。混合物搅拌2分钟,然后倒入25%焦亚硫酸钠水溶液(100ml)中,并用乙醚萃取3次,每次100ml。合并的有机萃取液依次用盐水和水洗涤,然后经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用7∶3乙酸乙酯/己烷洗脱,得到2.1克标题化合物,为白色固体,产率98%。m.p.80~90℃。
实例199
N-(2-氯乙基)-2-氟-6-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却的1-氯-1-甲基环丁烷(1.04克,10毫摩尔)的THF(25ml)溶液中加入0.2M 4,4′-(二-叔丁基)联苯基锂(50ml,10毫摩尔)溶液,同时保持内温≤-55℃。得到的混合物于-78℃搅拌30分钟,然后一次加入实例j化合物(1.65克,9毫摩尔)。于-78℃1小时后,将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50ml)中,并用乙醚萃取3次,每次50ml。合并的有机萃取液用水洗涤,经干燥(MgSO4)、浓缩和RC纯化,得到0.8克2-[2-氟-6-(1-甲基环丁基)]-2-噁唑咻,为无色油状物,产率34%。将过量的氯化氢气体通入上述噁唑啉的乙醚溶液中。得到的混合物搅拌过夜,然后加入己烷进行结晶,得到0.5克N-(2-氯乙基)-2-氟-6-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺,为白色固体,产率62%。m.p.108~110℃。
实例200
3,6-二氯-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2,5-二氯苯甲酰氯(51毫摩尔)与70%EtNH2水溶液(130毫摩尔)按通法E1反应,得9.4克N-乙基-2,5-二氯苯甲酰胺,为米色固体,产率85%。
向乙醚/液氮冷却的N-乙基2,5-二氯苯甲酰胺(2.0克,9.2毫摩尔)和TMSCl(1.5ml,11.5毫摩尔)的THF(50ml)溶液中滴加1.5M LDA的THF溶液(13ml,19.5毫摩尔),同时保持内温≤-80℃。得到的反应混合物于-100℃搅拌30分钟,然后在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。乙醚溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和EtOAc/己烷结晶,得到1.15克标题化合物,为白色固体。m.p.150~153℃。
实例201
2-氯-N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向冰水冷却的2-氯苯甲酰氯(5.0克,28.6毫摩尔)的CH2Cl2(20ml)溶液中滴加实例k化合物(3.55克,31.4毫摩尔)的CH2Cl2(10ml)溶液。将反应混合物温热至室温,放热10~15分钟。得到的溶液用冰水浴冷却,注入Et3N(3.0克,29.6毫摩尔),接着滴加MeOH(1.83克,57.2毫摩尔)。将反应物温热至室温,通过GLC分析监控直至反应完成,然后用乙醚稀释,并用饱和NaHCO3水溶液萃取,经干燥(MgSO4)、浓缩和在真空下进行Kugelrohr蒸馏,得到7.54克N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氯苯甲酰胺,为无色油状物,产率93%。
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(639ml,4.23毫摩尔)和N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-氯苯甲酰胺(1.0克,3.53毫摩尔)的THF(7ml)溶液中加入1.3M s-BuLi的环己烷溶液(3.53ml,4.59毫摩尔)。得到的混合物于-78℃搅拌45分钟,然后一次加入TMSC1(671ml,5.29毫摩尔)。将反应物温热至0℃,在乙醚和10%盐酸之间进行分配。然后乙醚溶液用饱和NaHCO3水溶液萃取,经干燥(MgSO4)和RC纯化,用1∶49EtOAc/己烷展开,得到750毫克标题化合物,为白色固体,产率60%。m.p.82~83℃。
实例202
2-氯-6-(乙烯基甲基苯基甲硅烷基)-N-乙基苯甲酰胺
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(1ml,6.5毫摩尔)的THF(10ml)溶液中加入1.3M s-BuLi的环己烷溶液(10.5ml,13.6毫摩尔),接着滴加实例f化合物(1.0克,5.45毫摩尔)的THF(10ml)溶液。在30分钟后加入苯基甲基乙烯基氯硅烷(1.5克,8.2毫摩尔),混合物于-78℃搅拌2小时。将其倒入25%柠檬酸水溶液中,并在EtOAc和水之间进行分配。EtOAc溶液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化,用1∶19EtOAc/环己烷洗脱,得到0.56克白色固体,在低温下用EtOAc/石油醚重结晶,得到0.194克标题化合物,产率11%。m.p.85~87℃。
实例203
2,3-二氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由2,3-二氯苯甲酸按实例a的方法制备2,3-二氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸,为3.07克白色固体,产率45%。m.p.117~11.9℃。
按实例b的方法将上述酸转变成酰氯。酰氯与乙胺水溶液按通法E1进行反应,得到标题化合物。用己烷重结晶纯化,得到0.42克标题化合物,为白色结晶,产率58%。m.p.96~98℃。
实例204
2,3-二氯-N-(2-丙烯氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法将实例203中制备的酸转变为酰氯。该酰氯与O-烯丙基羟胺按通法E1反应,得到标题化合物。用乙醚/己烷重结晶纯化,得到0.68克标题化合物,为白色固体,产率86%。m.p.92~94℃。
实例205
2,3-二氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸2,2-二甲基酰肼
按实例b的方法将实例203中制备的酸转变为酰氯。该酰氯与1,1-二甲基肼按通法E1反应,得到标题化合物。用乙醚/己烷重结晶纯化,得到0.62克标题化合物,为米色结晶,产率81%。m.p.144~145℃。
实例206
2-溴-N-2-丙炔基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例d化合物与炔丙胺(3当量)按通法E1反应,粗产物用己烷重结晶,得到0.55克标题化合物,为米色针状物,产率81%。 m.p.120~121℃。
实例207
N-乙基-2-碘-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2-碘苯甲酸、六甲基二硅氮烷(0.55~0.60当量)和TMSCl(5滴)的混合物于135℃加热2~4小时。反应混合物在真空下蒸馏,得到2-碘苯甲酸三甲基甲硅烷基酯,产率95%。
于-78℃向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.1当量)的THF液中滴加1.6M BuLi的己烷溶液(1.1当量)。将反应液置于冰浴(℃)中1小时,并冷却至-78℃。滴加上面制得的三甲基甲硅烷基苯甲酸酯,并于-78℃搅拌10~90分钟。加入饱和柠檬酸水溶液,并用乙醚萃取。乙醚层用0.5N NaOH萃取,碱性水层用2N盐酸酸化,用乙醚萃取。合并有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和浓缩,得到粗品2-碘-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸。粗产物用己烷重结晶纯化,得到3.62克白色针状物,产率75%。m.p.126~133℃。
按实例b的方法将上述酸转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到标题化合物。用己烷重结晶纯化,得到0.48克标题化合物,为白色结晶,产率88%。m.p.135~137℃。
实例208
2-碘-N-2-丙炔基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例207制备的酰氯与炔丙胺(3当量)按通法E1反应,得到标题化合物。用己烷重结晶纯化,得到0.48克标题化合物,为米色固体,产率85%。m.p.109~111℃。
实例209
N-环丙基-2-碘-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例207制备的酰氯与环丙胺(3当量)按通法E1反应。得到标题化合物。用己烷重结晶纯化,得到0.49克标题化合物,为白色针状物,产率87%。m.p.162~164℃。
实例210
2-[(溴甲基)二甲基甲硅烷基]-6-氯-N-乙基苯甲酰胺
于-78℃向实例45(1.28克,5毫摩尔)的THF(30ml)溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(6.5ml,11毫摩尔,2.2当量),加入过程中使温度<-70℃。于-78℃将反应物搅拌1.5小时,并加入二溴化乙烯(0.52ml,6.0毫摩尔,1.2当量)。反应物于-78℃搅拌15分钟,并按通法处理。粗产物经RC纯化,用稀甲醇重结晶,得到0.30克标题化合物,为白色针状物,产率18%。m.p.98~99℃。
实例211
[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰基]乙基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向实例45化合物(3.83克,15毫摩尔)和二叔丁基碳酸酯(3.60克,16.5毫摩尔)的乙腈溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.18克,1.5毫摩尔)。该溶液于室温下搅拌1天,加入另外的二-叔丁基碳酸酯(3.60克),并连续搅拌3天。再加入另外的二-叔丁基碳酸酯(3.60克),将反应物搅拌过夜并浓缩。残余物用乙醚稀释,依次用饱和柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤,经干燥(MgSO4)和浓缩,得到标题化合物。粗产物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷),用己烷重结晶(-78℃),得到2.65克标题化合物,为白色固体,产率50%。m.p.51~52℃。
实例212
2-氯-N-乙基-6-(乙基二甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于-78℃向实例45化合物(1.28克,5毫摩尔)和TMEDA(0.91ml,6.0毫摩尔,1.2当量)的THF溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(7.1ml,12毫摩尔,2.4当量),同时使温度<-70℃。反应物于-78℃搅拌2小时,加入甲基碘(0.44ml,7.0毫摩尔,1.4当置)。反应物于-78℃搅拌15分钟,并按常规方法处理。粗产物首先用甲醇水溶液重结晶,然后再用己烷重结晶,得到0.62克标题化合物,为白色结晶,产率46%。m.p.94~95℃。
实例213
5-氯-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法将2-溴-5-氯苯甲酸转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到酰胺。用甲基环己烷/乙酸乙酯重结晶纯化,得到4.69克2-溴-5-氯-N-乙基苯甲酰胺,为白色固体,产率75%。m.p.98~99℃。
于-78℃向上述酰胺(1.05克,4.0毫摩尔)的THF(20ml)溶液中滴加1.6M n-BuLi的己烷溶液(5.5ml,8.8毫摩尔,2.2当量),滴加时使温度<-70℃。黄色溶液于-78℃搅拌30分钟,滴加TMSCl(0.61ml,4.8毫摩尔,1.2当量)。溶液于-78℃搅拌45分钟,并按常规方法处理。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),用己烷重结晶,得0.27克标题化合物,为白色针状物,产率26%。m.p.104~105℃。
实例214
N-乙基-5-硝基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于0℃在2分钟内向实例49酰胺(1.10克,5毫摩尔)的CH2Cl2(50ml)溶液中滴加冷的70%硝酸(0.95ml,15毫摩尔)和浓硫酸(5ml)的混合液。混合物于0℃搅拌10分钟,并倒入冰中。混合物用乙酸乙酯萃取,合并的有机层依次用盐水、饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到由2∶1 5-硝基异构体和3-硝基异构体组成的固体(2.68克,101%)。经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物,为白色固体,产率60%。m.p.100~102℃。
实例215
6-氯-N-乙基-3-硝基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于0℃向实例45酰胺(1.28克,5毫摩尔)的CH2Cl2(20ml)溶液中滴加冷的70%硝酸(0.64ml,10毫摩尔)和浓硫酸(5ml)的混合液。混合物于0℃搅拌10分钟,并倒入冰中。混合物用乙醚萃取,合并的有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)和浓缩,得到固体(1.52克,101%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到标题化合物,为白色固体,产率83%。 m.p.147~149℃。
实例216
2-氯-N-乙基-3-硝基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例215的母液经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),得到0.11克标题化合物,为白色固体,产率7%。用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到纯的标题化合物。m.p.126~127℃。
实例217
5-氨基-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例214粗品酰胺(2.67克,10毫摩尔)的乙醇(50ml)溶液用10%钯/炭(0.3克)于50磅/时2氢化3小时。经硅藻土过滤除去催化剂,浓缩溶液。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到0.64克标题化合物,为白色固体,产率27%。m.p.143~145℃。
实例218
3-氟-N-乙基-2-氟-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按上述实例207的方法,制得3-氯-2-氟苯甲酸的三甲基甲硅烷基酯(11.66克),产率84%。按实例207的方法,将该酯(2.47克)转变为3-氯-2-氟-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸,得到0.45克,产率18%。按实例b的方法,将上述粗产物转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到标题化合物。经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷),接着用戊烷重结晶,得到84毫克标题化合物,为米色固体,产率18%。m.p.96~97℃。
实例219
2-氯-N-乙基-3-甲氧基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法,将2-溴-5-甲氧基苯甲酸转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到24.44克2-氯-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺,产率95%。
将上述酰胺(2.58克,10毫摩尔)溶于浓硫酸(5ml)中,并于15分钟分次加入N-氯琥珀酰亚胺(1.47克,11毫摩尔)。混合物搅拌2小时,并倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取,依次用1.25N NaOH、饱和亚硫酸钠、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到白色固体。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到1.92克6-溴-2-氯-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺,为白色针状物,产率66%。m.p.181~182℃。
于-78℃向上述酰胺(0.58克,2.0毫摩尔)的THF(20ml)溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(2.8ml,4.4毫摩尔)。反应物于-78℃搅拌1小时,并将其温热至-30℃,再冷却至-78℃。加入TMSCl(0.30ml,2.4毫摩尔),将反应混合物温热至-30℃,并按常规方法处理。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用己烷重结晶,得到45毫克标题化合物,为米色固体,产率4%,m.p.136~137℃。
实例220
3-溴-2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于-78℃向实例201化合物(0.79克,2.2毫摩尔)和TMEDA(0.44ml,2.9毫摩尔)的THF(20ml)溶液中加入0.86M s-BuLi的环己烷溶液(3.3ml,2.9毫摩尔)。反应物于-78℃搅拌30分钟,加入1,2-二溴乙烷(0.26ml,3.0毫摩尔)。于-78℃将反应物搅拌15分钟,加入饱和NaHCO3。混合物用乙醚萃取,用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到黄色油状物。该油状物溶于丙酮(30ml)和6N盐酸(15ml)的混合液中,并搅拌过夜。浓缩混合物,用乙醚萃取,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物,为澄清的油状物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用戊烷(-78℃)重结晶,得到76毫克白色固体,产率10%。m.p.105~106℃。
实例221
N-乙基-2-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法将2-苯基苯甲酸转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到10.59克N-乙基-2-苯基苯甲酰胺,产率94%。m.p.77~79℃。
将上述酰胺(2.25克,10毫摩尔)和TMEDA(1.2当量)在THF中混合,并冷却至-78℃,滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(2.2当量)。得到的反应混合物于-78℃搅拌30分钟,并滴加TMSCl(1.2当置)。反应物于-78℃搅拌30分钟,并将其温热至-30℃。反应物按常规方法处理。粗产物用快速层析纯化,并用己烷重结晶,得到1.15克标题化合物,为白色固体,产率39%。m.p.159~160℃。
实例222
5-(二甲氨基)-N-乙基-N-(1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于-78℃将实例201化合物(0.72克,2.0毫摩尔)和TMEDA(1.20ml,8.0毫摩尔)的THF(30ml)溶液与1.7M t-BuLi的戊烷溶液(5.6ml,9.6毫摩尔)反应,并于4小时内将反应物缓慢地温热至-20℃。加入1,2-二溴乙烷(0.86ml,10毫摩尔),用饱和NaHCO3稀释,用乙醚萃取,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用戊烷(-78℃)重结晶,得到0.14克标题化合物,为白色固体,产率20%。m.p.96~98℃。
实例223
2-氯-N-乙基-3-甲酰基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例230的方法,用DMF(2当量)代替MeI,得到标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到1.16克标题化合物,为白色针状物,产率82%。m.p.140~142℃。
实例224
2-氯-3-(二氟甲基)-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于0℃将实例223化合物(0.26克,0.92毫摩尔)的CH2Cl2(10ml)溶液与DAST(0.12ml,0.92毫摩尔)反应,并保持22小时。反应物倒入水中,用乙醚萃取,有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物用己烷重结晶纯化,得到0.20克标题化合物,为米色结晶,产率70%。m.p.120~121℃。
实例225
N-乙基-5-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法,将3-三氟甲基苯甲酸转变为酰氯。该酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到标题化合物。用己烷重结晶纯化,得到2.24克N-乙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺,为白色针状物,产率19%。m.p.98~99℃。
按实例221的方法,将上述酰胺与TMSCl(1.3当量)反应,得到标题化合物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/已烷),用戊烷(-78℃)重结晶,得到0.14克标题化合物,为白色固体,产率5%。m.p.101~102℃。
实例226
5-(二甲氨基)-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例222化合物(0.31克,0.85毫摩尔)溶于CH2Cl2(20ml)中,并与碘三甲基硅烷(2.1ml,15毫摩尔)于箔复盖的烧杯中反应。搅拌反应物2小时,加入饱和NaHCO3。混合物用乙醚萃取,有机层依次用盐水和饱和亚硫酸氢钠洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),用己烷重结晶,得到68毫克标题化合物,为白色固体,产率5%。m.p.141~143℃。
实例227
2-氯-N-乙基-3-(羟甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向硼氢化钠(50毫克,1.2毫摩尔)的乙醇(20ml)溶液中加入实例222化合物(0.62克,2.2毫摩尔)。将混合物搅拌45分钟,用水稀释,用磷酸二氢钾处理。混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到0.51克白色结晶,产率82%。m.p.244~245℃。
实例228
2-氯-N-乙基-3-(氟甲基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例227化合物(0.29克,1.0毫摩尔)的CH2Cl2(20ml)溶液用DAST(0.26ml,2.0毫摩尔)处理并搅拌1小时。反应物倒入水中,用乙醚萃取,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用己烷重结晶,得到0.20克标题化合物,为白色结晶,产率71%。m.p.104~105℃。
实例229
2-氯-3-氰基-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例223化合物(0.28克,1.0毫摩尔)和盐酸羟胺(0.12克,1.7毫摩尔)的吡啶(10ml)溶液于室温搅拌2小时。加入乙酸酐(0.75ml,8.0毫摩尔),将溶液加热至100℃并保持1.5小时。混合物经浓缩,加入水,用乙醚萃取。有机层依次用0.5N盐酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到0.21克白色针状物,产率74%。m.p.111~112℃。
实例230
2-氯-N-乙基-3-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
于-100℃向实例201化合物和TMEDA(1当量)的THF/乙醚(1∶1)溶液中滴加1.3M s-BuLi-环己烷的己烷溶液(2.0~2.2当量),滴加时保持温度<-95℃。将反应物于-100℃搅拌30分钟,加入MeI(2.2当量),将反应温热至-30℃。反应按常规方法处理。
粗产物溶于二噁烷(7.5ml/毫摩尔)中,加入浓盐酸(2.5ml/毫摩尔),将粗产物水解为N-乙基苯甲酰胺。混合物于室温搅拌1.5小时,并加入盐水。混合物用乙醚萃取,有机萃取液依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用己烷重结晶纯化,接着用甲醇水溶液重结晶2次,得到0.18克标题化合物,为白色针状物,产率27%。m.p.120~122℃。
实例231
2-氯-N-乙基-3-(甲硫基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例230的方法,用甲烷硫代磺酸甲酯(2.2当量)代替甲基碘,得到标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到1.12克标题化合物,为白色针状物,产率74%。m.p.137~139℃。
实例232
3-溴-6-氯-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2-氯-5-溴苯甲酸(20克,0.08毫摩尔)的CH2Cl2(50ml)溶液用草酰氯(30ml,0.34摩尔)和催化量的DMF于室温下处理2小时。反应混合物于真空下浓缩,得酰氯。该酰氯与乙胺按通法E2所述反应,得到2-氯-5-溴-N-乙基苯甲酰胺。
于-78℃将2.5M n-BuLi(1.7ml,0.004摩尔)加到二异丙胺(0.6ml,0.004摩尔)的10ml THF中,生成LDA。使混合物短暂地温热至0℃,然后冷却至-78℃。加入上述化合物的THF(5ml)溶液。于-78℃ 0.5小时后,加入TMSCl(0.31ml,0.0024摩尔)。将反应混合物温热至-40℃,倒入NaHCO3水溶液中,用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用快速层析纯化(0~15%乙酸乙酯/己烷),得到0.2克标题化合物,为白色固体,产率32%。m.p.155~157℃。
实例233
3-氨基-6-氯-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将实例215化合物(6.85克,0.023摩尔)和催化量的PtO2在乙醇中的混合物置于帕尔氢化器中氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤和浓缩。得到的固体溶于CH2Cl2中,经硅胶过滤3次。将滤液浓缩,得到标题化合物,为黄色固体,产率13%。 m.p.147~149℃。
实例234
2,4-二氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将2,4-二氯苯甲酰氯(4ml,0.03摩尔)和70%乙胺水溶液(按重量计)按通法E2制得2,4-二氯-N-乙基苯甲酰胺(5.8克,0.027摩尔),产率92%。
于-100℃和氮气流下,向上述酰胺(2克,0.01摩尔)和TMSCl(1.5ml,0.011摩尔)的THF溶液中滴加1.5M LDA的THF溶液。30分钟后,反应混合物倒入稀NaHCO3水溶液中,并用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶层析,用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱,并浓缩,得到标题化合物,为白色固体,产率19%。m.p.101~103℃。
实例235
2-氯-4-(1,1-二甲基乙基)-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
将4-叔丁基苯甲酰氯(9ml,0.045摩尔)和70%乙胺水溶液(按重量计)按通法E2制得4-叔丁基-N-乙基苯甲酰胺(9克,0.044摩尔),产率97%。
于-78℃和氮气流下,向上述酰胺(5克,0.024摩尔)和TMEDA(4ml,0.027摩尔)的THF溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(41ml,0.053摩尔)。30分钟后,加入六氯乙烷(6.4克,0.027摩尔)的THF溶液。于-78℃0.5小时后,将反应混合物温热至-30℃,倒入稀NaHCO3水溶液中,并用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。得到的固体用环己烷重结晶,得到5克2-氯-4-叔丁基-N-乙基苯甲酰胺,为白色固体。
于-78℃和氮气流下,向上述化合物(2.5克,0.01摩尔)和TMEDA(1.66ml,0.011摩尔)的THF溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液(17ml,0.022摩尔)。0.5小时后加入TMSCl(1.6ml,0.0125摩尔)。反应混合物于-78℃搅拌45分钟,然后温热至-30℃,倒入稀NaHCO3水溶液中,用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速层析纯化(0~10%乙酸乙酯/己烷),得到0.78克标题化合物,为白色固体,产率25%。m.p.124~126℃。
实例236
6-溴-N-乙基-3-甲氧基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例b的方法将2-溴-5-甲氧基苯甲酸转变为酰氯,然后按通法E1转变为乙酰胺。
在氮气流下将乙酰胺(1克,0.004摩尔)和TMSCl(0.63ml,0.005摩尔)的THF(5ml)溶液冷却至-100℃,并向其中滴加2M LDA(4.5ml,0.009摩尔)。于-78℃搅拌0.5小时后,将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中,并用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物与乙醚一起研磨,得到的固体用乙醇水溶液重结晶,得到100毫克标题化合物,为白色固体,产率8%。m.p.200℃。
实例237
6-氯-3-(二甲氨基)-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
由相应的酸,应用实例232的方法制备2-氯-5-硝基-N-乙基苯甲酰胺。将上述化合物(25克,0.11摩尔)在乙酸乙酯(250ml)、水(75ml)和冰乙酸(325ml)中的溶液加热,然后加入铁粉(25克,0.44摩尔)。虽然用冰浴冷却,反应混合物仍放热,剧烈挥发气体达1小时。当气体挥发停止时,反应混合物倒入水和CH2Cl2中,过滤除去残余的铁。滤液用CH2Cl2萃取数次。合并有机层,依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到12.5克2-氯-5-氨基-N-乙基苯甲酰胺,为油状物,产率57%。
将上述胺(3克,0.015摩尔)、碳酸钾(3.8克,0.028摩尔)和MeI(1.4ml,0.022摩尔)在DMF中的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物倒入水中,用乙醚萃取。乙醚层依次用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到油状物。经快速层析纯化(0~50%乙酸乙酯/己烷),得到N-乙基2-氯-5-(二甲氨基)苯甲酰胺,为黄色固体,产率29%。
于-78℃和氮气流下,将上述化合物(0.65克,0.003摩尔)的THF溶液搅拌。加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液。于-78℃0.5小时后,加入TMSCl的THF溶液。于-78℃1小时后,将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中,并用乙醚萃取。乙醚萃取液用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物与己烷/CH2Cl2/乙酸乙酯的混合液-起研磨,过滤,得到0.100克标题化合物,为白色固体,产率11%。m.p.179~180℃。
实例238
2-氯-N-乙基-3-(甲磺酰基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在室温下,向实例231化合物(0.30克,1.0毫摩尔)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.59克,3.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌7小时,依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到0.26克白色针状物,产率79%。m.p.139~140℃。
实例239
2-氯-N-乙基-3-碘-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
按实例230的方法,用1,2-二碘乙烷(2.3当量)取代MeI,得到标题化合物。粗产物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷)并用含水甲醇重结晶,得到2.72克标题化合物,为白色结晶,产率71%。m.p.128~130℃。
实例240
5-(苯甲酰氨基)-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例217化合物(0.118克,0.5毫摩尔)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙胺(0.14ml,1.0毫摩尔)、苯甲酰氯(70μl,0.6毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克)。将反应物于室温下搅拌16小时,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用0.04N盐酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得标题化合物。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化,得到0.129克标题化合物,为松软的白色结晶,产率76%。m.p.185~187℃。
实例241
2-氯-N-乙基-3-(2-(E)-硝基-乙烯基)-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在2小时内于0℃向实例223化合物(0.199克,0.7毫摩尔)的甲醇(5ml)溶液中分次加入硝基甲烷(0.3ml,5.0毫摩尔)和2.5N NaOH(2.3ml,5.8毫摩尔)。加入用冰冷却的水,使悬浮物溶解,并加入冷的2N盐酸(10ml)。过滤收集沉淀,用水洗涤,得到粗的标题化合物。粗产物用含水甲醇重结晶纯化,得到60毫克标题化合物,为淡黄色松软的固体,产率26%。 m.p.104~106℃。
实例242
2-氯-N-乙基-3-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例239化合物(0.191克,0.5毫摩尔)和四-(三苯基膦)钯(23毫克,0.02毫摩尔)的甲苯(10ml)溶液中加入2M碳酸钠(0.5ml)和苯基硼酸(73毫克,0.6毫摩尔)。混合物于90℃加热30小时,加入另外的催化剂(20毫克)和2M碳酸钠(0.5ml),继续加热24小时。冷却的反应液用CH2Cl2稀释并依次用2M碳酸钠(50ml)和5ml浓NH4OH洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),并用己烷重结晶。得到98毫克标题化合物,为白色针状物,产率59%。m.p.134~135℃。
实例243
3-乙酰基-2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在1小时内于-78℃向实例223化合物(0.284克,1.0毫摩尔)的THF(20ml)溶液中分次加入1.4M甲基鋰的乙醚溶液(3.2ml,4.4毫摩尔)。于-78℃将反应混合物再搅拌1小时,加入饱和的柠檬酸。混合物用乙酸乙酯萃取,有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到仲醇,为油状物。
将粗产物醇的乙酸乙酯溶液加到氯铬酸吡啶鎓(0.54克,2.5毫摩尔)的CH2Cl2(50ml)泥浆状物中。泥浆状物搅拌3天。加入乙醚(100ml),然后泥浆状物经硅胶垫过滤并浓缩,得到标题化合物,为油状物。粗产物经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),接着用乙醚/己烷重结晶,得到0.126克标题化合物,为白色针状物,产率42%。m.p.78~80℃。
实例244
2-氯-3-[(乙氨基)羰基]-4-(三甲基甲硅烷基)苯甲酸甲酯
向硝酸银(0.71克,4.2毫摩尔)的水(20ml)溶液中加入2.5N NaOH(3.4ml,8.2毫摩尔),得到棕色混悬液。加入实例223醛(0.56克,2.0毫摩尔)的THF(25ml)溶液,并将混合物于室温搅拌2小时,混合物经硅藻土过滤,用水稀释和CH2Cl2洗涤。水溶液用2N盐酸酸化,用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到0.57克羧酸,为白色固体,产率95%。
按实例b的方法将上述羧酸转变为酰氯。
向上述酰氯(0.48毫摩尔)的甲苯溶液(10ml)中加入三乙胺(0.139ml,1.0毫摩尔)和甲醇(0.08ml,2.0毫摩尔)。反应物于室温下搅拌16小时,用饱和NaHCO3稀释,用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物用乙醚/己烷(-78℃)重结晶纯化,得到0.104克标题化合物,为白色固体,产率69%。m.p.103~104℃。
实例245
N-乙基-5-异硫氰基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例217化合物(0.354克,1.5毫摩尔)的CH2C12(25ml)溶液中加入1,1′-硫代羰基-2(1H)-吡啶酮(0.35克,1.5毫摩尔)。将溶液于室温下搅拌40分钟,用CH2Cl2稀释。依次用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物。粗产物经快速层析纯化(CH2Cl2),接着用己烷重结晶,得到0.336克标题化合物,为白色针状物,产率81%。m.p.106.5~108℃。
实例246
N-乙基-3-硝基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在实例214的制备中,经RC纯化(乙酸乙酯/己烷),以较少的产物得到标题化合物。粗产物用乙醚/己烷重结晶,并于65℃(0.05毫米汞柱)干燥,得到0.656克标题化合物,为白色针状物,产率25%。 m.p.84~86℃。
实例247
N-乙基-2-(1,1-二甲基乙氧基)苯甲酰胺
将2-碘苯甲酸(65.92克,0.266摩尔)、草酰氯(40.5克,0.319摩尔)、CH2Cl2(200ml)和DMF(10滴)于室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液,加入甲苯,溶液经浓缩得到粗产物2-碘苯甲酰氯。
将上述酰氯与70%乙胺水溶液按通法E1反应,得到70.80克N-乙基-2-碘苯甲酰胺,为褐色固体,产率97%。
将叔丁醇钾(12.25克,0.109摩尔)溶于吡啶(50ml)中,加入氯化亚酮(10.81克,0.109摩尔)。黑色混悬液于室温下搅拌30分钟,滴加N-乙基-2-碘苯甲酰胺(10.00克,36.4毫摩尔)溶于吡啶(20ml)的溶液。混合物于室温搅拌1小时,倒入氢氧化铵水溶液中,用乙醚萃取。有机萃取液依次用1N NaOH、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到棕色半固体状物。粗产物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷),得到2.36克标题化合物,为淡黄色固体,产率29%。m.p.34.5~36℃。
实例248和249实例248:N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺实例249:N-乙基-3,5-双(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩
甲酰胺
(a)将20克2-噻吩羧酸和30ml亚硫酰氯的混合物加热回流2.5小时,然后冷却和真空浓缩,得到21克粗产物2-噻吩酰氯,为琥珀色油状物。
(b)于-5℃向70%乙胺水溶液(11克)中加入2-噻吩酰氯(7.3克,50毫摩尔)的30ml CH2Cl2溶液,得到的溶液于室温搅拌18小时。然后加入水。分出有机层,依次用水、盐水洗涤,干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(25%乙酸乙酯-己烷),得到6.4克N-乙基-2-噻吩甲酰胺,为白色固体,产率83.1%。m.p.75~78℃。
(c)于-65℃以下和氮气流下,向N-乙基-2-噻吩甲酰胺(3.1克,20毫摩尔)的50ml THF溶液中滴加2.5Mn-BuLi的己烷溶液(18ml),所得的溶液于-70℃搅拌45分钟。然后于-60℃以下慢慢加入TMSCl(9ml),于-60℃以下继续搅拌15分钟。将溶液温热至0℃,然后倒入水中,并用CH2Cl2萃取。分出有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(50%乙酸乙酯-己烷),得到3.1克实例248化合物,为白色固体,m.p.81~84℃,和1.1克实例249化合物,为无色油状物。nD 251.5228。
实例250
N,N-二乙基-2,4-双(三甲基甲硅烷基)-3-呋喃甲酰胺
(a)在氮气流和-20℃以下,向二异丙胺(10克,0.1摩尔)的90ml THF溶液中加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(40ml,0.1摩尔),得到的溶液于-20℃以下搅拌0.5小时,然后冷却至-70℃,加入3-糠酸(5.1克,46毫摩尔)的50ml THF溶液,同时保持温度低于-70℃。加入完成之后,于-70℃继续搅拌1小时,然后于-70℃滴入20ml TMSCl,反应溶液于-70℃搅拌0.5小时,然后将其温热至室温,倒入CH2Cl2、冰水和2N盐酸的混合液中,分出水层,并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥并浓缩,得到2-(三甲基甲硅烷基)-3-糠酸和2,4-双(三甲基甲硅烷基)-3-糠酸的混合物。
(b)将3-糠酰氯(由1.4克步骤a的酸、6ml亚硫酰氯和催化量的DMF的混合物按实例248a的方法制备)与4克二乙胺按实例248b的方法反应。粗的混合物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到0.1克标题化合物,为淡绿色油状物。nD 251.4812。
实例251和252实例251:N-乙基-3,5-双(三甲基甲硅烷基)-2-呋喃甲酰胺实例252:N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-呋喃甲酰胺
按实例248和249的方法,将2-糠酸转变成2.7克实例251化合物,为白色固体。m.p.90~102℃,以及1克实例252化合物,为白色固体,m.p.69~72℃。
实例253
N-乙基-1-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-2-吡咯羧酸(10克,80毫摩尔)与含6滴DMF的25ml草酰氯的混合物回流1小时,然后冷却至室温,真空除去过量的草酰氯。粗产物酰氯溶于CH2Cl2中,并于-15~-10℃之间将其慢慢地加到40ml 70%乙胺水溶液中。反应溶液于室温搅拌1小时,然后倒入水中,用CH2Cl2萃取。有机溶液用盐水洗涤、干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(25%乙酸乙酯/己烷),得到9.5克所需产物,为淡黄色固体。
在氮气流下于约30℃,向乙酰胺(1.5克,10毫摩尔)的16ml THF溶液中加入12ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液,得到的溶液于室温搅拌1小时。然后于0℃慢慢加入6ml TMSCl,于室温下继续搅拌1小时。然后将溶液倒入冰水中,用CH2Cl2萃取。有机层依次用水、盐水洗涤,干燥并在真空下浓缩。残余物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到0.6克所需产物,为橙色油状物,nD 251.5185。
实例254
5-氯-N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
由5-氯-2-噻吩羧酸按实例248的方法制备标题化合物,得到1.5克,为白色固体。m.p.105~108℃。
实例255
N,N-二乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
在氮气流下于-40℃,向实例248化合物(1.1克,5毫摩尔)的10ml THF溶液中滴加2.4ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液。于-30~-20℃继续搅拌1小时。然后滴加2克乙基碘。将得到的反应溶液温热至室温,于室温下搅拌18小时,然后倒入水和CH2Cl2中。分离有机层,用盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化,用10%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂,得到1克标题化合物,为无色油状物。nD 251.5218。
实例256
N-乙基-5-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
由5-甲基-2-噻吩羧酸按实例248的方法制备标题化合物,得到3.6克,为白色固体。m.p.112~115℃。
实例257
N-乙基-5-碘-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
按实例248步骤c的方法,将实例248化合物与碘反应,得到0.5克标题化合物,为白色固体。m.p.85~88℃。
实例258
N-乙基-5-甲酰基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
(a)于-40℃,向二异丙胺(12.6克,0.125摩尔)的100ml THF溶液中慢慢加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(52ml,0.13摩尔),并于-40℃搅拌0.5小时。将溶液冷却至-60℃,并加入实例248化合物(12.1克)的60mlTHF溶液,于-50~-60℃继续搅拌1小时。然后,将反应混合物倒入乙醚-干冰雪泥中,用水萃取。水层用浓盐酸酸化,用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩,得到5-[(乙氨基)羰基]-4-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩羧酸。
(b)于0℃向步骤a酸(3.6克,12毫摩尔)的30mlTHF溶液中滴加30ml 1M乙硼烷的THF溶液。滴加完成后,得到的反应混合物于室温搅拌1小时,然后小心地倒入冰水中,并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩。粗产物经快速层析纯化,用30%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂,得到2.5克N-乙基-5-(羟甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺。
(c)向步骤b化合物(1.3克,5毫摩尔)在含1.8克硅藻土的40ml CH2Cl2的溶液中加入2.4克氯铬酸吡啶鎓,反应混合物于室温搅拌2小时。该CH2Cl2溶液经硅藻土过滤,依次用水、盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩。残余物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到1.1克所需化合物,为淡黄色固体。m.p.62~65℃。
实例259
N-乙基-4-(三甲基甲硅烷基)-5-异噻唑甲酰胺
(a)由异噻唑、n-BuLi和干冰按实例258步骤a的方法制备5-异噻唑羧酸。
(b)该化合物按实例248的方法与70%乙胺水溶液反应,接着与TMSCl反应,从而转变成标题化合物,得到0.3克标题化合物,为黄色油状物。nD 251.5275。
实例260
N-乙基-5-(甲基亚磺酰基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
向3.4克50∶50实例248化合物和5-(甲硫基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺(由实例248化合物和甲烷硫代磺酸甲酯按实例248步骤c的方法制备)的混合物在30ml甲醇的溶液中加入高碘酸钠(1克,4毫摩尔),得到的反应混合物于室温下搅拌18小时。然后在真空下除去溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化(10%、30%和70%乙酸乙酯-己烷),得到1克标题化合物,为白色固体。m.p.71~76℃。
实例261
N-乙基-5-(甲硫基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
于0℃向实例260实例化合物(0.6克)和NaI(0.8克)的10ml丙酮溶液中慢慢地加入0.4ml三氟乙酸酐,混合物于0℃再搅拌1小时。然后加入CH2Cl2和饱和焦亚硫酸钠水溶液。分出有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到0.5克标题化合物,为白色固体。m.p.58~61℃。
实例262
5-氯-N-(2-丙烯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
用5-氯-2-噻吩羧酸和烯丙胺反应,接着按实例248的方法与TMSCl反应制备标题化合物,得到0.7克标题化合物,为白色固体。m.p.63~66℃。
实例263
5-氯-N-(2-羟乙基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
按实例248步骤c的方法,将5-氯-2-噻吩羧酸(3.3克,20毫摩尔)的THF溶液与20ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液反应,然后加入8ml TMSCl,得到粗产物5-氯-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩羧酸。
将上述酸与催化量的DMF于10ml亚硫酰氯中回流2小时,然后冷至室温,真空除去过量的亚硫酰氯。按实例248步骤b的方法将粗产物酰氯与2-氨基乙醇反应,得到0.9克标题化合物,为白色固体。m.p.110~114℃。
实例264
5-氯-N-(2-氯乙基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
将实例263化合物(0.4克)和1ml亚硫酰氯的6mlCH2Cl2溶液回流1小时,然后冷却,并倒入冰水中。加入另外的CH2Cl2。分出有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化,用5%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂,得到0.4克所需化合物,为白色固体。m.p.68~72℃。
实例265
5-氯-N-[2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
于0℃向实例263化合物(0.4克)和0.5ml三乙胺的10ml CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(0.2ml),得到的反应溶液于室温下搅拌2小时。加入水,分离两层。有机溶液用盐水洗涤、干燥并浓缩。经快速层析纯化(30%乙酸乙酯-己烷),得到0.4克产物物,为白色固体。m.p.82~86℃。
实例266
5-溴-N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
由实例248化合物和溴按实例248步骤c的方法制备标题化合物。经快速层析纯化(5%乙酸乙酯-己烷),得到0.6克产物,为白色固体。m.p.96~98℃。
实例267
4-溴-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺
(a)于氮气流和低于-73℃下,向3,4-二溴噻吩(15克,62毫摩尔)的80ml乙醚溶液中滴加75ml 17M t-BuLi的戊烷溶液,得到的反应溶液于-78℃搅拌0.5小时。然后,将乙醚溶液倒入干冰中,用水萃取。水溶液用乙醚洗涤,然后用浓盐酸酸化。过滤固体,并经空气干燥,得到9克4-溴-3-噻吩羧酸,产率70.3%。
(b)由4-溴-3-噻吩羧酸(7克,34毫摩尔)和70%乙胺水溶液按实例248步骤a和b的方法制备N-乙基-4-溴-3-噻吩甲酰胺,产率64.5%。
(c)上述化合物(1.9克,8.1毫摩尔)的THF溶液用LDA(由二异丙胺和2.5M n-BuLi的己烷溶液按实例250的方法制备)进行金属取代,按实例248步骤c的方法加入TMSCl,得到1.1克标题化合物,为白色固体,产率44.5%。m.p.93~96℃。
实例268
5-溴-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺
(a)于室温下向3-噻吩羧酸(7.7克,60毫摩尔)的70ml乙酸溶液中加入9.6克溴的50ml乙酸溶液,并于室温下继续搅拌0.5小时。然后,将反应混合物倒入600ml冰水中。过滤沉淀,用水洗涤并经空气干燥,得到7.9克5-溴-3-噻吩羧酸。
(b)由5-溴-3-噻吩羧酸(2.1克,10毫摩尔)和70%乙胺水溶液按实例248步骤a和b的方法,制备5-溴-N-乙基-3-噻吩甲酰胺,产率70%。
(c)步骤b化合物(1.3克,5.6毫摩尔)用LDA(由二异丙胺和2.5M n-BuLi的己烷溶液按实例250的方法制备)进行金属取代,按实例248步骤c的方法与TMSCl反应,得到标题化合物,为白色固体,产率70.6%。m.p.96~98℃。
实例269
N-乙基-2,5-双(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺
在氮气流和-70℃以下,向5-溴-3-噻吩羧酸的40mlTHF溶液中滴加9ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液,得到的反应溶液于-78℃搅拌1小时。然后在-70℃以下加入3.6mlTMSCl,于-78℃继续搅拌1小时。将溶液温热至0℃,倒入水中,并用乙醚洗涤。分离水层,用浓盐酸酸化和CH2Cl2萃取。有机溶液经MgSO4干燥并浓缩,得到酸的混合物。
按实例248步骤a和b的方法,将上述酸的混合物转变为相应的乙酰胺类化合物,混合物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到0.4克标题化合物,为白色固体。m.p.106~111℃。
实例270
N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-3-甲酰胺
(a)向环己酮(20克,0.2摩尔)、氰基乙酸乙酯(22.6克,0.2摩尔)和硫(6.8克,0.22摩尔)在70毫升绝对无水乙醇的混合物中快速地加入20ml二乙胺。不时用水浴使反应混合物冷却,以便使温度保持60℃以下,然后于30~46℃搅拌2小时。加入水。过滤沉淀,经空气干燥,用乙醇重结晶,得到31克2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[B]-3-羧酸乙酯。
(b)于50℃向溴化铜(Ⅱ)(14克)、90%亚硝酸叔丁基酯(10ml)和40ml乙腈中分次加入11克步骤a的胺,使温度不超过65℃。加入完成后,得到的反应混合物再搅拌0.5小时,然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯溶液依次用水、盐水洗涤、干燥并浓缩。粗产物经层析纯化(2%乙酸乙酯-己烷),得到6.5克2-溴-4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-3-羧酸乙酯和4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-3-羧酸乙酯3∶1混合物。
将上述乙酯(5克)和氢氧化钾(3克)的混合物在20ml乙醇中的溶液回流2小时,冷却,并在真空下除去溶剂。向固体中加入水,水溶液用浓盐酸酸化。过滤固体,用水洗涤,经空气干燥,得到3.8克酸的混合物。
将2种酸的混合物(3.3克)、催化量的DMF在10ml亚硫酰氯中回流2小时,然后冷却并在真空下浓缩。该粗制酰氯的混合物溶于制20ml CH2Cl2中,将其于-20℃以下加到20ml 70%乙胺水溶液中,混合物于室温搅拌18小时。分离有机层,依次用水、盐水洗涤,干燥并浓缩。粗产物经快速层析(15%乙酸乙酯-己烷),得到3.2克2-溴-N-乙基-4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-3-甲酰胺和0.4克N-乙基-4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-3-甲酰胺。
(c)按实例248步骤c和方法将2-溴化合物与TMSCl反应。经柱层析纯化(12%乙酸乙酯-己烷),得到1.1克标题化合物,为白色=固体。m.p.107~112℃。
实例271
4,5-二甲基-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)-3-噻吩甲酰胺按制备实例270化合物的方法,并用甲基乙基酮作为起始原料,制备标题化合物,为白色固体。m.p.90~94℃。
实例272
N-乙基-N-(甲硫基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
在氮气流和-70℃以下,向实例248化合物(1.6克,6.5毫摩尔)的20ml THF溶液中滴加3ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液,得到的溶液于-78℃搅拌1小时。然后于-70℃以下滴加甲烷硫代磺酸甲酯(0.9克,7.1毫摩尔)的THF溶液,于-78℃再继续搅拌1小时。然后将溶液温热至0℃,并倒入水中。加入CH2Cl2。分离水层,用CH2Cl2萃取。合并有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶柱纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到1.2克标题化合物,为无色油状物,nD 241.5519
实例273
5-氯-N-(甲硫基)-N-2-丙烯基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
按制备实例272化合物所述的方法,将实例262化合物(1.1克)与0.52克甲烷硫代磺酸甲酯反应。标题化合物(0.6克)经快速层析纯化(2%乙酸乙酯-己烷),得到无色油状物,nD 251.5698。
实例274
N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-2-甲酰胺
于10℃以下,向9.4ml DMF的30ml 1,2-二氯乙烷溶液中滴加9.3ml磷酰氯。将混合物温热至室温,加入10.3ml环已酮的10ml 1,2-二氯乙烷溶液。加入完成后,混合物于60~65℃加热3小时,然后冷至室温,在20℃以下加入30克乙酸钠的60ml水溶液。分出有机层,依次用水和盐水洗涤并干燥。
向上述粗品醛的1,2-二氯乙烷中加入9ml硫代乙酸甲酯,接着滴加20ml三乙胺。该反应是放热的,将混合物于室温搅拌18小时。然后,有机层依次用3N盐酸、水、盐水洗涤,干燥并浓缩。
向上述油状物中加入4ml 20%甲醇钠的甲醇溶液和60ml甲醇,将得到的溶液加热回流2小时。溶液经冷却,并在真空下除去溶剂。加入水和CH2Cl2。分出有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩得到12.6克粗品4,5,6,7-四氢苯并[B]噻吩-2-羧酸甲酯,为油状物。
将2.2g上述甲酯和20ml 70%乙胺水溶液的混合物于室温下搅拌72小时。然后加入水和CH2Cl2。分出有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩,得到2克乙基酰胺,为淡黄色固体。m.p.133~135℃。
由上述乙基酰胺(1.1克,5毫摩尔)和TMSCl按实例248步骤c的方法制备标题化合物。经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到1克产物,为白色固体。m.p.126~128℃。
实例275
N-乙基-5-(甲氨基)-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
在室温下向实例217化合物(0.29克,1.2毫摩尔)和苯并三唑(0.143克,1.2毫摩尔)的绝对无水乙醇(5ml)中加入37%甲醛水溶液(0.090ml,1.2毫摩尔)。取部分反应物经冷却和加入少量水,以便析出沉淀。将沉淀加回到在室温下搅拌过夜并于冰箱中冷却6小时的反应物中。得到的混合物经过滤和真空下干燥(P2O3),得到0.308克5-[(1H-苯并三唑-1-基甲基)氨基]-N-乙基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺,为白色固体,产率70%。m.p.207~208℃。
将上述化合物(0.222克,0.6毫摩尔)和硼氢化钠(45毫克,1.2毫摩尔)在THF(10ml)中的混合物加热回流30分钟。冷的反应液倒入水中,用2.5N NaOH碱化,并用乙醚萃取。有机层经盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用己烷重结晶纯化,得到0.114克标题化合物,为白色固体,产率76%。m.p.101~102℃。
实例276
2-氯-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)-3-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]苯甲酰胺
向实例239化合物(0.763克,2.0毫摩尔)、双(三苯基膦)钯二氯化物(28毫克,0.04毫摩尔)和碘化亚铜(15毫克,0.08毫摩尔)的无水三乙胺(10ml)泥浆状物中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.236克,2.4毫摩尔)。将棕色泥浆状物在室温下搅拌3.5小时、浓缩、在乙醚中泥浆化并经硅胶过滤,用乙醚洗涤。粗产物再经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷),然后用己烷重结晶,得到0.618克标题化合物,为白色结晶,产率88%。m.p.131~132℃。
实例277
2-氯-3-乙烯基-N-乙基-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向实例239化合物(0.382克,1.0毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(O)(23毫克,0.02毫摩尔)和2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(1.5毫克)的甲苯(10ml)溶液中加入乙烯基三丁基锡(0.349克,1.1毫摩尔)。将淡黄色溶液加热回流24小时,加入另外的四(三苯基膦)钯(O)(15毫克),继续回流24小时。冷的混合物用乙醚稀释,经硅藻土过滤、浓缩和RC纯化(乙酸乙酯/己烷)。产物再用戊烷重结晶纯化,得到0.060克标题化合物,为白色针状物,产率21%。m.p.127~128℃。
实例278
[2-氯-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰基]乙基氨基磷酸二乙酯
向用冰浴冷却的5.0克(29.0毫摩尔)氯代磷酸二乙酯的70ml二氯乙烷溶液中加入4.1克(63.8毫摩尔)70%乙胺水溶液。混合物在室温下搅拌30分钟,然后在乙醚和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并过滤。滤液在真空下蒸发,残余物经Kugelrohr蒸馏(0.8乇,90℃),得到2.7克N-乙基氨基磷酸二乙酯,为无色油状物,产率52%。
向冷至-70℃的0.8克(4.4毫摩尔)上述氨基磷酸酯的40ml无水TTHF溶液中加入1.8ml(4.5毫摩尔)n-BuLi(2.5M己烷溶液)。混合物于-70℃搅拌10分钟,向该混合物中加入1.0克(4.05毫摩尔)实例b化合物的10ml无水THF溶液。将混合物温热至室温,并在再搅拌45分钟。然后混合物加热回流30分钟,并使其冷至室温。混合物在乙醚和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并经硅胶过滤。滤液在真空下蒸发,残余物经HPLC纯化(35%乙酸乙酯/己烷),得到1.0克上述无色油状物,产率62%。nD 251.5060。
实例279
2-氯-N-乙基-N-[(甲硫基)甲基]-6-(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺
向2.0克(7.8毫摩尔)实例45化合物的30ml无水THF溶液中加入7.9ml(7.9毫摩尔)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M的THF溶液)。向得到的混合物中加入1.0克(10.4毫摩尔)氯甲基甲硫醚。混合物搅拌15分钟,再加入另外的0.65克(6.7毫摩尔)氯甲基甲硫醚。于室温继续搅拌1小时,然后将混合物加热回流28小时。混合物冷至室温,然后在乙醚和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤;干燥(MgSO4)并经硅胶过滤。滤液于真空下蒸发,残余物经HPLC层析(8%乙酸乙酯/己烷),得到1.1克无色油状物,产率45%。nD 251.5526。
实例280
2-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-N-乙基-6-氟苯甲酰胺
将0℃的实例194所述的N-乙基-2-氟-6-(1,1-二甲基乙硫基)苯甲酰胺(0.15克,0.59毫摩尔)的甲醇(5ml)溶液与0℃ OXONE(1.08克,1.76毫摩尔)的水(5ml)溶液反应。混合物搅拌过夜,然后倒入25%焦亚硫酸钠水溶液(100ml)中,并用乙醚萃取3次,每次100ml。合并的有机萃取液依次用盐水和水洗涤,然后干燥(MgSO4)并浓缩,得到标题化合物,为澄清的油状物。
实例281
2-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)甲氨基]-N,N-(二乙基)苯甲酰胺
将实例188所述的N-叔丁基b-内酰胺(3.3克,18.9毫摩尔)和二乙胺(4.6克,62.4毫摩尔)在CH2Cl2(100ml)中于室温搅拌过夜。蒸去溶剂,然后残余物与环己烷一起研磨,将滤液浓缩至油状物。500毫克该油状物经RC纯化(EtOAc/环己烷),得到468毫克N,N-二乙基-2-(N-叔丁氨基)苯甲酰胺,为橙色油状物,产率95%。
将N,N-二乙基-2-(N-叔丁氨基)苯甲酰胺(4.2克,17毫摩尔)、碳酸钾(3.1克,22毫摩尔)和MeI(3.1克,22毫摩尔)的DMF(75ml)混合物于40℃加热过夜。反应未完成,因此加入另外的MeI(3.1克,22毫摩尔),反应物于40℃加热1天,然后在EtOAc和水之间进行分配。EtOAc萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化(1∶4乙酸乙酯/环己烷),得到3.22克N,N-二乙基-2-(N-甲基-N-叔丁氨基)苯甲酰胺,为黄色油状物,产率72%。
向干冰/丙酮冷却的TMEDA(0.7ml,4.8毫摩尔)的THF(10ml)溶液中滴加1.3M s-BuLi的环己烷溶液在(3.5ml,4.6毫摩尔),然后滴加N,N-二乙基-2-(N-甲基-N-叔丁氨基)苯甲酰胺(1.0克,3.8毫摩尔)的THF(5ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌50分钟,然后加入六氯乙烷(2.7克,11.4毫摩尔)的THF(5ml)溶液。该混合物于-78℃搅拌30分钟,然后温热至-30℃,用水稀释,用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)、浓缩和HPLC纯化(3∶17 EtOAc/环己烷),得到577毫克标题化合物,为黄色油状物,产率51%。
实例282
2-氯-N-乙基-5-(三甲基甲硅烷基)-4-噻唑甲酰胺
(a)将90%溴丙酮酸乙酯(54.2克,0.25摩尔)和硫脲(20克,0.263摩尔)在500ml绝对无水乙醇中的混合物加热回流1小时,然后于室温下搅拌2小时。在真空下除去乙醇,残余物混悬于冰水中,并用固体碳酸钾中和,直至呈碱性,固体经过滤,用水充分洗涤和空气干燥,得到42克2-氨基-4-噻唑羧酸乙酯。
(b)于0℃向氯化铜(Ⅱ)(20克,0.15摩尔)和90%亚硝酸叔丁酯(24ml,0.18摩尔)的500ml乙腈混合物中分次加入2-氨基-4-噻唑羧酸乙酯(21克,0.12摩尔),加入时保持温度为60~65℃。加毕,将得到的反应混合物于80℃加热1小时,然后冷至室温,并倒入水、CH2Cl2和25ml浓盐酸的混合液中。分出水层,并用CH2Cl2萃取。合并的有机层依次用水、盐水洗涤,干燥并浓缩,得到21.5克2-氯-4-噻唑羧酸乙酯。
(c)将NaOH(1.9克,47.5毫摩尔)和2-氯-4-噻唑羧酸乙酯(7.6克,40毫摩尔)在100ml绝对无水乙醇中的混合物于室温搅拌4小时。然后,在真空下除去乙醇,残余物溶于水中。水层用乙醚洗涤,然后用浓盐酸酸化。固体经过滤和空气干燥,得到4克2-氯-4-噻唑羧酸。
(d)将2-氯-4-噻唑酰氯(由2-氯-4-噻唑羧酸、亚硫酰氯和催化置的DMF制备)与70%乙胺水溶液反应,得到2-氯-N-乙基-4-噻唑甲酰胺。将该化合物与TMSCl按实例248步骤c的方法反应。经快速层析纯化(30%乙酸乙酯-己烷),得到2.5克标题化合物,为淡黄色油状物,产率55.6%。nD 261.5313。
实例283
2-氯-N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-4-噻唑甲酰胺
由2-氨基噻唑按实例282步骤b的方法制备2-氯噻唑。蒸馏得到澄清的液体,b.p.145~150℃。将该化合物与n-BuLi和干冰按实例258步骤a的方法反应,得到2-氯-5-噻唑羧酸。
将上述化合物与70%乙胺反应,接着按实例248的方法与TMSCl反应,得到0.9克标题化合物,为白色固体,产率54.2%。 m.p.101~103℃。
实例284
N-乙基-5-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
于0℃向吡唑(1.7克,25毫摩尔)和4ml三乙胺的50ml无水THF溶液中加入异氰酸乙酯(2克,28毫摩尔),得到的反应溶液于室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯和2N盐酸。分出水层,并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩,得到油状物。该油状物与冷的己烷一起研磨,得到2.5克N-吡唑-1-甲酰胺,为白色固体。
将上述化合物的THF溶液用二异丙基氨基鋰(由二异丙胺和2.5M n-BuLi的己烷溶液按实例步骤a制备)进行金属取代,并按实例248的方法与TMSCl反应,得到0.6克标题化合物,为橙色油状物,nD 261.6627。
实例285
2-氯-N-乙基-6-(1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺
由2-叔丁基苯甲酰氯(按实例186制备)和70%乙胺水溶液按实例248步骤b的方法制备2-叔丁基-N-乙基苯甲酰胺。
于-70℃和氮气流下,向2-叔丁基-N-乙基苯甲酰胺(44克,215毫摩尔)和TMEDA(70ml,446毫摩尔)的500ml THF溶液中以快的液流加入520ml 1.3Ms-BuLi的环己烷溶液,加入时保持温度低于-60℃。加入完毕后,将得到的反应溶液温热至-30℃,并于-30~-26℃之间搅拌50分钟。然后将溶液冷至-70℃以下,于-70~65℃下加入六氯乙烷(80克)的250ml THF溶液。于-70℃以下继续搅拌0.5小时。然后得到的溶液倒入水中。加入CH2Cl2和3N盐酸。分出水层,并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水洗涤、干燥并在真空下浓缩。将固体与己烷一起研磨,然后经快速层析纯化,以15%乙酸乙酯/己烷作为冼脱剂,得到所需产物,为白色固体。m.p.121~123℃。
实例286
4,5-二甲基-N-乙基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
由甲基乙基酮按实例274的方法制备标题化合物,得到的标题化合物为白色固体。m.p.77~80℃。
实例287
5-氯-N-羟基-N-(1-甲基乙基)-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩甲酰胺
将1克5-氯-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩羧酸(按实例263的方法制备)和6ml亚硫酰氯按实例248步骤a的方法反应,制备5-氯-3-(三甲基甲硅烷基)-2-噻吩酰氯。于0℃将该产物溶于CH2Cl2中,并加到N-异丙基羟胺盐酸盐(0.55克,5毫摩尔)和4克NaHCO3的20ml CH2Cl2和20ml水的混合物中。得到的反应混合物于室温再搅拌3小时。分离有机层,用盐水洗涤、干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(8%乙酸乙酯/己烷),得到80毫克标题化合物。m.p.146~150℃。
实例288
N-乙基-1-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(68克,0.4摩尔)和甲基肼(18.5克,0.4摩尔)的200ml绝对无水乙醇溶液回流1.5小时,然后冷至室温并过滤。滤液在真空下浓缩,残余物与乙醚一起研磨,得到54克粗制的5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,产率75.4%。
向90%亚硝酸叔丁基酯(50ml,0.37摩尔)的200mlDMF溶液中分次加入5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(39克,0.23摩尔),加入时保持温度约30℃。加毕,将得到的混合物温热至50℃,并于该温度下搅拌0.5小时。混合物倒入100ml浓盐酸和40ml水中,并用CH2Cl2萃取。有机溶液依次用水、盐水洗涤,干燥并浓缩。残余物经真空蒸馏,得到32.4克1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,为澄清的液体。b.p.65~80℃(0.1乇)。
将1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.2克,131毫摩尔)和NaOH(6.3克,158毫摩尔)的200ml绝对无水乙醇溶液回流2小时,并于室温下继续搅拌18小时。然后在真空下除去溶剂。残余物溶于水中。水溶液用乙醚洗涤,用盐酸酸化。过滤固体,用水洗涤并空气干燥,得到14.2克1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,产率86%。
由1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和70%乙胺水溶液按实例248步骤a和b的方法制备N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。产物经快速层析纯化(10%乙酸乙酯-己烷),得到白色固体,产率54.7%。m.p.103~106℃。
将上述化合物与TMSCl按实例248的方法反应,得到1.2克标题化合物,为白色固体。m.p.77~81℃。
元素分析实例号 元素(计算值/实测值)2 C 67.41,66.98;H 9.29,9.31;N 5.62,5.52.3 C 68.38,38.36;H 9.56,9.59;N 5.62,5.31.4 C 62.88,62.95;H 8.29,8.31;N 5.24,5.21.6 C 77.68,76.22;H 10.19,10.18;N 5.66,
5.50.7 C 44.90,44.91;H 5.92,5.93.10 C 66.82,66.65;H 9.35,9.37;N 4.33,4.24.14 C 70.04,69.94;H 10.03,10.04;N 4.80,
4.75.15 C 59.23,59.42;H 7.81,7.97;N 4.93,4.78.18 C 60.48,60.37;H 8.12,8.12;N 4.70,4.76.22 C 57.86,58.00;H 7.47,7.52;N 5.19,5.26.23 C 60.48,60.34;H 8.12,8.08;N 4.70,4.75.35 C 65.97,65.74;H 6.99,6.94;N 4.05,3.99.36 C 61.61,61.93;H 8.40,8.17;N 4.49,4.23.38 C 55.70,55.90;H 7.01,7.07;N 4.64,4.68.39 C 59.23,59.36;H 7.81,7.85.41 C 60.98,60.88;H 7.51,7.52;N 4.74,4.73.43 C 61.16,61.13;H 7.98,7.99;N 3.96,3.94.44 C 69.26,69.22;H 9.81,9.82;N 5.05,5.03.46 C 56.07,55.96;H 7.39,7.44.50 C 63.35,63.41;H 8.73,8.77.55 C 60.17,59.91;H 7.74,7.80;N 4.68,4.63.56 C 58.91,S8.62;H 7.42,7.35;N 4.91,4.94.57 C 64.01,63.88;H 8.60,8.65;N 4.98,4.94.58 C 68.38,68.20;H 9.56,9.62;N 5.32,5.27.59 C 60.48,60.56;H 8.12,8.14;N 4.70,4.68.60 C 69.26,69.31;H 9.81,9.83;N 5.05,5.06.61 C 56.76,56.79;H 6.99,7.02;N 4.41,4.43.63 C 68.38,68.25;H 9.56,9.47;N 5.32,5.58.64 C 68.38,68.14;H 9.56,9.46;N 5.32,5.61.66 C 62.64,62.49;H 8.66,8.56;N 4.30,4.57.67 C 65.97,66.01;H 6.99,7.00;N 4.05,4.11.68 C 65.27,65.30;H 9.31,9.17;N 3.81,3.90.69 C 52.82,52.97;H 6.65,6.61;N 4.40,4.44.77 C 52.82,52.88;H 6.28,6.27.78 C 54.42,54.48;H 6.68,6.63.79 C 54.42,54.35;H 6.68,6.63.80 C 55.88,55.99;H 7.03,7.05.81 C 55.88,55.70;H 7.03,6.99.85 C 61.61,61.63;H 8.40,8.37;N 4.49,4.47.88 C 55.70,55.80;H 7.01,7.02;N 4.64,4.69.95 C 61.61,61.50;H 8.40,8.41;N 4.49,4.75.96 C 65.27,64.62;H 9.31,9.16.97 C 60.17,60.42;H 7.74,7.80.98 C 64.01,63.76;H 8.60,8.52.101 C 68.10,68.21;H 7.79,7.81;N 3.61,3.66.104 C 67.08,66.83;H 8.04,7.99.105 C 67.11,67.00;H 6.76,6.78;125 C 60.79,60.95;H 6.60,6.56.127 C 64.47,64.58;H 9.02,9.06.128 C 58.60,58.31;H 7.99,7.94.130 C 58.96,59.11;H 7.42,7.40;N 4.30,4.25.164 C 59.23,59.35;H 7.81,7.78.166 C 60.48,60.59;H 8.12,8.13;N 4.70,4.71.169 C 56.06,56.26;H 7.39,7.33.172 C 51.72,51.98;H 6.68,6.75.186 C 74.71,73.93;H 10.23,10.08.189 C 63.70,63.78;H 8.20,8.15;N 9.91,9.86.195 C 60.17,57.51;H 7.41,6.65.249 C 52.12,51.45;H 8.41,8.32;N 4.68,4.62.281 C 64.74,64.65;H 8.49,8.48;N 9.44,9.47.
生物试验
以1个或2个下面的试验方法表明以上实例中制得的化合物具有防治Gg的作用。其结果列于下面的表中。体外试验
试验化合物(0.25ml合适化合物的丙酮贮备溶液)混入25ml琼脂基本培养基中[琼脂培养基的制法如下:将17.5克Czapek Dox肉汤(Difco)、7.5克纯化的琼脂或Bacto-琼脂(Difco)和500ml蒸馏/去离子水组成的溶液用高压锅灭菌,然后加入50μl浓度为1毫克/ml的维生素B1盐酸盐和50μl浓度为1毫克/ml维生素H,维生素B1和维生素H的溶剂均为5%乙醇],并制备平皿。
用3个带有在上述琼脂基本培养基上生长的禾顶囊壳变种tritici(Ggt)的4毫米接种针呈三角形使平皿进行接种,将各平皿置于暗处于19~20℃培育4~5天。以菌丝体生长和直径测试霉菌生长情况,结果以抑制百分率表示,抑制百分率的计算:[1-[(处理平皿上生长的毫米-4)/(对照平皿上生长的毫米-4)]]×100。体内试验
在含有用Ggt感染的土壤的3时平方罐中种植“Bergen”或“Anza”品种小麦,测试本发明化合物防治Ggt的能力。将土壤和接种物混合使土壤感染,接种物的制法如下:将Ggt接种在平皿内浓度为1/4的土豆葡萄糖琼脂培养基(4.875克土豆葡萄糖琼脂,5.0克Bacto琼脂,500ml蒸馏过的去离子水)上,并用接种针由平皿上取接种物感染消过毒的燕麦(400ml无损燕麦、350ml去离子水,经高压锅灭菌)。置于室温下在1个月培育期之后,将燕麦干燥,与土壤混合,其浓度为4%(V/V)。将4粒小麦种子置于每个罐的土壤上层。以1∶9丙酮/水(V/V)配制含有0.18%吐温20的试验化合物溶液,以便得到每罐处理定额值为0.5毫克有效成分,每罐用3ml试验化合物溶液进行处理。每个处理剂量用5个罐,用接种过的罐和未接种过的罐作为未经处理的对照组。在干燥1小时后,种子用较多的合适土壤和一层蛭石复盖。将各罐置于生长室内并且每天浇水。4周之后,在解剖显微镜下检查每罐植物的种子根,从而对每罐植物的病害进行评价。应用的0~5评价等级具有以下定义:
0表示没有葡行菌丝或损伤存在;
1表示有葡行菌丝和少许小的损伤存在(占根系统<10%);
2表示有葡行菌丝和小的损伤存在(占根系统10~25%);
3表示有葡行菌丝和小的损伤存在(占根系统25~50%);
4表示有葡行菌丝和许多大的合并损伤存在(占根系统>50%);
5表示根系统和秆完全充满损伤和葡行菌丝。
对于每组5次重复试验,高分和低分被删去,以剩下的3个数值的平均值计为同一试验的平均值。然后将该平均与未经处理的对照组的数值进行比较,并计算防治病害的百分率。结果列于下面的表中。如果结果中为“0”或较小的数字,那么表示结果与未经处理的对照相似。“N”表示没有对照。
试验结果
体外(ppm)实例号 10 1 0.1 体内
1 74 53 6 91
2 72 36 14 74
3 75 58 19 100
4 57 N N 54
5 29 N N 24
6 47 2 7 37
7 100 77 42 93
8 100 97 19 85
9 71 N 3
10 50 N N
11 24 N N
12 100 83 29 95
13 64 17 7 13
14 79 40 7 92
15 44 N N
16 76 27 11 3
17 64 64 59 N
18 100 N N 97
19 29 7 N 38
20 61 14 7 36
21 100 100 100 100
22 46 N 13 91
23 71 N N
24 100 N N
25 89 15 19 56
26 97 95 95 99
27 64 13 15 33
28 100 100 60 86
29 100 100 100 97
30 80 60 N
31 96 4 N
32 100 100 75 85
33 100 44 N 12
34 100 100 97 100
35 93 7 3 46
36 100 69 26 88
试验结果
体外(ppm)实例号 10 1 0.1 体内
37 87 63 17 83
38 100 79 53 95
39 92 82 49 99
40 53 N N
41 52 21 24
42 30 N N
43 63 N N
44 39 N N
45 100 100 100 97
46 44 11 15
47 70 N N
48 100 100 74 97
49 100 100 100 97
50 20 10 3
51 100 19 N 77
52 98 81 53 96
53 95 19 9 65
54 43 2 N 52
55 100 81 49 100
56 74 31 10 91
57 90 N 10
58 55 6 13
59 26 N 6
60 19 N N
61 49 29 9 1
62 69 3 8 9
63 69 40 N
64 31 14 20
65 100 56 39 95
66 58 N N 3
67 100 19 N N
68 41 N 8 N
69 100 81 51 67
70 44 15 N
71 N 8 14 50
72 69 59 N
试验结果
体外(ppm)实例号 10 1 0.1 体内
73 83 60 13
74 93 31 7 47
75 31 26 5
76 79 45 N
77 100 47 13 N
78 62 12 12
79 65 12 12
80 46 4 N
81 46 N N
82 57 N 30 58
83 100 100 100 99
84 100 66 N
85 59 7 7
86 72 24 N
87 100 100 93 96
88 73 N N
89 100 85 19 96
90 89 34 6
93 26 N N
94 86 63 9
95 100 62 N 63
96 48 15 7
97 100 70 7
98 100 81 22 97
99 95 72 5 59
101 62 21 10
102 28 52 28
103 92 55 N 26
104 71 26 N
105 84 37 3
106 97 95 95 100
107 24 N N
108 97 86 90
109 83 10 10
110 45 17 7
111 100 66 14 48
试验结果
体外(ppm)
实例号 10 1 0.1 体内
112 100 96 81
113 96 26 N
114 100 85 38
115 97 97 97
116 33 N N
117 97 94 36
118 38 N N
119 100 88 40
120 100 26 N
121 31 8 4
122 67 N N
123 89 78 11
124 *62 N N
125 89 N N
126 93 4 15
127 74 21 N
128 50 8 4
129 26 35 9
130 39 13 16 1
131 3 6 N
132 46 15 54 N
133 18 3 13 N
134 39 3 N N
135 39 17 22
136 100 26 3
137 100 61 17
138 97 36 14
139 100 53 11
140 81 19 19
141 100 64 19
142 59 N N
143 74 13 5
144 59 11 N
145 27 N N
146 84 65 14
147 58 N N
试验结果
体外(ppm)
实例号 10 1 0.1 体内
148 53 N N
149 80 N N
150 83 74 34 96
151 57 71 N 97
152 86 71 N 54
153 91 88 N 29
154 69 N N
155 90 64 N 93
156 72 33 9
157 91 23 7 0
158 44 33 2
159 100 55 12 0
160 88 63 17 5
161 61 17 22
162 57 N 3
163 100 85 24
164 70 3 3
165 100 76 N 63
166 73 N 4 15
167 96 86 46 93
168 100 96 57
169 100 31 N
170 63 9 12
171 97 88 48 87
172 100 100 94 99
173 92 12 4
174 100 65 12 0
175 60 48 35
176 97 97 83
177 100 19 11
178 54 15 N
179 91 88 85 97
180 90 82 85 96
181 58 33 12
182 73 58 30
183 56 35 24
试验结果
体外(ppm)
实例号 10 1 0.1 体内
184 83 11 N
185 72 56 48
186 67 N N
187 97 27 13 24
188 100 71 29 15
189 65 13 4
190 80 76 24
191 88 88 60 88
192 95 95 86 99
193 57 30 35
194 100 100 82
195 56 29 35
196 100 56 3
197 85 23 3
198 75 32 7
199 74 29 9
200 100 100 92 65
201 100 50 31 65
202 88 58 33 3
203 91 84 79
204 74 N N 43
205 81 47 5
206 100 97 86
207 97 90 31
208 97 83 N
209 100 90 28
210 94 88 85 74
211 90 82 N 96
212 90 54 77 96
213 79 82 9 87
214 77 6 3
215 100 96 46
216 92 54 25
217 100 68 16
218 100 94 18
219 100 94 50
试验结果
体外(ppm)
实例号 10 1 0.1 体内
220 100 100 75 97
221 85 46 15
222 96 N N
223 96 93 48 82
224 93 27 N 21
225 95 64 18
226 100 91 32
227 100 68 36 34
228 96 87 N 84
229 88 28 N
230 96 96 88
231 96 76 N
232 95 97 92 78
233 76 24 28
234 81 32 N
235 70 N 3
236 86 68 N
237 96 93 44
238 72 N N
239 87 57 22
240 65 22 26
241 100 87 13
242 67 N 27
243 83 10 23
244 53 20 10
245 100 100 50
246 61 2 N
247 59 16 N
248 100 10 10
249 100 48 17 60
250 41 N N
251 97 36 3
252 100 28 5
253 62 14 N
254 100 97 97 40
255 73 N N
试验结果
体外(ppm)
实例号 10 1 0.1 体内
256 100 N N
257 100 23 3
258 42 19 19
259 *80 11 19
260 77 N N
261 78 25 14
262 100 70 13
263 50 N 7
264 100 88 2
265 100 14 5
266 100 61 21 4
267 61 64 18
268 100 N N
269 100 91 N 4
270 100 100 96 87
271 100 100 95 97
272 100 23 14 0
273 100 48 35
274 67 10 N
275 94 81 22
276 84 63 N
277 94 81 69
278 75 50 N
279 47 N N
280 38 21 24
281 43 N 4
282 78 15 3
283 42 3 N
284 *91 35 23
285 75 50 N
286 100 93 76
287 78 71 64
288 53 N N
*按50ppm测定
现场试验
将实例1~90、93~99和101~288化合物与各种辅助剂、载体和其他添加剂混合,并与小麦和大麦种子混合,其比例为每公斤种子用0.01~50克有效成分,用经处理的种子播种的现场与未经处理的种子播种的对照现场相比,早先侵扰现场的Gg病害的发生率降低了。
组合物实例
浓混悬剂 重量%
化合物45 48.900
聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 2.550
木素磺酸钠 2.040
10%二甲基聚硅氧烷乳化剂 1.020
1%苍耳胶溶液 0.990
水 43.250乳油 重量%
化合物26 13.5
乙氧基化的脱水山梨糖醇(20EO) 5.0
C3 Aromatics 81.5可湿性粉剂 重量%
化合物12 75.0
木素磺酸钠 3.0
N-甲基-N-油烯基牛磺酸钠 1.0
高岭土 11.0颗粒剂 重量%
化合物138 1.0
丙二醇 5.0
蒙脱土(24/48目) 94.0粉剂 重量%
化合物48 50.0
石墨 10.0
高岭土 40.0
由上面所述可以看出,本发明能很好的得到所有预期的结果和目的,本发明的优点是明显的,这是本发明固有的特点。
人们认识到,某些优点和重组复方具有实用性,并且不考虑其他优点和重组复方即可使用。本发明权利要求注意到了这一特点,并且这也属于本发明权利要求的范围。
由于不偏离本发明的范围可以有许多可能的实施例方案,因此人们应该理解,本说明书或附表所列出的全部内容仅是为了详细叙述本发明而不是限制本发明。