CN104359991B - 一种新的碱式依卡倍特铋有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种测定碱式依卡倍特铋有关物质的方法，用高效液相色谱仪，十八烷基硅烷键合硅胶为填料，紫外检测器，以0.03mol/1磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾调pH至5.00)为流动相A，以甲醇-乙腈(3∶1)为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
Description
技术领域
本发明涉及碱式依卡倍特铋有关物质新的分析方法，特别是碱式依卡倍特铋有关物质的高效液相色谱法测定方法。
背景技术
碱式依卡倍特铋是新型消化道溃疡治疗药物，具有胃黏膜保护作用、蛋白酶活性抑制作用，对幽门螺旋杆菌的抑制作用，抑制胃黏膜损伤、促进溃疡治愈的药理作用。但是，对碱式依卡倍特铋中的有关物质的检测，国内外文献报道很少。中国专利201410004760.X提供了一种碱式依卡倍特铋中有关物质的检测方法，发明人按照该方法检测碱式依卡倍特铋中的有关物质后发现杂质峰和溶剂峰部分重合，杂质峰大部分在前10分钟内出现，杂质未得到有效分离，因此本发明人认为201410004760.X的检测方法不是很理想，不利于杂质谱的分析，不利于对降解产物进行深入研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计一种快速、有效、精密度高、能有效分离的碱式依卡倍特铋有关物质的检测方法。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，所述流动相A为磷酸盐缓冲液，磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或其混合物，优选磷酸二氢钾。浓度为：0.02mol/l～0.04mol/l，优选浓度为0.03mol/l。pH为4.00～6.00优选pH为5.00。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，所述流动相B为甲醇-乙腈的混合溶液，甲醇-乙腈的比率为：3∶1。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，流速为0.5～1.5min，优选1.0ml/min。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，柱温为35℃～45℃，优选40℃。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，检测波长为220nm～224nm，优选222nm。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，进样量为5～20μL，优选10μL。
本发明提供了一种用高效液相色谱法检测碱式依卡倍特铋有关物质的方法，可按以下方法实现：
(1)用高效液相色谱仪，十八烷基硅烷键合硅胶为填料，紫外检测器，以0.03mol/l磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾调pH至5.00)为流动相A，以甲醇-乙腈(3∶1)为流动相B，按表1进行梯度洗脱：
表1-梯度洗脱表
(2)溶液的配制：取碱式依卡倍特铋适量加稀盐酸1ml、甲醇3ml配制成浓度为3mg/ml的溶液，超声溶解，作为供试品溶液；以供试品溶液稀释1000倍作为1‰自身对照溶液。
(3)调节检测器灵敏度之后，对色谱体系进样，进样量为10μL，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为222nm，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
(4)待测试样品得以分离后，不加校正因子的主成分1‰自身对照法计算有关物质(《中国药典》2005年版二部附录VD)
本发明能够有效分离碱式依卡倍特铋中的杂质，方法简单快捷，分析灵敏度高，结果准确可靠。用该方法可检测出碱式依卡倍特铋的9个杂质，并确定了含量，有利于杂质谱分析，有利于工艺中杂质的跟踪检测。
附图说明
图1实施例1供试品溶液色谱图
图2实施例1对照溶液色谱图
图3对比例1供试品溶液色谱图
图4对比例1对照溶液色谱图
具体实施方法
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
[实施例1]
取本品20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀盐酸1ml、甲醇3ml超声溶解，加2.6mol/L氢氧化钠溶液1ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液的滤液适量，用甲醇稀释1000倍制成每1ml约含2μg的溶液，作为对照溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(phenomenexGeminiC18110A4.6×250mm，5μm)；以0.03mol/L的磷酸二氢钾溶液调pH至5.00)为流动相A，以甲醇-乙腈(3∶1)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为222nm。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图(见图1和图2)。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照液的主峰面积(0.1％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)。
[对比例1]
取本品75mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加稀盐酸0.5ml，加甲醇适量超声10分钟，加甲醇溶解并稀释至至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(0.01mol/l磷酸二氢钾和0.01mol/L庚烷磺酸钠，稀盐酸调节pH＝3.0)(23∶7∶70)为流动相，检测波长为222nm；流速为每分钟1.5ml，理论塔板数按碱式依卡倍特铋峰计，应不低于2000。取对照溶液10μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15～20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍(见图3和图4)。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照液的主峰面积(0.1％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)。
[实施例2]-方法耐用性
为考察方法中各参数有微小变化后，方法的适用性，耐用性试验考察了用不同色谱柱(1#phenomenexC18250mm5μm2#新phenomenexC18250mm5μm加预柱3#phenomenexC18150mm3μm)、不同仪器(Agilent1260DAD、waterse2695)、流动相不同pH值(±0.2)、不同柱温(±5℃)及不同流动相比例(±3％)条件下检测的色谱效能及检测结果，将试验条件列为表2。
耐用性供试液a取依卡倍特光照20天的样品10mg，置10ml量瓶中，加甲醇3ml溶解后，用流动相A稀释至刻度摇匀，滤过。
耐用性供试液b取依卡倍特铋约20mg，置10ml量瓶中，加3％双氧水1ml，于60度放置4小时，加稀盐酸0.8ml，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。
耐用性供试液c取依卡倍特铋20mg，置10ml量瓶中，加稀盐酸0.2ml，甲醇3ml使溶解，加2.6mol/L氢氧化钠溶液0.2ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过。
按下表试验条件分别进行以下试验，取供试液a、b、c各10μl，分别注入液相色谱仪。试验结果汇总为表3。
表2-碱式依卡倍特铋有关物质检查方法耐用性考察试验设计
表3-碱式依卡倍特铋有关物质检查方法耐用性考察试验结果
注：主峰保留时间、归一化纯度，为供试液c的主峰保留时间及归一化纯度；理论塔板数、杂质分离度、杂质相对保留时间，为供试液b中主峰的理论塔板数及相邻两杂质的相对保留时间及其分离度；主峰前后分离度为供试液a色谱图中，主峰前后杂质与主峰的分离度。
本品无已知降解杂质，产品中测得任一单个杂质均小于0.1％，通过破坏试验可知，本品氧化易降解，且降解产物包含样品在其他各降解条件下产生的主要降解杂质；但氧化破坏后，在主峰前后无明显杂质，而光照样品的降解杂质在主峰前后都有杂质峰。故试验中，用光降解样品(供试液a)考察主峰与相邻杂质峰的分离度，用氧化破坏样品(供试液b)考察主要降解杂质间的分离度，用供试品溶液考察不同条件下测得供试品的杂质含量的重现性。
由试验数据可见，方法中各参数做一定调整后，测得供试品溶液的纯度基本一致，主峰前后的分离度均符合要求，杂质间均达到有效分离。为确保方法的专属性，拟用氧化破坏样品作为系统适用性试验考察用溶液，考察依卡倍特峰的理论塔板数及杂质间的分离度。根据各条件下的实测结果，拟定系统适用性试验的理论塔板数按依卡倍特峰计算不低于10000，相对保留时间为0.47～0.64的两个主要降解杂质峰的分离度不得小于6.5。
Claims (6)
1.一种采用高效液相色谱法测定碱式依卡倍特铋有关物质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)用高效液相色谱仪，十八烷基硅烷键合硅胶为填料，紫外检测器，流动相A为：0.02mol/l～0.04mol/l磷酸二氢钾溶液，用氢氧化钾调pH至4.00～6.00，流动相B：甲醇-乙腈的混合溶液，甲醇-乙腈的比率为3∶1，按下表进行梯度洗脱：
(2)溶液的配制：取碱式依卡倍特铋适量加稀盐酸1ml、甲醇3ml配制成浓度为3mg/ml的溶液，超声溶解，作为供试品溶液；以供试品溶液稀释1000倍作为1‰自身对照溶液；
(3)调节检测器灵敏度之后，对色谱体系进样，进样量为10μL，流速为0.5ml/min～1.5ml/min，柱温为35℃～45℃，检测波长为220nm～224nm，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；
(4)待测试样品得以分离后，不加校正因子的主成分1‰自身对照法计算有关物质。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.03mol/l。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述磷酸二氢钾溶液的pH为5.00。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述流动相的流速为1.0ml/min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于柱温为40℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于检测波长为222nm。
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