CN104356074A - 一种磺胺嘧啶n-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体及制备方法。每1分子的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物中含有1分子的磺胺嘧啶和2分子的N-甲基吡咯烷酮；其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝8.08±0.1、11.6±0.1、15.78±0.1、16.22±0.1、17.28±0.1、18.42±0.1、19.44±0.1、20.94±0.1、23.12±0.1、23.46±0.1、24.46±0.1、25.46±0.1、26.92±0.1、28.56±0.1、31.12±0.1度处有特征峰；制备方法操作简单。收率85％以上，晶体主粒度240μm左右。将磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体室温放置三个月以上，其XRD图谱未发生变化，说明晶体稳定性能良好。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药技术领域，具体涉及一种磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物及其制备方法。
背景技术
磺胺嘧啶属于中效磺胺类药物。分子式C10H10N4O2S，分子量250.28，其化学名称为：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺。化学结构式为：
磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的，1941年首次合成磺胺嘧啶。磺胺嘧啶是目前我国临床上常用的一种磺胺类抗感染药物，磺胺嘧啶对溶血性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌以及沙眼衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物均有抑制作用。磺胺嘧啶在血中有效浓度较高，血清蛋白结合率低，药物易于渗入脑脊髓液，为治疗流行性脑膜炎的首选药物。
作者丁学强在文献重质磺胺嘧啶结晶的研制中等提到，磺胺嘧啶的结晶方法是先将磺胺嘧啶制成钙盐，然后用醋酸沉淀而得成品；另外一种方法是将磺胺嘧啶粗品与氢氧化铵制成铵盐，经过脱色，通入二氧化碳沉淀或采用减压排氨法制得磺胺嘧啶结晶。这些反应结晶法精制磺胺嘧啶，需要的溶剂用量是粗品质量的25～35倍，反应过程需要升温到80℃以上才行。
目前，还没有关于磺胺嘧啶的多晶型或者溶剂化合物的专利和文献资料的报道。
磺胺嘧啶在水中溶解度很小、晶体粒度很小、晶体的后处理性能不好，制备溶剂化合物的目的是为了开发一种磺胺嘧啶的新晶型，改善磺胺嘧啶的溶解性能、提高粒子的粒度，改善粒子的后处理性能。
发明内容
本发明的目的在于研究磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮的溶剂化合物晶型，提供了一种磺胺嘧啶的新溶剂化合物及其制备方法。
本发明提供了磺胺嘧啶的溶剂化合物晶体结构及其结晶方法。
本发明的技术方案如下：
一种磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，其特征在于磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮溶剂形成溶剂化合物晶体。
1分子磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体中包含1分子磺胺嘧啶和2分子的N-甲基吡咯烷酮。分子式为：C10H10N4O2S·2C5H9NO。
所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，单晶表征如下：
晶胞参数：α＝71.62°，β＝67.21°，γ＝86.01°晶系：三斜晶系
晶胞体积：
晶胞内分子数：Z＝2
所述的晶体，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.08±0.1、11.6±0.1、15.78±0.1、16.22±0.1、17.28±0.1、18.42±0.1、19.44±0.1、20.94±0.1、23.12±0.1、23.46±0.1、24.46±0.1、25.46±0.1、26.92±0.1、28.56±0.1、31.12±0.1度处有特征峰。
本发明的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的结晶方法，将磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮混合或者是N-甲基吡咯烷酮与水的混合溶剂混合后常温下搅拌时间≥30min，生成白色晶体，过滤即得溶剂化合物晶体。
所述的磺胺嘧啶与溶剂的质量比为1：1.5～1：10。
所述的混合溶剂中水的质量分数含量小于等于30％。
所述的搅拌时间优选0.5h～5h。
本发明所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱见图1。
本发明所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的热重分析图谱见图2。磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物中，1分子磺胺嘧啶带有2分子的N-甲基吡咯烷酮溶剂分子。
本发明所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的结晶方法，将磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮，或者N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂，常温下搅拌半小时以上，生成白色晶体，过滤得磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体。
上述制备方法中磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的质量比为1:1.5～10。所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮，或者N-甲基吡咯烷酮与水的混合溶剂。选用混合溶剂时，水在溶剂中质量百分比小于等于30％。
对本发明制备得到的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的稳定性进行了研究，发现其稳定性非常好，室温放置三个月以上没有任何变化，为磺胺嘧啶药物的利用提供一种新的晶体和制备方法。
对本发明制备得到的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物与磺胺嘧啶的水溶性进行了对比实验，发现磺胺嘧啶在水中溶解度为0.07g/L，新晶型在水中的溶解度为0.24g/L，所以新晶型的溶解度提高了3.42倍。
对本发明的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体和磺胺嘧啶晶体进行了粒度分布对比测试。新晶型磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮晶体的主粒度可以达到240μm，然而磺胺嘧啶晶体的主粒度仅能达到50μm，说明新晶型可以大大提高晶体的粒度。
对本发明的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物与磺胺嘧啶晶体的流动性和堆密度进行了对比测试，新晶型磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮晶体的振实堆密度为0.65g/mL，磺胺嘧啶晶体的振实堆密度为：0.39g/mL。新晶型磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮晶体的休止角为：39.5°，磺胺嘧啶晶体的休止角为：48°。对比发现新晶型磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮晶体的堆密度和流动性都有很大的改善，使得药物制备的后续工艺更为简便。
附图说明
附图1是磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮-水溶剂化物利用粉末X-射线衍射测量的图谱。纵坐标轴表示衍射强度(Intensity)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
附图2是磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的热重分析图谱。
附图3是磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的显微镜照片。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
将10g无水磺胺嘧啶加入到15gN-甲基吡咯烷酮溶剂中，迅速溶解，30℃下搅拌30分钟，会伴随成核生长过程，过滤干燥产品得到磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，收率：94.5％。
测试产品的XRD、TG图谱和显微镜图与附图1、附图2和附图3一致，证实所得产品为磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮新晶型晶体。
实施例2：
将6g磺胺嘧啶加入60gN-甲基吡咯烷酮中，25℃搅拌后先溶解，继续搅拌后缓慢出晶，生成磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物，过滤干燥得到磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物产品，收率：85.3％。
测试产品的XRD和TG图谱与附图1和附图2一致。证实所得产品为磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮新晶型晶体。
实施例3：
将5g磺胺嘧啶加入到50g水含量为30％的水和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中，30℃下搅拌2h，澄清溶液缓慢出晶，生产溶剂化合物，过滤干燥即得磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，收率：92.3％。
测试产品的XRD和TG图谱与附图1和附图2一致，证实所得产品为磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮新晶型晶体。
实施例4：
将4g磺胺嘧啶溶于2.4g去离子水和9.6gN-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，25℃搅拌约60分钟，悬浮转晶后得磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，收率：87.9％。
测试产品的XRD和TG图谱与附图1和附图2一致，证实所得产品为磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮新晶型晶体。
Claims (8)
1.一种磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，其特征在于磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮溶剂形成溶剂化合物晶体。
2.如权利要求1所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，其特征在于，1分子磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体中包含1分子磺胺嘧啶和2分子的N-甲基吡咯烷酮。
3.如权利要求1所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体，其特征在于单晶表征如下：
晶胞参数：α＝71.62°，β＝67.21°，γ＝86.01°晶系：三斜晶系
晶胞体积：
晶胞内分子数：Z＝2 。
4.如权利要求1所述的晶体，其特征是使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.08±0.1、11.6±0.1、15.78±0.1、16.22±0.1、17.28±0.1、18.42±0.1、19.44±0.1、20.94±0.1、23.12±0.1、23.46±0.1、24.46±0.1、25.46±0.1、26.92±0.1、28.56±0.1、31.12±0.1度处有特征峰。
5.如权利要求1、2、3或4所述的磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物晶体的结晶方法，其特征在于，将磺胺嘧啶与N-甲基吡咯烷酮混合或者是N-甲基吡咯烷酮与水的混合溶剂混合后搅拌时间≥30min，生成白色晶体，过滤即得溶剂化合物晶体。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的磺胺嘧啶与溶剂的质量比为1：1.5～1：10。
7.如权利要求要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂中水的质量分数含量小于等于30％。
8.如权利要求要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌时间0.5h～5h。
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| CN102603655A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-25 | 上海化工研究院 | 一种氘标记磺胺的合成方法 |
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