CN104364257B - 5‑酰基‑6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类化合物对胰腺及相关癌症的治疗作用 - Google Patents

5‑酰基‑6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类化合物对胰腺及相关癌症的治疗作用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抑制胰腺癌细胞或其他由音猬因子(Sonic hedgehog)驱使的癌细胞生长的方法。所述方法包括将细胞暴露于式I的5‑酰基‑6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类化合物。

Description

5-酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物对胰腺及相关 癌症的治疗作用
对联邦政府赞助的研究的权利的声明
本发明获得政府支持，按照美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的合同No.GM57966和CA158474进行。因此，美国政府拥有本发明的一定权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年3月23日提交的美国临时专利申请61/614,954的优先权，并将该申请通过引用方式并入本文。
发明领域
本发明涉及5-酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶类，其用于胰腺癌和其他与刺猬蛋白异常表达相关的癌症的治疗。
发明背景
胰腺癌是全球第4大癌症死因，且其预后较差。对于所有阶段的胰腺癌患者，其1年和5年相对存活率分别为25％和6％；局部晚期疾病和转移性疾病的中位生存期分别约为10个和6个月，该数据共同代表超过80％的个体。据估计，2012年美国将有43,920例新增病例和37,390例死亡病例。
刺猬因子(Hedgehog，Hh)和音猬因子(Sonic Hedgehog，Shh)为胚胎发育过程中介导生长和图式发育(patterning)的信号蛋白。这些蛋白作为形态发生素形成长距和短距信号传导梯度。Hh在苍蝇中表达，同时脊椎动物表达3个家族成员：音猬因子(Shh)、印度刺猬因子及沙漠刺猬因子，其中对Shh的研究最为深入。Shh调节肢体发育、细胞增殖和分化。在成体组织中，Shh的异常表达或传导涉及多种人类癌症的生物发生，包括髓母细胞瘤、基底细胞癌、肝癌、胰腺癌以及泌尿生殖器肿瘤[参见Pasca di Magliano,M.,and Hebrok,M.(2003)Hedgehog signalling in cancer formation and maintenance,Nat RevCancer3,903-911.]。
刺猬蛋白经历一套独特的翻译后加工反应。Shh被合成为45kDa的前体，其通过分泌途径运输。信号序列移除后，Shh自我分裂产生一个19kDa的氨基末端信号分子ShhN。此反应过程中，胆固醇被连接至ShhN的羧基端。此外ShhN的氨基末端半胱氨酸残基通过棕榈酰化被修饰。与几乎全部其他已知的棕榈酰化的蛋白质不同，棕榈酸(palmitate)通过酰胺键与ShhN的氨基末端连接。Hh和Shh的棕榈酰化对有效的长距和短距信号传导是十分关键的。氨基末端半胱氨酸突变为丝氨酸或丙氨酸产生的突变蛋白质在体内或体外具有微弱活性或无活性。棕榈酸与Shh的连接是通过多通道膜蛋白Hhat(刺猬酰基转移酶)催化的。Hhat是膜结合O-酰基转移酶(MBOAT)家族的成员。大多MBOAT家族成员催化长链脂肪酸转化为脂类的羟基；然而，Hhat为将脂肪酸转化为蛋白底物的三个MBOAT蛋白之一。在各情况中，底物蛋白的脂肪酸修饰对其信号传导功能是必不可少的。
正常成体胰腺不表达Shh。然而，异常Shh表达可发生在成熟胰腺中，这在促使胰腺癌发生中起决定作用[参见Morton,J.P.,and Lewis,B.C.(2007)“Shh signaling andpancreatic cancer:implications for therapy？”,Cell Cycle 6,1553-1557.]。Shh的异常表达驱使胰腺癌细胞的增殖和胰腺上皮内肿瘤的形成，其中刺猬信号传导是全部人类胰腺癌中所改变的核心途径之一。胰腺癌小鼠模型揭示，Shh与活化的K-Ras协同起作用促使和维持肿瘤形成，同时抑制Shh信号传导可阻断胰腺癌侵袭和转移[参见Olive等人，(2009)“Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in amouse model of pancreatic cancer”,Science 324,1457-1461和Feldmann等人，(2007)“Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion andmetastases:a new paradigm for combination therapy in solid cancers”,CancerRes.67,2187-2196.]。
因此，急切需要治疗胰腺癌的新疗法。我们在本文中描述了Hhat抑制剂，其阻断Shh棕榈酰化，因此提供了有效治疗胰腺癌的机会。
发明概述
本发明的化合物用作抗癌剂，尤其适用于由Shh驱使的癌症的治疗，如胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、骨肉瘤和小细胞肺癌。
一方面，本发明涉及式I的化合物
其中
R1和R2独立地选自H、卤素、(C1-C4)烃基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；
R3选自(C1-C10)烃基、(C1-C6)氧杂烷基和杂环基烷基；且
R4选自H、甲基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I的化合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗由Shh驱使的癌症的方法，其包括对患有此种癌症的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
附图简述
图1为肿瘤体积与时间曲线图，比较了Shh和Hhat受抑制的细胞和对照细胞。
图2为条形图，展示了对照组以及存在和缺少化合物13和14的组中放射性标记的棕榈酸残基每分钟引入Shh肽的数量。
图3为条形图，展示了存在和缺少化合物13的人类胰腺癌细胞的细胞计数。
发明详述
在组合物方面，本发明涉及上述式I的化合物
在一些实施方案中，A选自吡咯烷、呋喃、噻吩和吡啶。在一些实施方案中R1可为H，R2可为H或甲基。在其他实施方案中，A为苯基。在这些实施方案中，R1可位于苯基与噻吩并[3,2-c]吡啶结合位点的邻位，R2可位于苯基与噻吩并[3,2-c]吡啶结合位点的对位。所述化合物可通过式II表示：
在所述的一些化合物中，R1可为H或甲基，R2可选自H、甲基、甲氧基、氯和氟。其他化合物中，R1和R2可相同，并选自H和卤素。
在一些实施方案中，R3可选自(C1-C10)烷基、(C1-C6)氧杂烷基和杂环基烷基。在一些实施方案中，R3可选自(C3-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷基和四氢呋喃基(C1-C4)烷基。在特别的实例中，R3为甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、异丙基、环丙基、烯丙基或呋喃基甲基。
在一些实施方案中，R4为H。
贯穿此说明书，术语和取代基保持其定义。
烷基包括直链或支链饱和烃结构。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、1-甲基-3-乙基辛基等。优选的烷基为C20或以下的烷基。
环烷基在本文中的目的为区别烷基并包括由3至10个碳原子组成环状烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)、十氢萘基等。
烷氧基是指含有1至8个碳原子的通过氧原子与母体结构相连的直链或支链构型的基团。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
芳基和芳杂基通常指5-或6-元的芳环或含有0-3个选自O、N或S杂原子的杂芳环；9-或10-元的双环芳环系统或含有0-3个选自O、N或S杂原子的双环杂芳环系统；或13-或14-元的三环芳环系统或含有0-3个选自O、N或S杂原子的三环杂芳环系统。在本文所述的实施方案中，A环被限制为5-或6-元的芳环或杂芳环，如苯、吡咯、咪唑、吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑、唑、异唑、呋喃、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基是指芳环连接一个烷基残基，其中与母体结构连接的连接点为烷基。实例包括苄基、苯乙基等。杂芳基烷基是指一个烷基残基连接至杂芳基环。实例包括吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
C1至C10烃(或者，当描述取代基时为烃基)是指由氢和碳作为仅有的基本成分组成的直链、支链或环状残基。所述术语包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、樟脑酰基和萘基乙基。
氧杂烷基是指一个或更多个碳(及其连接的氢)被氧取代的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3,6,9-三氧癸基等。术语氧杂烷基如本领域的理解[参见Naming andIndexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts,the American ChemicalSociety出版,196,但不限于127(a)]，即，是指化合物中氧原子通过单键与其毗邻的原子连接(形成醚键)；它不包含双键连接的氧，如羰基中的氧。
除另有规定，术语“碳环”包含所有环原子均为碳而无任何氧化态的环系。因此(C3-C10)碳环是指非芳族和芳族系统，包括如环丙烷、苯和环己烯；(C8-C12)碳多环是指如降莰烷(norbornane)、萘烷、二氢化茚和萘的系统。若无其他限制，碳环指的是单环、双环和多环。
杂环是指1至2个碳原子被杂原子如氧、氮或硫取代的环烷基或芳基残基。杂芳基为杂环的子集。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二恶烷、苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基时，通常被称作亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、呋喃、唑、唑啉、异唑、二烷、四氢呋喃等。
如本文所用，术语“任选取代的”可与“未被取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”是指指定的基团中的一个或更多氢原子被指定的基团替代。取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指烷基、芳基、环烷基或杂环基各残基的一个或更多H原子被卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、硝基、氨基、烷基氨基和/或二烷基氨基替代。在一个实施方案中，1、2或3个氢原子被指定基团取代。在烷基和环烷基中，多于3个氢原子可被氟取代；事实上，所有可用的氢原子均可被氟取代。
本文所描述的化合物可能在其取代基Rx中含有双键，也可能含有其他几何不对称中心；除另有规定，否则化合物包括E和Z几何异构体。同样地，也意图包含所有互变异构体。化合物在C-4位拥有不对称中心，且可能在取代基Rx中包含额外的不对称中心，并可能因此产生对映异构体、非对映异构体和其他就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-的立体异构体形式。本发明意欲包含所有所述的可能的异构体，及其外消旋体和光学纯形式。有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可利用手性合成子或手性试剂合成，或利用常规技术拆分。
如本文所用，以及如本领域技术人员所理解，除非明确地进一步限制，否则“化合物”的表述意图包括该化合物的盐。在具体的实施方案中，术语“式I的化合物”是指该化合物或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指该盐的抗衡离子(阴离子)来自药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸。适合用于形成本发明的化合物的盐的药学上可接受的酸包括，如乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(benzenesulfonicacid)(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、半乳糖二酸、萘磺酸、硝酸、油酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、特戊酸、多半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、teoclatic酸、对甲苯磺酸等。
必须认识到本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，所述化合物可包含一个或更多个原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子。或者，单个结构的多数分子可包含至少一个原子其同位素比例与自然界发现的同位素比例不同的原子。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、18F、36Cl、125I、124I和131I。含有所述放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物属于本发明的范围。氚标记的，即3H，和碳-14标记的，即14C，放射性同位素因其制备和检测容易而特别优选。含同位素11C、13N、15O、124I和18F的化合物适用于正电子成像术。放射性标记的本发明的式I的化合物及其前药通常可通过本领域众所周知的方法制备。所述放射性标记的化合物可通过实施方案1和2公开的步骤方便地制备，即通过将非放射性标记的试剂取代为现有的放射性标记的试剂。
尽管本发明允许多种不同形式的实施方案，但仅展示了本发明优选的实施方案。然而应当理解，本公开内容被认为是本发明原则的范例，但本发明并不限于已阐述的实施方案。在第一个方面，本发明涉及化合物；在第二个方面，本发明涉及药物组合物；在第三个方面，本发明涉及方法。本发明的第二个和第三个方面均预想任何和全部式I的化合物在治疗方法中的用途。然而，由于专利法的独特性，以及与本发明的发明者的概念范围完全无关，一些文献初步检索中出现的化合物不能作为化合物申请权利保护。因此，比如R3为环丙基、R4为H以及A为4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、苯基、4-氟苯基或2,4-二氯苯基的化合物似乎是已知的。同样，R3为环己基、R4为H以及A为2-甲基苯基或2,4-二氯苯基的化合物是已知的。在所有这些情况下，化合物仅作为文库成员在化学文摘(Chemical Abstracts)中公开，而未公开其实用性(utility)。因此，尽管即使这些化合物为本发明构思的一部分，然而它们自身被排除在权利要求的化合物之外。基于进一步检查可能发现本权利要求的属(genus)的一些成员对于本申请的发明者而言是不可授予专利权的。在此事件中，应认为随后从申请者的权利要求的界限中剔除种类是专利审查过程的工作，而不反映发明者的发明概念或发明说明书；本发明包含所有公众尚未占有的属I的成员。
尽管式I的化合物可能作为化学原料使用，但优选将其作为药物组合物。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和其一种或更多种药学载体以及任选的一种或更多种其他治疗成分。就与其他制剂成分配伍，以及对其使用者无毒的意义上来说，所述载体必须是“可接受的”。所述组合物可制备用于口服、局部或肠胃外给药。例如，它们可用于静脉内、动脉内、腹腔内、瘤内或皮下给药。
制剂包括适用于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌肉、静脉内和关节内)、直肠和局部给药的剂型。化合物优选口服或注射(静脉内、肌肉、腹腔内、瘤内或皮下)给药。向患者给予化合物的准确剂量是主治医生的职责。然而，所用剂量将取决于多种因素，包括患者年龄和性别、所治疗的精确疾病及其严重程度。同样，给药途径也可能因疾病情况和严重程度而变化。制剂可以单位剂量形式方便存在，并可通过药学领域众所周知的任一方法制备。总之，制剂可通过将活性成分和液体载体或细分固体载体或同时与二者均匀和密切地结合而制备，若有必要，将产物形成所需制剂。
本发明的适用于口服的制剂可以离散单元形式存在，如胶囊、扁胶囊(cachet)或片剂，各单元包含预定量的有效成分；如粉末或颗粒；如水的或非水的溶液或混悬液；或如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。有效成分也可以以大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂存在。
片剂可通过压缩或模压，任选与一种或更多种辅料成分制备。压制片剂可通过在适宜机器中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的有效成分制备，该有效成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适宜的机器中模压经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕，且可按配方制备以使其中的有效成分持续释放、迟释或控释。
用于肠胃外给药的制剂包含水性和非水性无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液等张的溶质。用于肠胃外给药的制剂也包含水性和非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量包装形式存在，例如密闭的安瓿和小瓶，也可以储存于冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需在使用前立即添加无菌液体载体，例如生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或类似物。临时用注射溶液和混悬液可由上文描述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量制剂为包含如下文所述的有效剂量，或其适当分数的有效成分的制剂。
应当理解的是，除上文特别提及的成分，考虑到制剂类型，本发明的制剂可包含其他本领域的常规试剂，例如适用于口服的制剂可包含调味剂。
如本文所用，“治疗”或“诊治”，或“缓解”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗获益和/或预防获益。治疗获益是指根除或改善治疗中的疾病。同样，治疗获益可通过根治或改善一个或更多个与潜在疾病相关的生理症状实现，这样虽然患者可能仍然经受潜在疾病，但可观察到其情况改善。对于预防获益，即使疾病诊断可能尚未做出，报告有一个或更多个疾病生理症状的患者可使用该组合物。
有机化学家(即，本领域普通技术人员)使用的缩写的综合列表出现在Journal of Organic Chemistry各卷的第一期。该列表通常以标题“缩写标准列表”出现于表格中，以引用方式并入本文。
方法中使用的化合物以及上文所述药物组合物是市售可得的，或可通过本领域已知步骤合成。通常，可按方案1和2所示步骤进行合成。在Pictet-Spengler条件下芳族醛与氨基乙基噻吩反应生成4-芳基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。或者，芳族酸可与氨基乙基噻吩反应以提供酰胺，然后酰胺在Bischler-Napieralski条件下反应提供4-芳基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，其被硼氢化试剂还原产生4-芳基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。这两条途径均描述在Madsen等人，Bioorg.Med.Chem.8,2277-2289(2000)，并以引用方式并入本文。
4-芳基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶可随后通过本领域尤其是肽合成领域众所周知的任一方法，与活化的甘氨酸衍生物(酰基成分)反应。所述试剂包括多种类型的碳二亚胺类、混合酸酐、EEDQ、HATU等。也可以预先将羧酸和适当的离去基团反应以形成活化酯。活化酯表示可与仲胺经历取代反应形成酰胺的酯。该术语包括通过靠近吸电子基团“活化”的酯。实例包括酚酯，尤其负电荷取代的酚酯，如五氟苯酚酯；异脲的O-酯，如与碳二亚胺相互作用形成的；N-羟酰亚胺和N-羟基杂环化合物的O-酯；特殊实例包括S-叔丁酯、S-苯酯、S-2-吡啶酯、N-羟基哌啶酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯和N-羟基苯并三唑酯。羧基也可通过预反应得到活化以提供酰卤，如酰氯和酰氟。
冷凝过程中，活化的甘氨酸通常使用一种肽领域已知的普通保护基团R10得到保护。所述保护基团，当存在时，随即将通过适当的裂解试剂而发生裂解并产生式I的5-酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶。胺的保护基团在化学领域的标准教科书中进行讨论，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)[John Wiley&Sons,New York,1999]，通过引用方式将该书并入本文。特别关注标题为“氨基的保护”章节(页码494-614)。普通保护基团包括t-Boc、Fmoc等。t-Boc的裂解是通过酸，通常为三氟乙酸处理实现的；Fmoc的裂解通常通过亲核试剂，如哌啶或氟化四丁基铵实现。
方案1
方案2
依据下述方案制备和检测了14个属I化合物的14个实例。
使用[125I]NaI放射性碘标记碘-棕榈酸，以及使用CoA合成酶合成125I-碘-棕榈酰和3H-棕榈酰CoA衍生物，这是按照Berthiaume,L.等人，“Synthesis and use of iodo-fatty acid analogs”.Methods Enzymol.250,454-466(1995)和Peseckis,S.M.等人，(1993)“Iodinated fatty acids as probes for myristate processing andfunction.Incorporation into pp60v-src”.J.Biol.Chem.268,5107-5114所述实施。纯化的125I-碘-棕榈酰CoA和3H-棕榈酰CoA的终浓度由260nm处的吸光度，使用棕榈酰CoA消光系数测定。
一项基于细胞的试验用于监测Shh棕榈酰化。表达Shh、Fyn或ShhGFP融合体(fusions)和Hhat的COS-1细胞在含2％透析的胎牛血清的DMEM培养基中饥饿1小时，随后与10-20μCi/mL[125I]IC16在37℃条件下孵育4小时。用2ml冰冷的STE(100mM NaCl,10mMTris,1mM EDTA[pH 7.4])洗涤细胞两次，并在500μl RIPA缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris,pH 7.4,1％Triton X-100,0.5％脱氧胆酸钠,0.1％SDS,1mM EDTA)中溶解细胞。溶解产物通过T100.2旋转器(Beckman,Fullerton,CA)在100,000x g转速下超速离心15分钟澄清。通过SDS-PAGE和蛋白质印迹分析测定蛋白水平。通过将澄清的溶解产物与5μl适当的抗体和50μl蛋白A/G+琼脂糖珠粒(Santa Cruz Biotechnology)在4℃条件下共同孵育16小时实施免疫沉淀反应。所述珠粒用500μl RIPA缓冲剂洗涤两次。最终得到的珠粒在40μl含40mMDTT的2x SDS-PAGE样品缓冲液中重悬。免疫沉淀的样品在12.5％SDS-PAGE凝胶上进行电泳，干燥，并通过磷屏成像曝光2-3天。在FLA-7000磷屏成像仪(Fuji)上分析屏幕。一式两份地加标记并重复三次。对于羟胺的处理，凝胶在pH为8.0的1M Tris或羟胺中浸润1小时，然后干燥并如上进行分析。
如Buglino,J.A.and Resh,M.D.“Hhat is a palmitoylacyl transferase withspecificity for N-palmitoylation of sonic hedgehog”.J.Biol.Chem.283,22076-22088(2008)和Buglino,J.A.and Resh,M.D.“Identification of conserved regionsand residues within Hedgehog acyltransferase critical for palmitoylation ofSonic Hedgehog”.PLoS One 5,e11195(2010)所述实施重组Shh的表达和纯化。使用全长Shh为模板扩增氨基末端6X His标记在紧接残基24的上游处具有肠激酶切割位点的人类Shh24-197。纯化的PCR产物在NcoI和BamHI cut PET19b(Novagen)中连接(ligated)。通过使用Quick Change诱变试剂盒直接诱变位点产生C24S和C24A结构。通过序列测定确认所有突变。His-标记的Shh24-197结构在E.coli BL21(DE3)codon plus(Novagen)中表达，以及在Ni-NTA-琼脂糖树脂(Qiagen)上纯化，并在肠激酶(New England Biolabs)存在条件下透析(20mM Tris-HCl,pH 8.0,350mM NaCl,1mMβ-巯基乙醇)。透析后的产物经分子排阻色谱在Superdex 75色谱柱(GE Heathcare)上进一步纯化。在pH 7.3的20mM HEPES、100mM NaCl和1mM DTT溶液中浓缩经分子排阻色谱分离后的混合组分至3.0-3.5mg/ml。使用DC蛋白分析(BioRad)测定蛋白浓度。野生型和突变型蛋白的氨基末端均通过Edman降解确认。
HhatHAFlagHis的纯化过程如下。将293FT细胞的20x100mm的细胞板转染HhatHAFlagHis或pcDNA3.1空载体。转染48小时后，将细胞置于冰上，用5ml冰冷的STE洗涤2次，随即每板刮擦至5ml STE中。通过1000XG离心10分钟形成细胞团块(pellets)。在8ml冷的低渗溶胞缓冲液(0.2mM MgCl2,10mM HEPES,pH 7.3)中重悬细胞团块。在冰上孵育15分钟后，用紧身杵在Dounce匀浆器中上下30次敲打，使细胞溶解。溶解后，加入2ml 1.25M的蔗糖得到10ml的总细胞裂解液。在Ti 70.1固定角旋转器(Beckman)中以100,000XG转速超速离心45min后，所得裂解液被分为可溶组分(S100)和膜(P100)组分。离心分离后，保留上清液，而P100团块用10ml低渗溶胞缓冲液+0.25M的蔗糖重悬，并如上步骤再离心。所得上清液与第一次离心的上清液合并得到共20ml的S100。P100膜再次用10ml低渗溶胞缓冲液+0.25M蔗糖重悬并如上再离心。去除上清，所得团块用10ml洗涤/增溶缓冲液(20mM HEPES,pH7.3,350mM NaCl,1％辛基葡糖苷,1％甘油)重悬并在冰上孵育1小时，然后在100,000Xg条件下离心。去除所得的团块，将上清液(洗涤剂可溶部分)转移至15ml小管中，并加入500ml的Flag M2树脂(Sigma)。接着孵育1小时，1000Xg离心将Flag树脂形成团块，并用5ml增溶/洗涤缓冲液洗涤4次。用1.5ml补充有300ng/ml 3xFlagPeptide的增溶/洗涤缓冲液洗脱HhatHAFlagHis。浓缩纯化的样品，并更换缓冲液为终体积0.5-1.0ml的20mM HEPES,pH7.3,100mM NaCl,1％辛基葡糖苷,1％甘油的溶液。蛋白浓度通过DC蛋白分析测定。最终Flag洗脱液的浓度利用消光系数193045cm-1M-1由280nm处吸光度测定。最终纯化组分的样品经SDS-PAGE和银染。
在体外，根据Buglino,J.A.and Resh,M.D.“Hhat is a palmitoylacyltransferase with specificity for N-palmitoylation of sonic hedgehog”.J.Biol.Chem.283,22076-22088(2008)分析棕榈酰花作用。体外的测定通过以下流程进行：将10μL HhatHAFlagHis(20mM HEPES,pH 7.3,100mM NaCl,1％辛基葡糖苷,1％甘油)和10μl重组Shh(0.2-0.4mg/mL的20mM MES,pH 6.5,1mM EDTA,1mM DTT溶液)共同孵育，然后加入30μL反应缓冲液(167mM MES,pH 6.5,1.7mM DTT,0.083％Triton X-100,167μM 125I-碘-棕榈酰CoA)。加入50μL含40mM DTT的2x样品缓冲液终止所述反应。样品在经考马斯蓝染色的12.5％SDS-PAGE凝胶上进行电泳，干燥并在磷屏成像中曝光12-18小时。磷屏成像后，剪切含Shh的凝胶带。通过Perkin-Elmer Gamma计数器计数125I-碘-棕榈酸的引入。125I-碘-棕榈酸对Shh的非酶性引入通过减去相应pcDNA3.1模拟提纯对照的计数得到校正。
对应于Shh的前10个氨基酸(CGPGRGFGKR)的羧基末端生物素化的肽，氨基末端乙酰化的Shh(乙酰基-CGPGRGFGKR)和C24A Shh(AGPGRGFGKR)通过Sloan-KetteringMicrochemistry Core Facility合成。除最终Shh肽浓度为为100μM外，按上述过程在体外对纯化的肽进行棕榈酸化。孵育后，加入400μL RIPA缓冲液和50μl抗生蛋白链菌素-琼脂糖珠粒，然后混合物在4℃连续混合条件下孵育1小时。生物素化的肽通过1000x g离心5分钟形成团块。用500mL缓冲液洗涤团块两次。通过γ计数测定125I-碘-棕榈酸的掺合。样品在1MTris,pH8.0或羟胺，pH 8.0在室温下共孵育1小时，然后用RIPA缓冲液洗涤2次。
为显示人类胰腺癌细胞中Shh和Hhat的敲除，将直接对抗人Shh或Hhat的shRNA克隆至pLKO1载体中。转染人类胰腺癌细胞系Panc1和AsPC1并在嘌呤霉素中选择10-14天。使用RT-qPCR分析Shh和Hhat mRNA水平。所得结果显示Shh或Hhat的敲除可抑制锚定-依赖和锚定-非依赖细胞生长。
异种移植实验按照动物操作规程#11-02-003实施。Panc-1细胞转染了编码直接对抗Shh、Hhat的shRNA的pLKO.1或乱序(Scr)对照。pLKO.1为不复制的基于慢病毒的载体(Open Biosystems)，是自我钝化的，设计用于将沉默shRNA递送至组织培养细胞。在组织培养物中生长10天的细胞可用于敲低指定基因。各细胞等分通过RT-qPCR分析以核实Shh或Hhat的敲低率达到>80％。分离的部分Panc-1细胞培养物不经pLKO.1处理(Untr)，作为对照组对比pLKO.1对肿瘤生长的任何效果。将1500万个Panc-1细胞注射至无胸腺(裸鼠)雌性小鼠的侧腹。一周两次使用卡尺测量肿瘤并绘图。结果如图1所示。第71天结束时，Shh或Hhat缺乏的细胞组的肿瘤质量(mass)小于对照组的30％，显示Shh或Hhat的抑制与肿瘤抑制有关。
Hhat活性实验：用Thermo Multi-Drop Combi分配器向384-孔的白底/透明底的细胞板(Greiner Bio-One,Kremsmuenster,Austria)的每孔中注入5μl10mM MES,pH 6.5缓冲液。用Janus“Varispan”自动注射吸液管分配化合物(终浓度为12.5μM)。接下来，用ThermoMulti-Drop Combi分配器每孔中注入3μL来自HA-Hhat转染的293FT细胞的P100细胞膜，并在室温下孵育20min。加入12μL反应缓冲液(167mM MES,pH 6.5,2mM DTT,0.083％TritonX-100,8.3μM 125I-碘-棕榈酰CoA,5.21μM Shh生物素化的肽)启动反应。室温下孵育1小时后，加入70μL SPA珠粒溶液(7.14mg/mL的RIPA缓冲溶液)终止反应，并在Microbeta Trilux酶标仪上检测信号。每个细胞板均包括高对照组列(仅含DMSO)和低对照组列(终浓度为0.125％的TFA)。各实验点的抑制百分比通过公式计算：[(高对照组-化合物组)/(高对照组-低对照组)]*100。
人类胰腺癌细胞实验：用Thermo Multi-Drop Combi分配器向384-孔的黑底/透明底的组织培养板(Greiner Bio-One,Kremsmuenster,Austria)的每孔中加入5000AsPC1(人胰腺癌)细胞。培养板在37℃条件下孵育24小时，然后用Janus“Varispan”自动注射吸液管分配化合物，终浓度为50μM。每板均含高对照组列(仅含DMSO)和低对照组列(仅含细胞媒介)。孵育48小时后，将Alamar Blue(Invitrogen)按1:100的比例加至每孔。4小时后，在Perkin-Elmer EnVision细胞板酶标仪上测量荧光以评定细胞活力。
检测及发现有效的化合物如下：
如上文所述，在饱和浓度的125I-碘-棕榈酰CoA+Shh肽存在下，将化合物13和14(20μM)分别与纯化的Hhat共同孵育。放射标记的肽用抗生蛋白链菌素琼脂糖拉下(pulldown)，然后通过γ计数器定量测定每分钟引入至肽的计数(cpm)。如图2所示，化合物13和14是良好的Hhat活性抑制剂，显示cpm降低大于75％。
在人类胰腺癌细胞实验中检测化合物13。结果在图3中用图表表示。10μM浓度时，化合物13在第6天使人胰腺癌细胞的增殖减少50％。20μM浓度时，化合物13在第6天使人胰腺癌细胞的增殖减少70％。
计算了化合物13(RU-SKI 101)和14(RU-SKI 201)在饱和底物浓度时体外Hhat活性实验的IC50值，该实验使用了纯化的酶，0.7μM ShhN重组蛋白和18μM 125I-碘-棕榈酰COA。孵育样品，并定量分析向ShhN蛋白中的引入。各实验重复两次。化合物13的IC50值为2.05μM，化合物14的IC50值为0.68μM。

Claims (31)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗Shh驱使的癌症的药物的用途：
其中
R1和R2独立地选自H、卤素、(C1-C4)烃基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；
R3选自(C1-C10)烃基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷基和四氢呋喃基(C1-C4)烷基；
R4选自H、甲基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；和
A为苯基或含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的杂芳环。
2.如权利要求1的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、骨肉瘤和小细胞肺癌。
3.如权利要求1的用途，其中所述癌症选自髓母细胞瘤、基底细胞癌、肝癌以及泌尿生殖器肿瘤。
4.如权利要求1至3中任一项的用途，其中A选自吡咯烷、呋喃、噻吩和吡啶。
5.如权利要求4的用途，其中R1为H且R2为H或甲基。
6.如权利要求5的用途，其中A为吡啶。
7.如权利要求1至3中任一项的用途，其中A为苯基。
8.如权利要求7的用途，其中R1位于苯基与噻吩并[3,2-c]吡啶结合点的邻位，R2位于苯基与噻吩并[3,2-c]吡啶结合点的对位。
9.如权利要求8的用途，其中R1为H或甲基，R2选自H、甲基、甲氧基、氯和氟。
10.如权利要求8的用途，其中R1和R2相同，并选自H和卤素。
11.如权利要求1至3中任一项的用途，其中R3选自(C1-C10)烷基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷基和四氢呋喃基(C1-C4)烷基。
12.如权利要求1至3中任一项的用途，其中R3选自(C3-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷基和四氢呋喃基(C1-C4)烷基。
13.如权利要求12的用途，其中R3选自甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、异丙基、环丙基、烯丙基和呋喃基甲基。
14.如权利要求12的用途，其中R3为(C3-C6)烷基。
15.如权利要求1至3中任一项的用途，其中R4为氢。
16.如权利要求1至3中任一项的用途，其中R1位于苯基与噻吩并[3,2-c]吡啶结合点的间位。
17.如权利要求16的用途，其中R1为甲基，R2为氢。
18.如权利要求1至3中任一项的用途，其中为R1为H，R2为H。
19.如权利要求1至3中任一项的用途，其中所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
20.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2独立地选自H、卤素、(C1-C4)烃基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；
R3选自(C1-C10)烃基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基和吡咯基(C1-C4)烷基；
R4选自H、甲基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；且
A为含有0-3个选自O、N或S杂原子的6-元杂芳环。
21.如权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为吡啶。
22.如权利要求20的化合物或或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2为H或甲基。
23.如权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为吡啶。
24.如权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C1-C10)烷基。
25.如权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自(C3-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)氧杂烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基和吡咯基(C1-C4)烷基。
26.如权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C3-C6)烷基。
27.如权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、异丙基、环丙基、烯丙基和呋喃基甲基。
28.如权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
29.如权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式：
30.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
31.一种药物组合物，其包含权利要求20至30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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