CN104349798B - 眼科粘弹性设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种眼科粘弹性设备，其包括至少一种粘弹性聚合物，其中所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种酚类化合物。本发明也涉及生产眼科粘弹性设备的方法，其中至少一种酚类化合物共价键合至至少一种水溶性粘弹性聚合物。

Description

眼科粘弹性设备
技术领域
本发明涉及一种眼科粘弹性设备，其包括至少一种粘弹性聚合物。本发明还涉及生产含有至少一种粘弹性聚合物的眼科粘弹性设备的方法。
背景技术
白内障是一种普通的疾病，在老年人中尤其是这样，在老年人中晶状体逐渐变得不太透明。该天然晶状体的不透明性导致损失视觉敏锐性。为了恢复视力，必须进行白内障外科手术。除去晶状体的不透明核建立囊状包(capsularbag)用于植入人造眼内晶状体(IOL)的标准方法是所谓的晶状体乳化(phacoemulsification)，其通过产生超声震动的设备进行。尤其是规则排列的立方细胞的内皮细胞层，其位于角膜的内侧的后弹力层(Descemetmembrane)上，能够受到这种因医生的治疗而引起的过程(iatrogenicprocedure)的影响。内皮细胞层通过调节从基质(stroma)到将基质保持在相对脱水状态的水状体(aqueoushumor)的净离子通量而保持角膜的透明性。这些细胞的密度对于老年白内障患者来说是约2600细胞/mm2。角膜内皮细胞不能分开，并且如果他们的密度降低至约500细胞/mm2就有角膜浮肿的危险，这是因为不能再保持该基质的脱水状态和因此导致的透明性了。这是早期晶状体乳化技术中频繁提及的最严重的并发症之一。精巧的内皮细胞层可能受到损害，例如由于仪器的机械损伤，晶状体碎片(lensfragments)的影响，或者冲洗溶液的生化和机械影响。
在即将晶状体乳化之前，前房(anteriorchamber)常常填充有所谓的眼科粘弹性设备(OVD)以保护内皮。粘弹性OVD用作外科辅助来保护眼内组织(例如在晶状体乳化过程中保护角膜内皮)，作为间隔保持剂(spacemaintainer)(例如保持眼睛的前房)以便于人工晶状体的机动(intraocularmaneuvers)，例如进行受控的晶状体撕囊术(controlledcapsulorhexis)。
眼科粘弹性设备常常是基于水的溶液，其含有粘弹性聚合物如透明质酸，羟基丙基甲基纤维素，硫酸软骨素或其混合物。该粘弹性组合物可能在以下方面有差异：溶解在溶液中的多糖的分子量，多糖的浓度和该溶液的粘度。OVD在短暂暴露于眼内组织之后通常是良好耐受性的。
但是，晶状体乳化过程的另一个副作用是产生自由基，其可能影响尤其是位于角膜内侧的内皮细胞。这种细胞的单层对于保持角膜的透明性是非常重要的。该自由基，尤其是羟基自由基，是超声震动的结果，超声震动诱导声学空化作用，其导致水蒸汽的离解。已经提出这些自由基是在通过诱导细胞凋亡而提取白内障之后内皮细胞损伤(endothelialdamage)的重要来源。
向OVD添加清除剂能够减少这些自由基的浓度并因此帮助保护眼睛组织。另外使用清除剂帮助缓冲氧自由基的量，并因此增加OVD的保护性能(以及他们的粘弹性性质，合适的pH值和合适的溶质度)，从而降低白内障手术过程中内皮细胞的损失。
文献US2005/0215516A1披露了一种粘弹性组合物，其包括粘弹性聚合物的水溶液。该粘弹性组合物含有三[羟基甲基]氨基甲烷和多元醇如山梨糖醇作为清除剂。
但是，这些清除剂能够扩散出OVD进入眼睛组织或者体液并且可导致不期望的副作用。扩散进入体液可能例如通过结合至受体靶标而导致不期望的局部或者系统性药理学效果。如果使用具有较低水溶性的疏水清除剂那么因为他们可能从溶液析出并在眼睛组织中聚集从而出现进一步的问题。
发明内容
本发明的目的是改善前面提及的类型的眼科粘弹性设备，从而使得它在应用中更简单更安全。本发明进一步的目的是提供生产这种眼科粘弹性设备的方法。
根据本发明，这些目的通过具有权利要求1的特征的眼科粘弹性设备以及通过具有权利要求11的特征的生产眼科粘弹性设备的方法而达到。本发明有利的进一步扩展在各个从属权利要求中指出，其中该眼科粘弹性设备的有利扩展认为是该方法的有利扩展，反之亦然。
在根据本发明的第一方面的眼科粘弹性设备(OVD)中，其包括至少一种粘弹性聚合物，其中所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种酚类化合物。其中，在本发明的范围内，术语酚类化合物要理解为属于根据以下通式的包括键合或者直接连接至芳族烃基团的至少一个羟基(—OH)的那类化合物：
那类的最简单的一个是苯酚，其也称为石碳酸(C6H5OH)。
酚类化合物与粘弹性聚合物的共价键合或者结合给出了各种优点。首先，酚类化合物显示出高的抗氧化性活性并清除自由基，由此减少了反应性氧物类在患者眼中的浓度。酚类化合物能够形成稳定的自由基，这是因为未成对电子(impairedelectron)离域到芳族电子系统中。在晶状体乳化过程中产生的自由基的量能够通过电子自旋共振(ESR)光谱确定。用于测试这种自由基清除效果的体外设备已经由Cameron等描述过(Identificationoffreeradicalsproducedduringphacoemulsification，JCRC2001；27:463-470)。因此能够调节酚类化合物在OVD中的量和浓度。此外，将酚类化合物固定到OVD会将自由基清除活性限制至在晶状体乳化过程中产生自由基的区域。仍然进一步地，通过将酚类化合物共价键合至至少一种粘弹性聚合物，它可靠地排除了清除剂在使用OVD的过程中扩散进入相邻的(adjoinning)组织。同样，能够使用具有低水溶性的酚类清除剂化合物，这是因为通过附接至粘弹性聚合物而防止聚集或者析出。在最简单的构造中，OVD由单种粘弹性聚合物的溶液组成，其中酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。或者，该眼科粘弹性设备，其也能够被命名为眼科组合物，能够包括多种不同的粘弹性聚合物和/或另外的添加剂。与其无关的是，也能够将两种或者更多种不同的酚类化合物共价键合至粘弹性聚合物。
在本发明有利的扩展中，所述至少一种酚类化合物直接键合和/或通过间隔基团键合至粘弹性聚合物。由此，该酚类化合物能够特别简单地适用于关心的聚合物存在的反应性基团，并且能够与它共价键合。如果该酚类化合物的反应性基团不能键合至该聚合物的相应的反应性基团或者仅在多级反应的范围内，使用间隔基团是例如有利的。此外，如果酚类化合物的清除剂性质本来会以不期望的方式通过共价键合至该聚合物而受到影响，那么使用间隔基团也是有利的。最后，通过使用间隔基团，该聚合物的粘弹性性质能够根据需要受到影响。
在本发明进一步有利的扩展中，该粘弹性聚合物包括多糖。由此，该眼科粘弹性设备具有特别高的生物相容性。优选地，该多糖是粘多糖。
在本发明进一步有利的扩展中，所述多糖是纤维素，具有甲基和/或乙基和/或丙基基团的纤维素醚，尤其是羟基丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，粘多糖，尤其是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸类肝素(heparansulphate)，硫酸角质素(keratansulphate)，海藻酸，多聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，胼胝质，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄素(xanthan)和/或其混合物。由此，尤其是所述OVD的粘弹性性质能够适用于使用的各个目的并且以最优的方式使用。其中，基本上，所述OVD也能够包括两种或者更多种相同类型的多糖，其可能仅在共价键合的酚类化合物的类型和/或分子比例方面不同。
在本发明进一步有利的扩展中，至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种染料。其中，在本发明的范围内，染料要理解为是化学化合物，其含有至少一个发色团分子结构，其吸收对人类可见的约380nm至约800nm的波长范围的光，并且优选不显示出任何荧光或者磷光。通过将染料共价键合至所述至少一种粘弹性多糖，它可靠地排除了染料扩散进入相邻的组织并且在使用所述眼科粘弹性设备或所述眼科组合物的过程中不期望地污染它。此外，与荧光染料例如荧光素，罗丹明等不同，不需要使用紫外光照射该眼科粘弹性设备来使得它变得可见。这使得处理所述眼科粘弹性设备更加简单得多。此外，预先没有关心的组织受高能紫外线照射而损害的危险。此外，用户–例如外科医生–甚至能够辨识出最小的痕迹，而不使用另外的辅助设备如紫外灯等，这是由于所述眼科粘弹性设备具有整体着色，因此使用根据本发明的眼科粘弹性设备还变得简单得多和安全得多–例如在眼部手术的范围内。在最简单的构造中，该眼科粘弹性设备由一种粘弹性聚合物构成，其中一种指定染料共价键合至所述粘弹性聚合物。同样，所述眼科粘弹性设备能够由两种或者更多种不同的粘弹性聚合物构成，其中一种指定染料共价键合至所述聚合物中的一种或多种。与之无关的是，也可将两种或者更多种不同的染料共价键合至粘弹性聚合物以便提供一种具体的颜色。
在本发明进一步有利的扩展中，所述染料包括酚类化合物和/或反应性染料，所述反应性染料选自改性的和/或未改性的氨基蒽二酮和/或改性的和/或未改性的硝基苯基二氮烯基苯胺。换句话说预期所述酚类化合物本身是染料。由此所述酚类化合物有利地同时清除自由基以及用作染料，由此所述眼科粘弹性设备一方面能够以特别低的成本生产，并且另一方面给出特别安全和容易的处理。可替代地或者此外，所述至少一种粘弹性聚合物可通过所述聚合物与至少一种选自改性的和/或未改性的氨基蒽二酮和/或改性的和/或未改性的硝基苯基二氮烯基苯胺的反应性染料反应而获得。使用氨基蒽二酮或者氨基蒽二酮衍生物和/或硝基苯基二氮烯基苯胺或者硝基苯基二氮烯基苯胺衍生物作为共价键合至所述聚合物的染料，其中给出优点：所述粘弹性聚合物的颜色和由此所述眼科粘弹性设备的颜色是可几乎在整个可见光波长范围内具体地进行调节的。此外，这两种染料或者染料基团的特征在于对洗涤和光的大的色牢度(fastness)。因此，该眼科粘弹性设备对于处理来说是特别简单的和安全的，并且还具有高的存储稳定性。
其中，所述至少一种聚合物可通过与至少一种通式(I)的反应性染料反应获得,
其中在通式(I)中，取代基R1至R8中的至少一个是氨基，和剩余的不同于所述氨基的取代基R1至R8选自氢，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，芳氧基，乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，异丁酰胺，磺酸盐(酯)，(氨基苯基)-N-烷基乙酰胺，(氨基苯基磺酰基)烷基硫酸酯，烷基苯磺酰胺，三(烷基)苯胺，羟基，(烷基磺酰基)苯胺，和(链烯基磺酰基)苯胺，和/或其中至少两个相邻的取代基Rx，Rx+1，其中x＝1至3和/或5至7，形成3-，4-，5-，6-或7-元同素环或者杂环基团，其中所述环基团能够是不饱和的或者芳族的。其中，所有的立体异构体，外消旋混合物和位置异构体都认为涵盖在内。借助于通式(I)的染料的帮助，与它共价键合的多糖的颜色性质能够在宽的限制内变化，其中不同的通式(I)的染料的组合也基本上能够用于获得具体的着色。通过所述基团R1至R8中的至少一个是氨基，该染料还能够以化学上特别简单的方式偶联至多个官能团。因此，具有相应的不同官能团的不同粘弹性聚合物也能够快速和简单地偶联至通式(I)的染料，而不需要昂贵的多阶段反应，由此导致显著的成本优势。所有的通式(I)的反应性染料都在光谱的可见范围内显示出高的消光系数。
此外，所述至少一种多糖可通过与至少一种通式(II)的反应性染料反应获得,
其中在通式(II)中，取代基R1至R5中的至少一个是氨基，并且取代基R6至R10中的至少一个是硝基，并且其中剩余的不同于所述氨基和所述硝基的基团R1至R10选自氢，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，芳氧基，乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，异丁酰胺，磺酸盐(酯)，(氨基苯基)-N-烷基乙酰胺，(氨基苯基磺酰基)烷基硫酸酯，烷基苯磺酰胺，三(烷基)苯胺，羟基，(烷基磺酰基)苯胺，和(链烯基磺酰基)苯胺，和/或其中至少两个相邻的取代基Ry，Ry+1，其中y＝1至4和/或6至9，形成所述环状基团
其中:
R＝氢，卤素，氨基，羟基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，和/或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。其中，所有的立体异构体，外消旋混合物和位置异构体都认为涵盖在内。在通式(II)的染料的帮助下，与它共价键合的粘弹性聚合物的颜色性质能够在宽的限制范围内变化，其中通式(II)的不同染料的组合基本上也能够用于获得具体的着色。通过基团R1至R5中至少一个是氨基和基团R6至R10中至少一个是硝基，得到在光谱的可见范围内特别高的消光系数。在至少一种氨基的帮助下，该染料还能够以化学上特别简单的方式共价键合至多个官能团。因此，具有相应的不同官能团的不同粘弹性聚合物也能够快速和简单地偶联至通式(II)的染料，而不需要昂贵的多阶段反应，由此产生显著的成本优势。
在本发明进一步有利的扩展中，至少一种酚类化合物选自改性的和/或未改性的羟基肉桂酸，苯基丙烯，香豆素，羟基香豆素，异香豆素，色酮，羟基苯甲酸，尤其是水杨酸和乙酰基水杨酸，生育酚，生育三烯酚类，异丙酚，酚酸，酚醛，N-(2,3-二氢-7-羟基-2,2,4,6-四甲基-1H-茚-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，加尔万氧基化合物(galvinoxyl)，苯醌，苯乙酮，酪氨酸衍生物，苯基乙酸，萘二酮，呫吨酮类，芪类化合物，尤其是白藜芦醇，蒽醌，黄酮醇，二氢黄酮醇，单宁，假单宁，花色素苷，花色素，黄烷醇单体，尤其是儿茶酚，黄烷醇聚合物，尤其是前花色素，黄烷酮，黄酮，查耳酮类，异黄酮类，新黄酮类聚合物，木脂体类，新木脂体类，双黄酮类，儿茶酚黑色素，聚黄烷(flavolans)，茶黄素，和茶玉红精。以这种方式，该眼科粘弹性设备的自由基清除性质，粘弹性和最后但并非最不重要的(lastbutnotleast)着色能够最优地调节至应用的各个目的。
改性的和/或未改性的羟基肉桂酸要理解为例如3-绿原酸(caffeoylquinicacid)，3-对绿原酸，4-绿原酸，5-绿原酸，3-阿魏酰奎宁酸，对香豆酰葡萄糖(p-cumaroylglucose)，阿魏酰葡萄糖，咖啡酸-4-O-葡糖苷，对香豆酸-O-葡糖苷，和阿魏酸-O-葡糖苷(feruloylicacid-O-glucoside)。
术语改性的和/或未改性的香豆素或者羟基香豆素是指例如香豆素，7-羟基香豆素，7-甲氧香豆素，6,7-二羟香豆素，东莨菪亭，和秦皮素。
改性的和/或未改性的酚酸和羟基苯甲酸理解为是指例如酚酸，羟基肉桂酸，香豆酸，阿魏酸，咖啡酸，芥子酸，没食子酸，水杨酸，乙酰基水杨酸，4-羟基苯甲酸，2,3-二羟基苯甲酸，3,4-二羟基苯甲酸，3,4,5-三羟基苯甲酸，3-甲氧基-4-羟基苯甲酸和鞣花酸。
生育酚包括尤其是α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，和δ-生育酚。生育酚和生育三烯酚类是脂肪族可溶的抗氧化剂。通过将一个或者多个这些化合物共价键合至粘弹性聚合物上的方式，该OVD也能够有利地以水溶液使用。
显示出特别好的清除剂性质的合适的芪类化合物包括糖苷配基白皮杉醇(aglyconespiceatannole)，赤松素，紫檀芪，和白藜芦醇。
单宁是来自植物的多酚类化合物，并且分子量为500至高于3,000(没食子酸酯)，并且至多20,000(前花色素)g/mol。有三种主要类型的单宁。第一类基础单元(baseunit)是没食子酸，第二类基础单元是黄酮，和第三类基础单元是根皮酚。假单宁是与其它化合物相关的低分子量化合物。单宁和假单宁显示出良好的抗氧化剂性质。
术语改性的和/或未改性的黄烷醇单体和黄烷醇聚合物是指尤其是儿茶酚，如儿茶酸，表儿茶酸，高卢儿茶酸，表高卢儿茶酸，前花色素，和原花青素(prodephinidine)。前花色素和原花青素是花色素的无色的前阶段(pre-stages)。在酸臭环境中，能够从前花色素和原花青素产生碳阳离子。该碳阳离子例如在氧存在下形成从而形成着色的花色素或者白花色苷元(anthocyanidines)。
花色素苷和白花色苷元，其是花色素苷的花(色)金羊(flavylium)阳离子衍生物，可根据pH显示红色，紫色，蓝色，或者黄色。这意味着，通过将所述粘弹性聚合物与选自花色素苷和/或白花色苷元的酚类化合物共价偶合，所述眼科粘弹性设备能够提供清除剂性质和具有pH-依赖性的颜色性质。因此，该眼科粘弹性设备容易管理并且能够有利地用于容易地检测或者指示眼睛组织中pH值为正常或异常。花色素包括例如橙苷色素(aurantinidin)，氰啶，花翠素，花色素苷(europinidin)，木樨黄定，花葵素，锦葵色素，甲基花青素，碧冬茄定，和玫瑰色素(rosinidin)。
黄烷酮和黄酮是一类黄酮类化合物，其基于骨架2-苯基色烯-4-酮(2-苯基-1-苯并吡喃-4-酮)并显示出特别良好的清除剂性质。仍然进一步地，黄酮具有另外的优点是：是有色化合物。可用于本发明中的黄酮包括例如芹菜(苷)配基(apigenin)，金合欢素，木犀草素，白杨黄素，金圣草黄素，香叶木苷元，杨芽黄素，黄芩素，泽兰黄素，芫花素，橙黄酮，和汉黄芩(黄)素。合成的黄酮包括例如4’-氨基-6-羟基黄酮，地奥司明和黄酮哌酯。
适合用于本发明的茶黄素包括例如茶黄素-3-棓酸酯，茶黄素-3'-棓酸酯，和茶黄素-3-3'-二棓酸酯。仍然还可使用茶玉红精，其是聚合的多元酚，其通常是在茶残余物(tealeaves)的酶氧化过程中形成的。茶玉红精的颜色常常是红色。
在本发明进一步有利的扩展中，至少一种酚类化合物是糖基化的。糖基化是指一种反应，其中碳水化合物(carbohydrate)附接至用作糖基受体的酚类化合物的羟基或者其他官能团。糖基化可充当各种结构和功能作用，并且尤其是可用于影响粘弹性聚合物的粘弹性和生物相容性(biologicaltolerance)。糖基化的酚类化合物的实例是花色素苷如Cy-3-gal，Cy-3-ara，Cy-7-ara，Cy-3-gal，Cy-3-glc，Cy-3-glc，Cy-3-rut，Peo-3-glc，Peo-3-rut，Cy-3-sop，Cy-3-glc-rut，Pg-3-glc，Pg-3-gal，Cy-3-glc，Pet-3-gly，Del-3-glc，Del-3-gal，Mv-3-glc，Cy-3-glc-sop，Cy-3-xyl-rut，Cy-3-sam，Mv-3,5-diglc，Mv-3-对香豆酰glc-5-glc，Mv-3-对咖啡酰glc-5-glc，Peo-3-对香豆酰glc-5-glc，或者Del-3-glc-glc，其中Cy＝氰啶，Del＝花翠素，Mv＝锦葵色素，Peo＝甲基花青素，Pet＝碧冬茄定，Pg＝花葵素和ara＝阿拉伯糖苷，gal＝半乳糖苷，glc＝葡糖苷，gly＝苷，rut＝芦丁糖苷(rutinoside)，sam＝桑布双糖苷(sambubioside)，sop＝槐糖苷，xyl＝木糖苷，glc-rut＝葡萄糖基-芦丁糖苷等。
进一步的优点起因于所述眼科粘弹性设备的零剪切粘度为20,000至8,000,000mPa.s，优选50,000至500,000mPa.s。由此，该眼科粘弹性设备具有特别好的流动性，并且相应地在典型的应用中便于处理。优选地，该眼科粘弹性设备是共价键合至所述至少一种酚类化合物的所述粘弹性聚合物的水溶液。
在本发明进一步有利的扩展中，眼科粘弹性设备是用于保护眼外科中的眼内组织的基于水的眼科学溶液，其中所述溶液含有粘弹性聚合物，所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。由于眼科粘弹性设备的完整性，不可洗涤和简单可调节的清除性质，含有粘弹性聚合物的水溶液的所述OVD能够以特别简单和受控制的形式引入到眼睛中，而没有冲失酚类化合物或者不利地影响所涉及的周围组织的危险。该整个眼科粘弹性设备能够在事后例如在白内障手术之后以相应地简单和安全的方式从眼睛无残留地移除。该眼科粘弹性设备可以制备用于眼科学，尤其是用于晶状体乳化方法中。
本发明的第二方面涉及生产含有至少一种粘弹性聚合物的眼科粘弹性设备的方法，其中所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种酚类化合物并且用作所述眼科粘弹性设备的成分。通过将所述至少一种酚类化合物共价结合至所述至少一种粘弹性聚合物，它可靠地排除了所述酚类化合物(其用作自由基清除剂)在使用眼科组合物的过程中扩散进入相邻组织并且不利地影响它。这容许显著更简单地处理所述眼科组合物。此外，涉及的组织被可靠地保护不受自由基损害。在最简单的构造下，所述眼科粘弹性设备，其也可称为眼科组合物，使用粘弹性聚合物制备，其中单种类型的酚类化合物共价键合到了所述粘弹性聚合物。或者，可将多种不同的粘弹性聚合物和/或另外的添加剂用于生产所述眼科粘弹性设备。与之无关的是，也可以将两种或者更多种不同的酚类化合物共价键合至粘弹性聚合物，于是所述粘弹性多糖–任选地具有另外的添加剂–用于生产所述眼科粘弹性设备。用于将所述酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物的各自合适的反应类型取决于每种情况中存在的官能团。
粘弹性聚合物和含有至少一个游离氨基的酚类化合物之间的共轭能够通过所述CNBr活化的聚合物与这种酚类化合物的反应获得。此外，使用具有氨基的酚类化合物，并且通过Ugi反应的方式共价键合至所述多糖。所述Ugi反应是一种多组分反应，其涉及酮或醛，胺，异氰化物和羧酸。Ugi反应的产物是双酰胺(bis-amides)。所述Ugi反应是未催化的反应，但是通常在添加该异氰化物之后数分钟之内完成。使用Ugi反应的主要优点是固有的高原子经济性(因为仅失掉一分子水)和高的产率。因此，该包含氨基的染料能够快速、简单并且以高的产率地键合至含有酮官能团、醛官能团和/或羧酸官能团的聚合物。合适的粘弹性聚合物的实例是透明质酸。透明质酸是多糖，其具有由β-1,4-糖苷(glycosidic)键连接的葡萄糖醛酰基(glucuronosyl)-β-1,3-N-乙酰基氨基葡萄糖的重复二糖单元，并且具有以下通式
仍然进一步地，能够使用所谓的Williamson醚合成，其是有机反应，从有机卤化物和醇形成醚，涉及酚盐离子与粘弹性聚合物的伯卤化物的反应。仍然进一步地，该偶联反应不必在相同的介质中进行。该偶联反应也可以在不可混溶的溶剂的两相之间的界面进行，其中在一个溶剂相中含有所述酚类化合物而在另一溶剂相中含有所述粘弹性聚合物。这称为在两相体系中的界面反应。但是，第二发明方面的方法通常不限于具体的合成路径。产生的进一步的优点能够从对于本发明第一方面所做的解释中收集，其中本发明的第一方面的有利实施方式也认为是本发明第二方面有利的实施方式，反之亦然。
在本发明有利的扩展中，为了生产所述眼科粘弹性设备，将共价键合至所述至少一种酚类化合物，和/或其生理学可接受的盐的所述粘弹性聚合物以0.05wt％至5wt％的量，可能与缓冲系统一起和/或使用进一步的试剂和/或赋形剂溶解和/或分散在质子溶剂，尤其是水中。在本发明的范围内，0.05wt％至5wt％的量，应该理解为以下具体的量：0.05％，0.15％，0.25％，0.35％，0.45％，0.55％，0.65％，0.75％，0.85％，0.95％，1.05％，1.15％，1.25％，1.35％，1.45％，1.55％，1.65％，1.75％，1.85％，1.95％，2.05％，2.15％，2.25％，2.35％，2.45％，2.55％，2.65％，2.75％，2.85％，2.95％，3.05％，3.15％，3.25％，3.35％，3.45％，3.55％，3.65％，3.75％，3.85％，3.95％，4.05％，4.15％，4.25％，4.35％，4.45％，4.55％，4.65％，4.75％，4.85％，4.95％，和5.00％以及相应的中间值。由此，所述眼科组合物的性能结构能够以最优的方式适用于不同的应用目的。
在本发明进一步有利的扩展中，为了与所述至少一种酚类化合物键合，将所述粘弹性聚合物和/或所述至少一种酚类化合物官能化，并且经该添加的官能团共价键合。换句话说，首先，将官能团引入到该粘弹性聚合物中，接下来将其与所述至少一种酚类化合物反应，以便将所述至少一种酚类化合物共价键合至所述聚合物。以此方式，所述至少一种酚类化合物能够被简单地键合至具有相应地具体的官能团的不同聚合物，大体上与他的精确存在的反应性基团无关。可供选择地或者此外，能够首先将所述至少一种酚类化合物官能化，然后经它的新产生的官能团，通过期望类型的反应共价键合至所述粘弹性多糖。
在本发明进一步有利的扩展中，至少一种酚类化合物共价键合至粘弹性聚合物的羧基和/或伯羟基。将所述酚类化合物键合至所述粘弹性聚合物的最简单的一种方式包括使用酯化方法。例如，所述酚类化合物–例如羟基黄酮–的酚羟基可在碳酸钾或者吡啶的存在下根据Schotten-Baumann反应经酰氯或者酸酐通过酯化键合至所述粘弹性聚合物，例如透明质酸的羧基。酯的制备可包括例如使用透明质酸和α-生育酚与维生素A酸在温和条件下，使用三氟乙酸酐作为催化活性组分。仍然进一步地，所述酚类化合物能够通过温和的Steglich酯化反应使用二环己基碳二亚胺(Dicydohexylcarbodiimid)(DCC)和4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)作为催化剂键合至所述粘弹性聚合物的羧基。
在本发明进一步有利的扩展中，分子量为500,000u至5,000,000u，优选800,000u至2,500,000u的粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物。也由此，获得眼科粘弹性设备的特别良好的流动性和相应的良好的易处理性。此外，可将多个酚类分子共价偶联至的粘弹性聚合物分子，而不会导致这种聚合物的粘弹性的显著变化。
本发明的第三方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至藻胆蛋白。藻胆蛋白是一种颜料-蛋白质络合物，来自光-收获藻胆蛋白家族，以及异藻胆蛋白(allophycobiliprotein)和藻红蛋白。藻胆蛋白是一种特征性浅蓝色，吸收橙色和红色光，尤其是接近于620nm，并且在约650nm发射荧光。异藻胆蛋白在比藻胆蛋白C或藻胆蛋白R长的波长吸收和发射。藻胆蛋白发现于藻青菌中。藻胆蛋白具有荧光性质并且显示出特别好的清除性。藻胆蛋白由具有键合了线性四吡咯发色团的蛋白质骨架的子单元制成。本发明的第一和第二方面的有利实施方式要认为是本发明第三方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第四方面涉及眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至藻胆青素。藻胆青素是一种蓝色藻胆素，即，四吡咯发色团，发现于藻青菌中和褐藻类(glaucophytes)，一些隐藻类(cryptomonads)和红海藻的叶绿体中。藻胆青素显示出特别良好的清除性，并且存在于所述藻胆蛋白、异藻胆蛋白和藻胆蛋白中，其是能量的受体。它通过硫醚键共价连接至这些藻胆蛋白，并且具有下式:
本发明的第一、第二和第三方面的有利实施方式要认为是本发明第四方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第五方面涉及眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，至少一种粘弹性聚合物共价键合至肉(毒)碱。肉(毒)碱是一种由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物，并且显示出特别好的清除性质。它是作为营养补充广泛可获得的，因此是比较便宜的。肉(毒)碱存在两种立体异构体，即L-肉(毒)碱和D-肉(毒)碱。本发明的第一、第二、第三和第四方面的有利实施方式要认为是本发明第五方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第六方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，至少一种粘弹性聚合物共价键合至氨溴索。氨溴索(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)-环己醇)称为分泌物分解剂(secretolyticagent)，用于治疗与粘性或者过多痰液(viscidorexcessivemucus)相关的呼吸道疾病。出乎意料的是，已经发现氨溴索也显示出特别良好的清除剂性质，并且能够用于生产根据本发明的眼科粘弹性设备。本发明的第一、第二、第三、第四和第五方面的有利实施方式要认为是本发明第六方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第七方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至去铁胺(deferoxamine)。去铁胺，其也称为去铁敏B，去铁敏螯合铁B，DFO-B，DFOA，DFB或者去铁胺(desferal)，是一种细菌的铁载体，其通过放线菌链球菌(actinobacteriastreptomycespilosus)制得。它从医学应用中已知作为螯合剂，用于从身体除去过多的铁。DFO-B的甲磺酸盐是可商购的。出乎意料的是已经发现去铁胺也显示出特别良好的清除剂性质，并且能够用于生产根据本发明的眼科粘弹性设备。本发明的第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的有利实施方式要认为是本发明第七方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第八方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至TEMPO和/或TEMPOL。TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基，或(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(oxidanyl))和TEMPOL(4-羟基-TEMPO，或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)是杂环化合物。出乎意料地已经发现TEMPO和TEMPOL当键合至粘弹性聚合物时也显示出特别良好的清除剂性质，并且能够用于生产根据本发明的眼科粘弹性设备。TEMPO/TEMPOL能够通过羧基-基团经温和的Steglich酯化反应使用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)作为催化剂容易地键合至例如透明质酸。本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的有利实施方式要认为是本发明第八方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第九方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，至少一种粘弹性聚合物共价键合至卡维地洛。卡维地洛((±)-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基][2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺)称为在轻度至严重充血性心力衰竭的治疗中指出的只对心脏起作用的β受体阻滞剂(blocker)/α-1受体阻滞剂。出乎意料地已经发现卡维地洛也显示出特别良好的清除剂性质，并且能够用于生产根据本发明的眼科粘弹性设备。本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八方面的有利实施方式要认为是本发明第九方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第十方面涉及一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至甲磺吡脲。甲磺吡脲(N-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺)是一种口服降血糖药(anti-diabeticdrug)，并且分类为磺酰脲类。出乎意料地已经发现甲磺吡脲也显示出特别良好的清除剂性质，能够用于生产根据本发明的眼科粘弹性设备。本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九方面的有利实施方式要认为是本发明第十方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明的第十一方面涉及眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物。根据本发明，所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至适合于清除自由基的化合物。除去晶状体的不透明核产生用于插入人造眼内晶状体(IOL)的囊状包的标准方法是晶状体乳化，其通过产生超声震动的设备进行。该自由基、过氧化物等是这些超声震动的结果，超声震动诱导声学空化作用，其导致水蒸汽的离解。这些自由基是在通过诱导细胞凋亡而提取白内障之后内皮细胞损伤的重要来源。使用共价键合的清除剂消除或者至少显著减少了自由基的量，并因此增加了OVD的保护性能(以及清除剂所键合的聚合物的粘弹性性质)。还可使所述眼科粘弹性设备的pH-值和/或溶质度适合于减少白内障手术过程中内皮细胞的损失。本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十方面的有利实施方式要认为是本发明第十一方面的有利实施方式，反之亦然。
本发明进一步的特征从权利要求以及基于以下的实施方式得以显现。以上在说明书中提及的特征和特征组合以及在以下实施方式中提及的特征和特征组合不仅在各个具体的组合中可用，而且可用于其它组合中，而不偏离本发明的范围。
本发明优选的实施方式
本发明总地提供一种眼科粘弹性设备(OVD)，其包括至少一种粘弹性聚合物，所述粘弹性聚合物共价键合至适合于或者能够清除自由基的化合物。
除去晶状体的不透明核以产生用于植入人造眼内晶状体(IOL)的囊状包的标准方法是晶状体乳化，其通过产生超声震动的设备进行。尤其是规则排列的立方细胞的内皮细胞层(其位于角膜的前侧的后弹力层上)能够受到这种因医生的治疗而引起的过程的影响。内皮细胞层通过调节从基质到将基质保持在相对脱水状态的水状体的净离子通量而保持角膜的透明性。这些细胞的密度对于老年白内障患者来说是约2600细胞/mm2。角膜内皮细胞不能分开，并且如果他们的密度降低至约500细胞/mm2就有角膜浮肿的危险，这是因为不能再保持该基质的脱水状态和因此导致的透明性了。这是早期晶状体乳化技术中频繁提及的最严重的并发症之一。精巧的内皮细胞层能够例如经产生的羟基自由基、和冲洗溶液的生化和机械影响而受到损害。氧自由基是超声震动的结果，超声震动诱导声学空化作用，其导致水蒸汽的离解。已经提出这些自由基是在通过诱导细胞凋亡而提取白内障之后内皮细胞损伤的重要来源。内皮能够通过由粘弹性聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC))硫酸软骨素或者透明质酸(HA)复合的眼科手术粘接设备(viscosurgicaldevice)进行保护。但是，针对自由基的保护能够通过使用清除剂得到显著增加，所述清除剂能够缓冲氧自由基的量并因此增加OVD的保护性能(此外还有所述粘弹性性质，合适的pH值和溶质度)，从而减少在白内障手术过程中内皮细胞的损失。
OVD和清除剂分子经混合物或者离子键合的组合不能安全地防止清除剂分子脱离出OVD。但是，扩散进入体液会通过结合在受体靶标上而导致不期望的局部或者系统性药理学效果。用于组织保护的清除剂的活性的位置是前房的细胞外细胞腔(extracellularlumen)。如果例如自由扩散膜可渗透tempol(freediffusingmembrane-permeabletempol)用作清除剂，那么它可能渗透进入相邻的细胞。
为了确保避免这些问题，牢固固定到OVD将自由基清除活性限制到了产生自由基的位置。此外，能够使用具有低的水溶解度的清除剂分子，这是因为通过共价附接至粘弹性聚合物，例如附接至高度亲水的透明质酸而防止了聚集。疏水清除剂的结合将会仅可忽略地降低透明质酸或者任何其它粘弹性聚合物的亲水性。
每个粘弹性聚合物分子的清除剂分子的量能够根据需要调节以获得合适的流变学性质和最优的自由基清除功能。
透明质酸是粘弹性多糖，其具有由β-1,4-糖苷(glycosidic)键连接的葡萄糖醛酰基(glucuronosyl)-β-1,3-N-乙酰基氨基葡萄糖的重复二糖单元，并且具有以下通式
透明质酸的羧基-基团或者伯羟基和仲羟基-基团能够用于共价结合清除剂分子从而通过除去由晶状体的晶状体乳化产生的自由基获得具有额外的上皮细胞保护的OVD。
在最简单的构造中，使用优选的可商购的清除剂，其优选具有已有的官能团，该官能团能够选择性连接至所关心的粘弹性聚合物。或者，通过引入足够的官能团，可以改性清除剂分子和/或粘弹性聚合物。
在晶状体乳化期间产生的自由基的量能够通过例如电子自旋共振(ESR)光谱确定。清除剂分子能够与那些自由基反应并且形成热力学更稳定的基团。对于一些清除剂分子，例如酚类化合物类的黄酮，这通过以下方法实现：将未成对电子离域到芳族离域的π-电子系统中。因此，应该通过选择的偶联反应小心地不破坏芳族结构部分，因为这会破坏该清除活性。
黄酮具有以下通式的共同的结构部分(2-苯基-4H-色烯-4-酮)
可商购的4’-氨基-6-羟基黄酮(2-(4-氨基苯基)-6-羟基-4H-色烯-4-酮)，具有以下结构
其能够共价键合至透明质酸(HA)的羧基-基团。HA-黄酮-偶合物能够例如通过CNBr活化的透明质酸与连位(vicinal)的二醇和4'-氨基-6-羟基黄酮的反应获得，得到以下结构:
如果使用酚类化合物，例如羟基黄酮如
它们的酚羟基基团可通过酯化反应例如经相应的酰氯或者酸酐在碳酸钾或者吡啶的存在下根据所谓的Schotten-Baumann反应用于结合至HA羧基-基团。得到的黄酮-透明质酸偶合物具有以下结构:
(其中R＝H，OH，OMe)。
应该理解，如果该酚类化合物包括多个羟基基团，那么能够通过这个反应形成各种位置的异构体。
清除剂功能能够通过将α-生育酚(维生素E)和/或tempol共价键合至粘弹性聚合物而进一步实现。共价键合至高亲水性透明质酸容许产生均匀的OVD相，其具有自由基清除活性。但是，脂溶性α-生育酚的水溶解度为低于1mg/l。因此，当试图共价结合α-生育酚时施加α-生育酚到透明质酸的水溶液是不太有效的。但是，偶联反应不必要必须在同一相中进行。偶联反应也能够在不可混溶的溶剂的两相之间的界面上进行，所述不可混溶的溶剂在具体的溶剂相中含有所述清除剂和透明质酸。这称为在两相体系中的界面反应。
一种在温和的条件下制备α-生育酚和HA之间的酯键的可能的方法包括使用三氟乙酸酐，得到以下的HA-生育酚-偶合物:
Tempol能够经所述羧基通过温和的Steglich酯化反应使用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)作为催化剂根据以下的总反应方程式键合至所述透明质酸:
得到的HA-Tempol-偶合物具有以下通式:
可供选择地或者除了透明质酸之外，基本上也能够使用其它的粘弹性聚合物例如羟基丙基甲基纤维素，硫酸软骨素或其混合物。
在眼科手术中，根据本发明的OVD能够用于填满玻璃体(vitreousbody)以及用于稳定化前房和用于在手术，尤其是白内障的手术过程中保护眼球前部上角膜的高度敏感的内皮细胞层。作为共价键合了染料/清除剂的所述粘弹性聚合物，例如透明质酸是合适的。
另一实例涉及含有至少一种粘弹性聚合物的OVD，其中所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种清除剂，例如酚类化合物，并且另外地共价键合至至少一种染料。能够共价键合至透明质酸或者另一种多糖的合适的染料基于的是通式(I)的氨基蒽二酮衍生物:
其中在通式(I)中，取代基R1至R8的至少一个是氨基，而剩余的不同于氨基的取代基R1至R8选自:
氢，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，芳氧基，乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，异丁酰胺，磺酸盐(酯)，(氨基苯基)-N-烷基乙酰胺，(氨基苯基磺酰基)烷基硫酸酯，烷基苯磺酰胺，三(烷基)苯胺，羟基，(烷基磺酰基)苯胺，和(链烯基磺酰基)苯胺，和/或
其中至少两个相邻的取代基Rx，Rx+1，其中x＝1至3和/或5至7，形成3-，4-，5-，6-或7-元同素环或者杂环状，不饱和的或者芳族基团。
可供选择地或者另外，选自具有通式(II)的((硝基苯基)二氮烯基)苯胺衍生物的反应性染料
可共价键合至所述多糖，其中在通式(II)中，取代基R1至R5中的至少一个是氨基，并且取代基R6至R10中的至少一个是硝基，并且其中剩余的不同于所述氨基和所述硝基的基团R1至R10选自:
氢，卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，芳氧基，乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，异丁酰胺，磺酸盐(酯)，(氨基苯基)-N-烷基乙酰胺，(氨基苯基磺酰基)烷基硫酸酯，烷基苯磺酰胺，三(烷基)苯胺，羟基，(烷基磺酰基)苯胺，和(链烯基磺酰基)苯胺，和/或
其中至少两个相邻的取代基Ry，Ry+1，其中y＝1至4和/或6至9，形成以下环状基团
其中:
R＝氢，卤素，氨基，羟基，硝基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基-C1-C4-烷氧基，和/或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
由于通式(I)的染料和通式(II)的染料都具有游离的氨基，所以它们能够键合至具有游离的酮、醛和/或羧基基团的多糖，而没有在所谓的Ugi反应帮助下进一步衍生化或者官能化。该Ugi反应是4组分缩合(U-4CC)，其容许从醛，胺，羧酸和异氰化物合成α-氨基酰胺衍生物。其中，该Ugi反应根据以下总的反应方案进行:
因此，在具体的情况下，通式(I)和(II)的染料/清除剂用作所述氨基组分，而所述透明质酸用作所述Ugi反应的羧酸组分。例如，乙醛能够用作所述醛。例如，环己烷腈适合用作所述异氰化物。通常，低分子醇已经证明可以作为Ugi反应中的溶剂。
优选，反应物以高浓度在冷却下制备，并且非常快速地反应，即在室温在几分钟内。本身已知的路易斯酸能够在转化中，尤其是立体苛求的离析物(stericallydemandingeducts)的转化中，用于催化。
在透明质酸的情况下，所述透明质酸具有以下通式
通式(I)和(II)的染料由此能够在它们的氨基的帮助下，在反应步骤中，与透明质酸的游离羧基反应，并由此共价键合至所述透明质酸。Ugi反应的范围内使用的羧酸能够有利地多样性地变化从而使得具有游离羧基的其它多糖也能够使用，而没有在Ugi反应范围内的前述官能化。可使没有羧基基团的多糖经受事先的衍生化或者官能化(precedingderivatizationorfunctionalization)以在后来用于Ugi反应中。相反，具有游离氨基的多糖当然也能够与具有游离羧基的染料反应。
通式(I)和(II)的染料的优点是它们在光谱的可见范围内(约400nm至约800nm)基本上非常高的消光系数。此外，通式(I)和(II)的染料的颜色能够通过使用相应的取代基和/或位置异构体简单地在宽的颜色范围内变化，由此所述眼科组合物能够简单地适于不同的目的用途。
在下表1中，指出了用于通式(I)的染料的各种实施方式。
表1:用于通式(I)的染料的实施方式
在以下表2中，指出了用于通式(II)的染料的各种实施方式。
表2:用于通式(II)的染料的实施方式
但是，要强调的是除了该Ugi反应之外，基本上，其它的化学反应类型也能够用于将所涉及的染料和/或所涉及的清除剂化合物共价键合至所涉及的粘弹性聚合物。例如，具有游离的醇基团的染料–如酚类化合物–能够通过酯化反应键合至透明质酸。
透明质酸(HA)的标记也能够例如通过CNBr活化的HA在相邻的二醇处和含有反应性氨基的染料的反应，根据以下反应方案获得:
其中HA表示透明质酸，和NH2-R表示含有氨基的反应染料。该反应也可涉及两个透明质酸分子中的羟基基团。
也可使用酚类化合物和/或另外的包括异硫氰酸酯基团(表示为SCN-R)的清除剂分子和/或染料，其目标主要是HA或其它粘弹性多糖的伯羟基:
该反应在37℃过夜进行。得到的颜色标记的多糖超过一个月是稳定的。
用于将染料共价键合至透明质酸的另外类型的反应包括用N-羟基琥珀酰亚胺偶联的二苯基磷酸活化透明质酸衍生物。将得到的加合物与含有反应性肼基团(表示为[R]CC(NN)＝O)的染料根据以下总的反应方案反应:
将反应性染料化学键合至透明质酸(HA)或其他含有羧基的多糖的另一方法描述于以下反应方案中:
该反应使用含有肼基团的染料。第一步是通过HA与具有以下通式的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)反应形成HA的O-酰基脲
然后使得到的中间体与反应性染料反应形成颜色标记的HA。
另一可能性是HA的羧基与含有碳二亚胺基团的染料之间在存在伯胺或者不存在伯胺的情况下在pH4.5根据以下总的反应方案反应:
碳二亚胺的反应在室温快速进行。最终的基团是N-酰基脲或O-酰基脲。该碳二亚胺在2-步反应中合成:含有伯胺的染料与异硫氰酸酯反应形成硫脲，和所述硫脲与HgO反应形成含有碳二亚胺基团的反应性染料。
HA酯也能够通过含有卤素的反应性染料与透明质酸的季铵化的盐的亲核反应生成:
对所述粘弹性多糖进行分子标记的另一方式由HA与二环氧化物的反应给出:
在酸性条件下，通过将该环氧基团在酸性位置连接至HA而形成HA的酯。在碱性条件下，该醚通过将该环氧基团在伯醇位置连接至HA而制得。
在伯醇位置使HA官能化的另一方式是使用二乙烯基砜:
可供选择地，在本申请中可能的是，使用具有游离羟基的染料，并在连接剂的帮助下使其键合至透明质酸。
可供选择地或者除了透明质酸之外，基本上也能够使用其它的粘弹性聚合物尤其是多糖例如羟基丙基甲基纤维素，硫酸软骨素或其混合物。
含有粘弹性多糖(所述粘弹性多糖共价键合至清除剂化合物并且还可含有一种或数种通式(I)和/或(II)的染料)的水溶液的OVD(或眼科组合物)可用于晶状体乳化方法中。在晶状体乳化过程中，将眼睛的前房填充该含有有色的粘弹性溶液的眼科组合物。该粘弹性OVD在晶状体乳化过程中用作手术辅助来保护眼内组织，例如角膜内皮，其作为空间保持剂来保持眼睛的前房，从而便于眼内操作(intraocularmaneuvers)，例如进行受控的撕囊术(capsulorhexis)。因为该清除剂和染料共价键合至所述粘弹性聚合物，该清除剂和该染料不会扩散出溶液之外并因此不会不利地影响或者污染周围的组织。
在撕囊术之后，可将着色的OVD从前房完全移除，因为外科医生能够看见甚至是非常小的痕量的该着色的粘弹性聚合物。

Claims (35)

1.一种眼科粘弹性设备，其包括至少一种粘弹性聚合物，
其特征在于
所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种酚类化合物。
2.根据权利要求1的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物直接键合至和/或通过间隔基团键合至所述粘弹性聚合物。
3.根据权利要求1或2的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述粘弹性聚合物包括多糖。
4.根据权利要求3的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述多糖是纤维素，带有甲基和/或乙基和/或丙基基团的纤维素醚。
5.根据权利要求3的眼科粘弹性设备，其特征在于
所述多糖是羟丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，粘多糖。
6.根据权利要求3的眼科粘弹性设备，其特征在于
所述多糖是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸类肝素，硫酸角质素，海藻酸，多聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，胼胝质，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄素和/或其混合物。
7.根据权利要求1-2或4-6中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种染料。
8.根据权利要求3的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种染料。
9.根据权利要求7的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述染料包括酚类化合物和/或反应性染料，所述反应性染料选自改性的和/或未改性的氨基蒽二酮和/或改性的和/或未改性的硝基苯基二氮烯基苯胺。
10.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物选自改性的和/或未改性的羟基肉桂酸，苯基丙烯，香豆素，羟基香豆素，异香豆素，色酮，羟基苯甲酸。
11.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物选自水杨酸和乙酰基水杨酸，生育酚，生育三烯酚类，异丙酚，酚酸，酚醛，N-(2,3-二氢-7-羟基-2,2,4,6-四甲基-1H-茚-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，加尔万氧基化合物，苯醌，苯乙酮，酪氨酸衍生物，苯基乙酸，萘二酮，呫吨酮类，芪类化合物。
12.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物选自白藜芦醇，蒽醌，黄酮醇，二氢黄酮醇，单宁，假单宁，花色素苷，花色素，黄烷醇单体。
13.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物选自儿茶酚，黄烷醇聚合物。
14.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备，
其特征在于
所述至少一种酚类化合物选自前花色素，黄烷酮，黄酮，查耳酮类，异黄酮类，新黄酮类聚合物，木脂体类，新木脂体类，双黄酮类，儿茶酚黑色素，聚黄烷，茶黄素，和茶玉红精。
15.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述至少一种酚类化合物是糖基化的。
16.根据权利要求10的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述至少一种酚类化合物是糖基化的。
17.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述眼科粘弹性设备的零剪切粘度为20,000至8,000,000mPa.s。
18.根据权利要求10的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述眼科粘弹性设备的零剪切粘度为20,000至8,000,000mPa.s。
19.根据权利要求15的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述眼科粘弹性设备的零剪切粘度为20,000至8,000,000mPa.s。
20.根据权利要求17的眼科粘弹性设备,
其特征在于
所述眼科粘弹性设备的零剪切粘度为50,000至500,000mPa.s。
21.根据权利要求1-2，4-6或8-9中任一项的眼科粘弹性设备,
其特征在于
它是在眼外科中用来保护眼内组织的基于水的眼科学溶液，其中所述水性溶液含有所述粘弹性聚合物，其中所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。
22.根据权利要求10的眼科粘弹性设备,
其特征在于
它是在眼外科中用来保护眼内组织的基于水的眼科学溶液，其中所述水性溶液含有所述粘弹性聚合物，其中所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。
23.根据权利要求15的眼科粘弹性设备,
其特征在于
它是在眼外科中用来保护眼内组织的基于水的眼科学溶液，其中所述水性溶液含有所述粘弹性聚合物，其中所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。
24.根据权利要求17的眼科粘弹性设备,
其特征在于
它是在眼外科中用来保护眼内组织的基于水的眼科学溶液，其中所述水性溶液含有所述粘弹性聚合物，其中所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物。
25.生产含有至少一种粘弹性聚合物的眼科粘弹性设备的方法,
其特征在于
所述至少一种粘弹性聚合物共价键合至至少一种酚类化合物并且用作所述眼科粘弹性设备的成分。
26.根据权利要求25的方法,
其特征在于
为了生产所述眼科粘弹性设备，将所述粘弹性聚合物以0.05wt％至5wt％的量，溶解和/或分散在质子溶剂中，所述粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物，和/或其生理学可接受的盐。
27.根据权利要求25的方法,
其特征在于
为了生产所述眼科粘弹性设备，将所述粘弹性聚合物以0.05wt％至5wt％的量，与缓冲系统一起和/或与另外的试剂和/或赋形剂一起溶解和/或分散在质子溶剂中，所述粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物，和/或其生理学可接受的盐。
28.根据权利要求26或27的方法，其特征在于所述质子溶剂为水。
29.根据权利要求25或26的方法,
其特征在于
为了键合所述至少一种酚类化合物，将所述粘弹性聚合物和/或所述至少一种酚类化合物官能化并且通过添加的官能团共价键合。
30.权利要求25至27中任一项的方法,
其特征在于
所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物的羧基和/或伯羟基。
31.权利要求29的方法,
其特征在于
所述至少一种酚类化合物共价键合至所述粘弹性聚合物的羧基和/或伯羟基。
32.根据权利要求25至27中任一项的方法,
其特征在于
分子量为500,000u至5,000,000u的粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物。
33.根据权利要求29的方法,
其特征在于
分子量为500,000u至5,000,000u的粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物。
34.根据权利要求30的方法,
其特征在于
分子量为500,000u至5,000,000u的粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物。
35.根据权利要求32的方法,
其特征在于
分子量为800,000u至2,500,000u的粘弹性聚合物共价键合至所述至少一种酚类化合物。
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