CN104379137B - 含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂 - Google Patents
含有聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚液体制剂 Download PDFInfo
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Abstract
一种药物制剂,其含有10‑60重量%作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。该制剂不含任何离子化试剂且其溶剂体系含有水、聚乙二醇和2‑50重量%分子量为2,000‑1,500,000的聚乙烯基吡咯烷酮。本发明同时公开了另一种含有最高达25‑50重量%聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚制剂。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求了2012年3月29日申请的美国申请第13/434,267号的权益,其内容通过引用纳入本文。
背景
对乙酰氨基酚是常用于缓解头痛和减少发热的非处方药。
高度浓缩的对乙酰氨基酚溶液使得将高剂量的对乙酰氨基酚(如325mg)配制成紧密的口服剂型以便于吞咽。这同样提高了对乙酰氨基酚的生物利用率。不过,在这样的溶液中对乙酰氨基酚往往会降解或重结晶。
需要开发一种在高度浓缩溶液中的适用于紧密剂型(compact dosage form)的对乙酰氨基酚液态制剂。
发明内容
本发明根据意外发现的方法来提高对乙酰氨基酚在液态制剂中的溶解性。
因此,本发明的一方面涉及药物制剂,其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。所述对乙酰氨基酚的含量为制剂的10-60重量%(例如15-40重量%或20-35重量%)。所述溶剂体系除了水和聚乙二醇外,还包括聚乙烯基吡咯烷酮,其含量为制剂的2-50重量%(例如5-30重量%或10-25重量%),所聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000(例如2,000-62,000、2,000-4,000或4,000-18,000)。需注意,所述制剂不含任何离子化试剂;即,所述制剂不含能将活性成分(对乙酰氨基酚)离子化到溶液中的化合物。
上述药物制剂可在其溶剂体系中进一步包括丙二醇。
本发明的另一方面涉及一种相似的对乙酰氨基酚制剂,其不需要不含有其它活性成分或不需要不含有离子化试剂。同样的,所述对乙酰氨基酚的含量为10-60重量%(例如15-40重量%或20-35重量%)。同样地,所述溶剂体系除水和聚乙二醇之外还包括聚乙烯基吡咯烷酮和任选的丙二醇。所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000(例如2,000-62,000、2,000-4,000或4,000-18,000)。其在该制剂中的含量为25-50重量%(例如25-35重量%)。
使用上述药物制剂用于制备能缓解头痛或减少发烧的药物同样在本发明的范围内。
下面所附说明中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过说明书和权利要求书,不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
本发明提供一种含有高浓度对乙酰氨基酚的液态药物制剂。所述制剂适用于制备各种口服剂型,如软凝胶胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、两片式硬壳胶囊,和鼻腔/口腔喷雾。参见Gilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes编写的《现代药物》(ModernPharmaceutics)第121卷(2004),和其中引用的参考文献。具体地,所述制剂可用于制备含有在稳定溶液中的高剂量对乙酰氨基酚的软胶囊,例如每粒软胶囊含有250毫克或325毫克的对乙酰氨基酚。
本发明的药物制剂含有对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系。
所述对乙酰氨基酚可以是制剂中唯一的活性成分。所述制剂还可含有可在本发明的溶剂体系中与对乙酰氨基酚共溶解的一种或多种其它活性成分。
所述对乙酰氨基酚可以是游离形式或以任何药学上可接受的盐形式存在。
所述对乙酰氨基酚在溶剂体系中可以出乎意料的高浓度溶解,如10-60重量%、15-40重量%或20-35重量%。
本发明中的溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水。任选地,该溶剂体系还包括其它溶剂,例如丙二醇、聚山梨酯80(即Tween 80)和糖醇(如丙三醇和山梨糖醇)。
聚乙烯基吡咯烷酮,也称为聚维酮或聚乙烯吡咯酮,是水溶性聚合物。用于本发明的聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000,例如2,000-62,000、2,000-4,000、4,000-18,000或6,000-15,000。
聚乙烯基吡咯烷酮产物通常用K值来分级。K值是将相对粘度与平均聚合度关联的指数。参见《纤维素化学》(Cellulose Chem),1932,13,60。通过以下公式计算L值:
K=(1.5logηrel-1)/(0.15+0.003c)+(300clogηrel+(c+1.5clogηrel)2)1/2/(0.15c+0.003c2)
ηrel是水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液对于水的相对粘度,c:在水性聚乙烯基吡咯烷酮溶液中聚乙烯基吡咯烷酮的(w/w%)含量。
在制剂中使用的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为12-90,例如12、15、17、25或30。在美国药典会议("USP")中聚乙烯基吡咯烷酮表示为聚维酮。聚乙烯基吡咯烷酮产物是市售的且通常在它们的商品名中包括K值,如聚乙烯基吡咯烷酮K17或聚维酮K17。
K值和分子量之间存在关联。例如,聚乙烯基吡咯烷酮K12的分子量为2,000-4,000、K15的分子量为6,000-15,000、K17的分子量为4,000-18,000、K30的分子量为40,000-62,000以及K90的分子量为1,000,000-1,500,000。
购自不同的销售商的聚乙烯基吡咯烷酮产物可具有不同的平均分子量,该平均分子量通常落入上述引用的范围。
本文中的聚乙烯基吡咯烷酮是指单一产物或多种产物的混合物。例如,其可以是聚乙烯基吡咯烷酮K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90或它们的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮的量为制剂的2-50重量%、5-30重量%或10-25重量%。
聚乙烯基吡咯烷酮以意想不到的方式提高了对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解性,所述溶剂体系含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、水和任选的丙二醇或其它组分。
聚乙二醇也被称为“PEG”,其具有通式H(OCH2CH2)nOH,其中n大于或等于4。PEG名称后跟随的数字通常表示其平均分子量。例如,PEG-400的平均分子量约为400。参见《化妆品原料字典》(Cosmetic Ingredient Dictionary),第三版(1982),第201-203页;《默克索引》(Merck Index),第十版(1983),第1092页。
本发明中使用的聚乙二醇在室温下是澄清黏稠液体或白色固体,且可溶解在水和许多有机溶剂中。所述聚乙二醇的分子量可为200-800,优选为400。溶剂体系可含有单一聚乙二醇产物或两种或更多种聚乙二醇产物的混合物。
丙二醇,一种澄清黏稠液体,具体通式HOCH2CHOHCH3。其可与水混溶且可任选地包含在上述溶剂体系中。
本文中所用术语“离子化试剂”是指能与溶剂体系中的对乙酰氨基酚反应形成对乙酰氨基酚离子的化合物。离子化试剂的离子包括能接受氢离子或贡献电子对的有机或无机碱。碱金属或碱土金属的盐或氢氧化物是常用的用来提高对乙酰氨基酚的溶解性的离子化试剂。
可在制剂中加入离子化试剂以增加对乙酰氨基酚在溶剂体系中的溶解性。不过,这样可不合乎希望地加速对乙酰氨基酚的降解。因此,含有离子化试剂的对乙酰氨基酚制剂可能更不稳定。根据制剂的保存期需求,本领域技术人员可简单地决定是否在制剂中包含离子化试剂。在本发明不含离子化试剂的制剂中,将对乙酰氨基酚以意想不到的高浓度溶解在如上文所述的含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水的溶剂体系中,
文本中所用术语“溶解”是指“将对乙酰氨基酚作为分子均匀地分散含有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和水的溶剂体系中至少3天,用肉眼或放大光学器件基于以下两个标准来评判:(i)溶液的透明性,和(ii)不形成固体沉淀。”
令人意想不到的是,当聚乙烯基吡咯烷酮在上述溶剂体系中的量≥25重量%时,聚乙烯基吡咯烷酮持续提高了对乙酰氨基酚的溶解性,这与常识相反,常识认为聚乙烯基吡咯烷酮超过20重量%时,停止进一步提高对乙酰氨基酚的溶解性。
本发明的制剂可进一步含有防腐剂、稳定剂、润湿剂、味道掩蔽剂或着色物质。
以下是能用于制备本发明制剂的一般步骤:将聚乙二醇(如PEG-400)、水、聚乙烯基吡咯烷酮和一种或多种任选的溶剂(如丙二醇)或其它试剂(如乙酸钠)在升高的温度下混合以形成澄清溶剂体系。随后将对乙酰氨基酚溶解在该溶剂体系中。所得溶液可进一步进行如脱气和灭菌的处理。在制剂中对乙酰氨基酚的溶解可根据溶液的透明度和没有固体沉淀来目测。此外,在制剂中溶解的对乙酰氨基酚可通过以下分析方法分析,如薄层色谱法和/或高性能液态色谱法。
本领域技术人员不需要过度实验就可确定聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、水和其它组分(如果需要)的添加顺序、相对添加量以及混合/溶解温度,以形成溶剂体系并溶解对乙酰氨基酚。事实上,本领域技术人员可对上述参数进行调整以得到在体系中所需的对乙酰氨基酚的浓度。
具体实施例仅仅是示例,并不以任何方式限定公开内容。无须赘述,可以相信本领域的技术人员能够根据本说明书的描述充分利用本发明。本文中所引用的所有出版物通过引用全文纳入。
实施例1
将聚乙二醇400(575毫克)和丙二醇(54.5毫克)以250-350rpm的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至170±5°F。接着,在相同的温度下,将聚乙烯基吡咯烷酮K17(115.0毫克)加入到该混合物中。在持续搅拌下,该混合物转变成澄清溶液后,加入水(80.5毫克)和对乙酰氨基酚(325毫克)。随后,在170±5°F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟,直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下,在真空干燥器中脱气(真空压为26-30英寸汞柱)20-30分钟。目测评估含有对乙酰氨基酚的量最高为28.3重量%的溶液。出人意料的是,虽然具有高的对乙酰氨基酚浓度,但该溶液保持澄清3天(事实上,其保持澄清超过8个月)。
实施例2
将聚乙二醇400(575毫克)和丙二醇(54.5毫克)以250-350rpm的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至170±5°F。接着,在相同的温度下,将聚乙烯基吡咯烷酮K30(115.0毫克)加入到该混合物中。在持续搅拌下,该混合物转变成澄清溶液后,加入水(80.5毫克)和对乙酰氨基酚(325毫克)。随后,在170±5°F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟,直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下,在真空干燥器中脱气(真空压为26-30英寸汞柱)20-30分钟。目测评估含有对乙酰氨基酚的量最高为28.3重量%的溶液。出人意料的是,虽然具有高的对乙酰氨基酚浓度,但该溶液保持澄清3天。
实施例3
将聚乙二醇400(575毫克)和丙二醇(54.5毫克)以250-350rpm的转速搅拌混合。将该混合物缓慢加热至170±5°F。接着,在相同的温度下,将聚乙烯基吡咯烷酮K12(230.0毫克)加入到该混合物中。在持续搅拌下,该混合物转变成澄清溶液后,加入水(80.5毫克)和对乙酰氨基酚(325毫克)。随后,在170±5°F下进一步搅拌含有对乙酰氨基酚的溶液45分钟,直到其变得澄清。随后将澄清的对乙酰氨基酚溶液从热源上移除并在室温下,在真空干燥器中脱气(真空压为26-30英寸汞柱)20-30分钟。目测评估含有对乙酰氨基酚的量最高为25.7重量%的溶液。出人意料的是,虽然具有高的对乙酰氨基酚浓度,但该溶液保持澄清3天。
其他实施方式
本说明书中公开的所有特征都可以任意组合形式组合。本说明书中公开的每个特征都可被用于相同、等同或相似目的的替代特征所替换。因此,除非另外说明,所公开的各个特征仅是等同或相似特征的通用系列的例子。
通过以上说明,本领域技术人员可以容易地确知本发明的主要特征,且可以在不背离本发明精神和范围的情况下,对本发明进行各种改变和改良以使其适于各种应用和条件。因此,其它实施方式也都在权利要求书的范围内。
Claims (9)
1.一种液体药物制剂,其含有作为唯一活性成分的对乙酰氨基酚和用于溶解该对乙酰氨基酚的溶剂体系,其中所述对乙酰氨基酚为10-60重量%,所述溶剂体系含有水、聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮,该聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-1,500,000且含量为2-50重量%,水的含量为制剂的6.36-7.00重量%,所述制剂不含任何离子化试剂,所述制剂在室温下保持澄清至少3天。
2.如权利要求1所述的液体药物制剂,其特征在于,所述对乙酰氨基酚为15-40重量%,所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-62,000,所述聚乙烯基吡咯烷酮为5-30重量%。
3.如权利要求1或2所述的液体药物制剂,其特征在于,所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2,000-4,000。
4.如权利要求1或2所述的液体药物制剂,其特征在于,所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为4,000-18,000。
5.如权利要求1或2所述的液体药物制剂,其特征在于,所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为6,000-15,000。
6.如权利要求1或2所述的液体药物制剂,其特征在于,所述对乙酰氨基酚含量为20-35重量%,而聚乙烯基吡咯烷酮的含量为10-25重量%。
7.如权利要求1或2所述的液体药物制剂,其特征在于,所述聚乙二醇的分子量为400。
8.一种制备如权利要求1-6中任一项所述的液体药物制剂的方法,该方法包括:
(a)搅拌聚乙二醇和丙二醇,得到混合物,所述聚乙二醇的平均分子量为200-800;
(b)将该混合物在搅拌下加热至170±5°F,得到加热的混合物;
(c)在相同的温度下,在搅拌下向所述加热的混合物中加入聚乙烯基吡咯烷酮,得到澄清溶液;
(d)在相同的温度下,在搅拌下向澄清溶液中加入纯化水,得到水溶液;
(e)在相同的温度下,在搅拌下向该水溶液中加入对乙酰氨基酚,得到对乙酰氨基酚溶液;
(f)在相同的温度下,搅拌所述对乙酰氨基酚溶液,以获得澄清的对乙酰氨基酚溶液;
(g)冷却至环境温度并将所述澄清的对乙酰氨基酚溶液脱气。
9.如权利要求8所述的方法,所述液体药物制剂如权利要求1或2所述,所述聚乙二醇的分子量为400。
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