ES2671968T3 - Dispositivo viscoelástico oftálmico - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo viscoelástico oftálmico, que comprende al menos un polímero viscoelástico, en el que el al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un compuesto fenólico, caracterizado porque el al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un tinte.
Description
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DESCRIPCION
Dispositivo viscoelástico oftálmico Campo de la invención
La invención se refiere a un dispositivo viscoelástico oftálmico que comprende al menos un polímero viscoelástico. La invención se refiere además a un método para producir un dispositivo viscoelástico oftálmico que comprende al menos un polímero viscoelástico.
Técnica anterior
La catarata es una enfermedad común especialmente en personas ancianas, donde el cristalino gradualmente queda menos transparente. Esta opacidad del cristalino da lugar a la pérdida de agudeza visual. Para restaurar la visión, tiene que realizarse cirugía de cataratas. El método convencional para eliminar el núcleo opaco de un cristalino para crear una bolsa capsular para la inserción de una lente intraocular artificial (IOL) es la llamada facoemulsificación por un dispositivo que genera oscilaciones de ultrasonido. Especialmente, la capa endotelial de células cuboides dispuestas de forma ordenada, que están localizadas en la lámina de Descemet, en el lado interior de la córnea, puede verse afectada por este procedimiento yatrógeno.
La capa de células endoteliales mantiene la transparencia de la córnea mediando un flujo neto de iones desde el estroma hasta el humor acuoso que mantiene el estroma en un estado relativamente deshidratado. La densidad de estas células es para un paciente anciano con cataratas de aproximadamente 2600 células/mm2 Las células endoteliales de la córnea no pueden dividirse y si su densidad disminuye hasta aproximadamente 500 células/mm2 existe un riesgo de edema de la córnea a causa del estado deshidratado del estroma y, por lo tanto, ya no puede mantenerse la transparencia. Es una de las complicaciones más graves que se apreciaban frecuentemente en la tecnología inicial de facoemulsificación. La delicada capa de células endoteliales puede dañarse, por ejemplo, debido a traumatismo mecánico por instrumentos, impacto de fragmentos del cristalino o por los efectos bioquímicos y mecánicos de la solución de irrigación.
Inmediatamente antes de la facoemulsificación la cámara anterior habitualmente se llena con un llamado dispositivo viscoelástico oftálmico (OVD) para proteger el endotelio. El OVD viscoelástico se usa como auxiliar quirúrgico para proteger los tejidos intraoculares (por ejemplo, el endotelio de la córnea durante la facoemulsificación), como un agente de mantenimiento del espacio (por ejemplo, para mantener la cámara anterior del ojo) y para facilitar las maniobras intraoculares, por ejemplo, para hacer capsulorrexis controlada.
Los dispositivos viscoelásticos oftálmicos habitualmente son soluciones basadas en agua que contienen polímeros viscoelásticos como ácido hialurónico, hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato de condroitina o mezclas de los mismos. La composición viscoelástica podría diferenciarse en el peso molecular del polisacárido disuelto en la solución, en la concentración del polisacárido y en la viscosidad de la solución. Los OVDs generalmente se toleran bien después de una breve exposición a los tejidos intraoculares.
Sin embargo, un efecto secundario adicional del proceso de facoemulsificación es la generación de radicales libres que pueden afectar especialmente a las células endoteliales localizadas en el lado interior de la córnea. Esta monocapa de células es esencial para mantener la transparencia de la córnea. Los radicales libres, en particular los radicales de hidroxilo, son el resultado de las oscilaciones ultrasónicas que inducen las cavitaciones acústicas que dan lugar a la disociación del vapor de agua. Se ha propuesto que estos radicales libres son una fuente significativa de daño endotelial después de extracción de las cataratas por inducción de la apoptosis.
La adición de un antioxidante a los OVDs puede reducir la concentración de estos radicales y, por lo tanto, ayudar a proteger el tejido ocular. El uso adicional de antioxidantes ayuda a amortiguar la cantidad de radicales de oxígeno libre y, por lo tanto, aumenta el rendimiento de protección de los OVDs más allá de sus propiedades viscoelásticas, valores de pH adecuados y osmolalidad adecuada para reducir la pérdida de células endoteliales durante la cirugía de cataratas.
El documento WO 88/09663 A1 divulga un sustituto vítreo viscoelástico para bloquear la luz ultravioleta durante cirugía oftálmica, que comprende aproximadamente un 2% de un derivado de celulosa sustituido con hidroxi en una solución salina equilibrada fisiológica unida covalentemente a aproximadamente un 0,2% de una molécula absorbente de UV.
El documento WO 86/02548 A1 divulga una composición para usarse en oftalmología y que contiene una solución acuosa de un polímero de alto peso molecular al que se ha añadido un tinte polimérico que tiene un peso molecular mayor de 10 000.
El documento US 2005/0215516 A1 divulga una composición viscoelástica que comprende una solución acuosa de un polímero viscoelástico. La composición viscoelástica contiene tris(hidroximetil)aminometano y un poliol como
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sorbitol como antioxidantes. Sin embargo, estos antioxidantes pueden difundir del OVD en el tejido ocular o los líquidos corporales y pueden causar efectos secundarios indeseados. La difusión en los líquidos corporales puede causar, por ejemplo, efectos farmacológicos locales o sistémicos indeseados causados por la unión a una diana de receptor. Surgen problemas adicionales si se usan antioxidantes hidrófobos con solubilidad en agua relativamente baja ya que pueden precipitar de la solución y acumularse en el tejido ocular.
Descripción detallada de la invención
El objetivo de la presente invención es mejorar un dispositivo viscoelástico oftálmico del tipo mencionado inicialmente de modo que sea más simple y más seguro en su aplicación. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para producir dicho dispositivo viscoelástico oftálmico.
De acuerdo con la invención, estos objetivos se consiguen por un dispositivo viscoelástico oftálmico que tiene las características de la reivindicación 1, así como por un método para producir un dispositivo viscoelástico oftálmico que tiene las características de la reivindicación 10. Las mejoras ventajosas de la invención se especifican en las reivindicaciones dependientes respectivas, donde las mejoras ventajosas del dispositivo viscoelástico oftálmico tienen que considerarse como mejoras ventajosas del método y viceversa.
En un dispositivo viscoelástico oftálmico (OVD) de acuerdo con un primer aspecto de la invención, que comprende al menos un polímero viscoelástico se proporciona que el al menos un polímero viscoelástico está unido covalentemente a al menos un compuesto fenólico. En ese sentido, dentro del alcance de la invención, los compuestos químicos tienen que entenderse por el término compuesto fenólico que pertenece a la clase de compuestos químicos que comprendan al menos un grupo hidroxilo (-OH) unido o ligado directamente a un grupo hidrocarburo aromático de acuerdo con la fórmula general
La clase más simple de fenol es la que se llama ácido carbólico (C6H5OH).
La unión o enlace covalente de un compuesto fenólico al polímero viscoelástico ofrece diversas ventajas. En primer lugar, los compuestos fenólicos muestran alta actividad antioxidante y eliminan radicales libres, disminuyendo de ese modo las concentraciones de especies de oxígeno reactivo en el ojo del paciente. Los compuestos fenólicos pueden formar radicales estables a causa de la deslocalización del electrón desemparejado en el sistema aromático de electrones. La cantidad de radicales libres producida durante la facoemulsificación puede identificarse por espectroscopia de resonancia de espín electrónico (ESR). Una configuración in vitro para ensayar este efecto eliminador de radicales se ha descrito por Cameron et al. (Identification of free radicals produced during phacoemulsification, JCRC 2001; 27: 463-470). La cantidad de concentración del compuesto fenólico en el OVD entonces puede ajustarse en consecuencia. Además, la fijación del compuesto fenólico a un OVD restringirá la actividad eliminadora de radicales al área donde se generan los radicales libres durante la facoemulsificación. Además, por unión covalente del compuesto fenólico al menos a un polímero viscoelástico, se excluye de forma viable que el antioxidante difunda en el tejido adyacente durante el uso del OVD. Además, pueden usarse compuestos antioxidantes fenólicos con baja solubilidad en agua porque se evita la agregación o la precipitación por la adhesión al polímero viscoelástico. En la configuración más simple, el OVD está compuesto de una solución de un único polímero viscoelástico, al que se une covalentemente un compuesto fenólico. Como alternativa, el dispositivo viscoelástico oftálmico, que también podría denominarse como composición oftalmológica, puede incluir múltiples polímeros viscoelástico diferentes y/o aditivos adicionales. Independientemente de los mismos, también puede proporcionarse que dos o más compuestos fenólicos diferentes se unan covalentemente a un polímero viscoelástico. De acuerdo con la invención, se proporciona que el al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un tinte. En ese sentido, dentro del alcance de la invención, los compuestos químicos tienen que entenderse por tinte, que incluyen al menos una estructura molecular de cromóforo, que absorbe la luz en el intervalo de longitud de onda visible al ser humano entre aproximadamente 380 nm y aproximadamente 800 nm y, preferiblemente, no muestra nada de fluorescencia o fosforescencia. Por el enlace covalente del tinte al menos a un polisacárido viscoelástico, se excluye de forma fiable que el tinte difunda en el tejido adyacente y lo tiña de forma indeseable durante el uso del dispositivo viscoelástico oftálmico o la composición oftalmológica. Además, a diferencia de los tintes fluorescentes tales como fluoresceína, rodamina o similares, no se requiere irradiar el dispositivo viscoelástico oftálmico con luz UV para visualizarlo. Esto permite una manipulación sustancialmente más simple del dispositivo viscoelástico oftálmico. Además, no existe riesgo previo de que el tejido afectado se dañe por la irradiación con luz UV de alta energía. Además, un usuario - por ejemplo, un cirujano - incluso puede reconocer restos mínimos sin medios auxiliares adicionales tales como lámpara Uv o similares debido a la coloración integrada del dispositivo viscoelástico oftálmico, por lo que el uso del dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con la invención además llega a ser sustancialmente más simple y más seguro - por ejemplo, dentro del ámbito de las cirugías oculares. En la configuración más simple, el dispositivo viscoelástico oftálmico está compuesto de un
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polímero viscoelástico, al que se une covalentemente un tinte específico. Además, puede proporcionarse que el dispositivo viscoelástico oftálmico esté compuesto de dos o más polímeros viscoelásticos diferentes, donde un tinte específico se une covalentemente a uno o más de los polímeros. Independientemente de los mismos, también puede proporcionarse que dos o más tintes diferentes se unan covalentemente a un polímero viscoelástico para proporcionar un color específico.
En una mejora ventajosa de la invención, se proporciona que el al menos un compuesto fenólico se una directamente y/o mediante un espaciador al polímero viscoelástico. De esta manera, el compuesto fenólico puede adaptarse de forma particularmente simple a los presente grupos reactivos del polímero en cuestión y unirse covalentemente al mismo. El uso de un espaciador es ventajoso, por ejemplo, si el grupo reactivo del compuesto fenólico no puede unirse a un grupo reactivo correspondiente del polímero o únicamente dentro del ámbito de reacciones de múltiples etapas. Además, el uso de un espaciador es ventajoso si el comportamiento antioxidante del compuesto fenólico se viera afectado de otro modo de una manera indeseada por la unión covalente al polímero. Finalmente, mediante el uso de un espaciador, las propiedades viscoelásticas del polímero pueden verse influenciadas según lo necesario.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el polímero viscoelástico comprenda un polisacárido. De esta manera, el dispositivo viscoelástico oftálmico tiene una compatibilidad biológica particularmente alta. Preferiblemente, el polisacárido es un glucosaminoglucano.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el polisacárido, sea celulosa, un éter de celulosa con grupos metilo y/o etilo y/o propilo, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y/o metilcelulosa, un glucosaminoglucano, en particular ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, heparina, sulfato de heparano, sulfato de queratano, ácido algínico, ácido polimanurónico, ácido poligulurónico, ácido poliglucurónico, amilosa, amilopectina, calosa, quitosano, poligalactomanano, dextrano, xantano y/o una mezcla de los mismos. De esta manera, en particular las propiedades viscoelásticas del OVD pueden adaptarse al propósito respectivo de empleo y uso de la manera óptima. En ese sentido, básicamente, también puede proporcionarse que el OVD incluya dos o más polisacáridos del mismo tipo, que pueden diferir únicamente con respecto al tipo y/o proporción molecular de compuesto fenólico unido covalentemente.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el tinte comprenda un compuesto fenólico y/o un tinte reactivo del grupo de aminoantracenodiona modificada y/o no modificada y/o de nitrofenildiacenilbencenamina modificada y/o no modificada. En otras palabras, se prevé que el propio compuesto fenólico sea un tinte. De esta manera, el compuesto fenólico es ventajosamente tanto para eliminar radicales, así como para usarse como tinte, por lo que el dispositivo viscoelástico oftálmico por un lado puede producirse a un coste relativamente bajo y por el otro lado ofrece una manipulación particularmente segura y fácil. Como alternativa o adicionalmente, se proporciona que el al menos un polímero viscoelástico se puede obtener por una reacción del polímero con al menos un tinte reactivo del grupo de aminoantracenodiona modificada o no modificada y/o nitrofenildiacenilbencenamina modificada y/o no modificada. El uso de una aminoantracenodiona o de un derivado aminoantracenodiona y/o de una nitrofenildiacenilbencenamina o de un derivado de nitrofenildiacenilbencenamina como un tinte, que se une covalentemente al polímero, en ese sentido ofrece la ventaja de que el color del polímero viscoelástico y, de esta manera, del dispositivo viscoelástico oftálmico se pueda ajustar específicamente muy cerca del intervalo de longitud de onda visible completo. Además, estos dos tintes o grupos de tintes se caracterizan por una gran resistencia al lavado y a la luz. Por tanto, el dispositivo viscoelástico oftálmico es particularmente simple y seguro de manipular y adicionalmente tiene una alta estabilidad en almacenamiento.
En ese sentido, el al menos un polímero puede obtenerse por reacción con al menos un tinte reactivo de la fórmula general (I),
donde en la fórmula general (I) al menos uno de los sustituyentes R1 a R8 es un grupo amino, y los sustituyentes restantes R1 a R8, que son diferentes del grupo amino se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C-i-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquil-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, ariloxi, acetamida, propionamida, butiramida, isobutiramida, sulfonato, (aminofenil)-N-alquilacetamida, (aminofenilsulfonil)alquilsulfato, alquilbencenosulfonamida, tri(alquil)bencenamina, hidroxi, (alquilsulfonil)bencenamina y
(alquenilsulfonil)bencenamina y/o donde al menos dos sustituyentes adyacentes Rx, Rx+1 con x = 1 a 3 y/o 5 a 7
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forman un radical homocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho radical cíclico puede estar insaturado o ser aromático. En ese sentido, todos los estereoisómeros, mezclas racémicas e isómeros de posición tienen que considerarse incluidos. Con la ayuda de un tinte de la fórmula general (I), las propiedades de color del polisacárido unido covalentemente al mismo pueden variarse dentro de amplios límites, donde combinaciones de diferentes tintes de la fórmula general (I) pueden usarse básicamente también para conseguir una coloración específica. Mediante al menos uno de los radicales R1 a R8 que son un grupo amino, el tinte puede acoplarse adicionalmente a una pluralidad de grupos funcionales de una manera química particularmente simple. Por lo tanto, diferentes polímeros viscoelásticos con diferentes grupos funcionales correspondientes también pueden acoplarse de forma rápida y simple al tinte de la fórmula general (I) sin la necesidad de reacciones de múltiples etapas costosas, provocando de esta manera ventajas de costes significativas. Todos los tintes reactivos de la fórmula general (I) muestran un alto coeficiente de extinción en el intervalo visible del espectro de luz.
Además, puede proporcionarse que el al menos un polisacárido se pueda obtener a través de reacción con al menos un tinte reactivo de la fórmula general (II),
donde la fórmula general (II) al menos uno de los sustituyentes R1 a R5 es un grupo amino y al menos uno de los sustituyentes R6 a R10 es un grupo nitro, y donde los radicales restantes R1 a R10, que son diferentes del grupo amino y el grupo nitro se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquil-CrC4-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, ariloxi, acetamida, propionamida, butiramida, isobutiramida, sulfonato, (aminofenil)-N-alquilacetamida, (aminofenilsulfonil)alquilsulfato, alquilbencenosulfonamida, tri(alquil)bencenamina, hidroxi, (alquilsulfonil)bencenamina y (alquenilsulfonil)bencenamina, y/o donde al menos dos sustituyentes adyacentes Ry, Ry+1 con y = 1 a 4 y/o 6 a 9 forman el radical cíclico
con:
R = hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, nitro, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquil-C1-C4- alcoxi-C1-C4, y/o alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4. En ese sentido, todos los estereoisómeros, mezclas racémicas e isómeros de posición tienen que considerarse incluidos. Con la ayuda de un tinte de la fórmula general (II), las propiedades de color del polímero viscoelástico unido covalentemente al mismo también pueden variarse dentro de amplios límites, donde combinaciones de diferentes tintes de la fórmula general (II) pueden usarse también básicamente para conseguir una coloración específica. Mediante al menos uno de los radicales R1 a R5 que son un grupo amino y al menos uno de los radicales R6 a R10 que es un grupo nitro, se produce un coeficiente de extinción particularmente alto en el intervalo visible del espectro de luz. Con la ayuda del al menos un grupo amino, el tinte adicionalmente puede unirse covalentemente a una pluralidad de grupos funcionales de una manera química particularmente simple. Por lo tanto, diferentes polímeros viscoelásticos con diferentes grupos funcionales correspondientes también pueden acoplarse de forma rápida y simple al tinte de la fórmula general (II) sin la necesidad de reacciones de múltiples etapas costosas, provocando de esta manera ventajas de costes significativas.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el al menos un compuesto fenólico se seleccione de un grupo de ácidos hidroxicinámicos modificados y/o no modificados, fenilpropenos, cumarinas, hidroxicumarinas, isocumarinas, cromonas, ácidos hidroxibenzoicos, en particular ácido salicílico y ácido acetilsalicílico, tocoferoles, tocotrienoles, propofol, ácidos fenólicos, aldehídos fenólicos, N-(2,3-dihidro-7-hidroxi- 2,2,4,6-tetrametil-1H-inden-1-il)-4-(3-metoxifenil)-1-piperacinacetamida, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galvinoxilo, benzoquinonas, acetofenonas, derivados de tirosina, ácidos fenilacéticos, naftoquinonas, xantonoides, estilbenoides, en particular resveratrol, antraquinonas, flavonoles, dihidroflavonoles, taninos, seudotaninos, antocianinas, antocianidinas, monómeros de flavanol, en particular catequinas, polímeros de flavanol, en particular proantocianidinas, flavanonas, flavonas, chalconoides, isoflavonoides, neoflavonoides, lignanos, neolignanos, biflavonoides, melaninas de catecol, flavolanos, teflavinas y terubiginas. De esta manera, las propiedades eliminadoras de radicales, las propiedades viscoelásticas y lo último, pero no menos importante, también la
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coloración del dispositivo viscoelástico oftálmico, pueden ajustarse de forma óptima para el propósito respectivo de la aplicación.
Por ácidos hidroxicinámicos modificados y/o no modificados tienen que entenderse, por ejemplo, ácido 3-cafeoil quínico, ácido 3-p-cafeoil quínico, ácido 4-cafeoil quínico, ácido 5-cafeoil quínico, ácido 3-feruloil quínico, p-cumaroilglucosa, feruloilglucosa, 4-O-glucósido de ácido cafeico, O-glucósido de ácido p-cumárico y O-glucósido de ácido feruloílico.
La expresión cumarinas o hidroxicumarinas modificadas y/o no modificadas se refiere, por ejemplo, a cumarina, umbeliferona, herniarina, esculetina, escopoletina y fraxetina.
Por ácidos fenólicos y ácidos hidroxibenzoicos modificados y/o no modificados, tiene que entenderse, por ejemplo, ácido fenólico, ácido hidroxicinámico, ácido cumárico, ácido ferúlico, ácido cafeico, ácido sinápico, ácido gálico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2,3-dihidroxibenzoico, ácido 3,4- dihidroxibenzoico, ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico, ácido 3-metoxi-4-hidroxibenzoico y ácido elágico.
Los tocoferoles comprenden, en particular, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol y delta-tocoferol. Los tocoferoles y tocotrienoles son antioxidantes liposolubles. Mediante unión covalente de uno o más de estos compuestos al polímero viscoelástico, el OVD también puede usarse de forma ventajosa en una solución acuosa.
Los estilbenoides adecuados que muestran propiedades antioxidantes particularmente buenas comprenden las agliconas piceatanol, pinosilvina, pteroestilbeno y resveratrol.
Los taninos son compuestos polifenólicos de plantas y tienen pesos moleculares que varían de 500 a más de 3000 (ésteres de ácido gálico) y hasta 20 000 (proantocianidinas) g/mol. Hay tres clases principales de taninos. La unidad básica de la primera clase consiste en ácido gálico, la unidad básica de la segunda clase consiste en flavona y la unidad básica de la tercera clase consiste en floroglucinol. Los seudotaninos son compuestos de bajo peso molecular asociados con otros compuestos. Los taninos y seudotaninos muestran buenas propiedades antioxidantes.
La expresión monómeros de flavonol y polímeros de flavonol modificados y/o no modificados se refiere en particular a catequinas como catequina, epicatequina, galocatequina, epigalocatequina, proantocianidinas y prodefinidina. Las proantocianidinas y prodefinidinas son etapas previas incoloras de antocianidinas. En un entorno ácido pueden generarse carbocationes a partir de proantocianidinas y prodefinidinas. Los carbocationes se forman, por ejemplo, en presencia de oxígeno para formar antocianidinas coloreadas.
Las antocianinas y antocianidinas, que son derivados catiónicos de flavilio de antocianinas pueden aparecer rojas, púrpuras, azules, o amarillas de acuerdo con el pH. Esto significa que, acoplando covalentemente el polímero viscoelástico con un compuesto fenólico del grupo de antocianinas y/o antocianidinas, el dispositivo viscoelástico oftálmico puede proporcionarse con propiedades antioxidantes y con propiedades de color dependientes del pH. Por lo tanto, el dispositivo viscoelástico oftálmico es fácil de manejar y puede usarse ventajosamente para detectar fácilmente o indicar valores de pH normales o anómalos en el tejido ocular. Las antocianidinas comprenden, por ejemplo, aorantinidina, cianidina, delfinidina, europinidina, luteolinidina, pelargonidina, malvidina, peonidina, petunidina, y rosinidina.
Las flavononas y flavonas son una clase de flavonoides basados en la estructura de 2-fenilcromen-4-ona (2-fenil-1- benzopiran-4-ona) y muestran propiedades antioxidantes particularmente buenas. Además, las flavonas tienen la ventaja adicional de ser compuestos coloreados. Las flavonas que pueden usarse en conexión con la presente invención incluyen, por ejemplo, apigenina, acacetina, luteolina, crisina, crisoeriol, diosmetina, tectocrisina, escutelareína, eupatorina, genkwanina, sinensetina y wogonina. Las flavonas sintéticas incluyen, por ejemplo, 4'-amino-6-hidroxiflavona, diosmina y flavoxato.
Las teflavinas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, 3-galato de teflavina, 3'-galato de teflavina y 3-3'-digalato de teflavina. Además, pueden usarse terubiginas que son polifenoles poliméricos que habitualmente se forman durante la oxidación enzimática de hojas de té. Las terubiginas habitualmente son de color rojo.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el al menos un compuesto fenólico está glucosilado. La glucosilación indica una reacción en que se adhiere un carbohidrato a un grupo hidroxilo u otro grupo funcional del compuesto fenólico, que actúa como aceptador de glucosilo. La glucosilación puede otorgar una diversidad de funciones estructurales y funcionales y, en particular, puede usarse para influir en las propiedades viscoelásticas y la tolerancia biológica del polímero viscoelástico. Los ejemplos para compuestos fenólicos glucosilados son antocianinas como Cy-3-gal, Cy-3-ara, Cy-7-ara, Cy-3-gal, Cy-3-glc, Cy-3-glc, Cy-3-rut, Peo-3-glc, Peo-3-rut, Cy-3-sop, Cy-3-glc-rut, Pg-3-glc, Pg-3-gal, Cy-3-glc, Pet-3-gly, Del-3-glc, Del-3-gal, Mv-3-glc, Cy-3-glc- sop, Cy-3-xyl-rut, Cy-3-sam, Mv-3,5-diglc, Mv-3-p-cumaroilglc-5-glc, Mv-3-p-cafeoilglc-5-glc, Peo-3-p-cumaroilglc-5- glc o Del-3-glc-glc con Cy = cianidina, Del = delfinidina, Mv = malvidina, Peo = peonidina, Pet = petunidina, Pg =
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pelargonidina y ara = arabinósido, gal = galactósido, glc = glucósido, gly = glucósido, rut = rutinósido, sam = sambubiósido, sop = soforósido, xyl = xilósido, glc-rut = glucosil-rutinósido, etc.
Surgen ventajas adicionales por la viscosidad de corte cero del dispositivo viscoelástico oftálmico que es entre 20 000 y 8 000 000 mPa.s, preferiblemente entre 50 000 y 500 000 mPa.s. De esta manera, el dispositivo viscoelástico oftálmico tiene un comportamiento de flujo particularmente bueno y por consiguiente se manipula bien en aplicaciones típicas. Preferiblemente, el dispositivo viscoelástico oftálmico es una solución acuosa del polímero viscoelástico, que se une covalentemente al menos a un compuesto fenólico.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el dispositivo viscoelástico oftálmico sea una solución oftalmológica basada en agua para proteger los tejidos intraoculares en cirugía ocular, donde la solución contiene el polímero viscoelástico, a la que el al menos un compuesto fenólico se une covalentemente. Debido a las propiedades antioxidantes integradas, no lavables y ajustables de forma simple del dispositivo viscoelástico oftálmico, el OVD que comprende la solución acuosa del polímero viscoelástico puede introducirse en el ojo de una manera particularmente simple y controlada sin el riesgo de eliminar el compuesto fenólico o de afectar de forma adversa al tejido adyacente que está implicado. El dispositivo viscoelástico oftálmico completo después de ello puede retirarse del ojo sin residuos de una manera simple y segura correspondiente, por ejemplo, después de una cirugía de cataratas. Puede proporcionarse que el dispositivo viscoelástico oftálmico se prepare para su uso en oftalmología, en particular para su uso en un método de facoemulsificación.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un método para producir un dispositivo viscoelástico oftálmico que comprende las etapas de unir covalentemente el al menos un polímero viscoelástico a al menos un compuesto fenólico, unir covalentemente el al menos un polímero viscoelástico a al menos un tinte y usar el al menos un polímero viscoelástico como ingrediente del dispositivo viscoelástico oftálmico. Uniendo covalentemente el al menos un compuesto fenólico al menos a un polímero viscoelástico, se excluye de forma fiable que el compuesto fenólico, que actúa como eliminador de radicales libres, difunda en el tejido adyacente y lo afecte de forma adversa durante el uso de la composición oftalmológica. Esto permite una manipulación sustancialmente más simple de la composición oftalmológica. Además, el tejido afectado se protege de forma fiable contra los radicales libres. En la configuración más simple, el dispositivo viscoelástico oftálmico, que también puede llamarse composición oftalmológica, se produce con un polímero viscoelástico, al que se une covalentemente un único tipo de un compuesto fenólico. Como alternativa, puede proporcionarse que se usen múltiples polímeros viscoelásticos diferentes y/o aditivos adicionales para producir el dispositivo viscoelástico oftálmico. Independientemente de ello, también puede proporcionarse que se unan covalentemente dos o más compuestos fenólicos diferentes a un polímero viscoelástico, tras lo cual el polisacárido viscoelástico - opcionalmente con aditivos adicionales - se usa para producir el dispositivo viscoelástico oftálmico. El tipo de reacción adecuada respectiva para la unión covalente de los compuestos fenólicos al polímero viscoelástico depende de los grupos funcionales presentes en cada caso. Puede proporcionarse además que el al menos un polímero viscoelástico se una covalentemente a al menos un tinte. En ese sentido, dentro del alcance de la invención, por tinte tiene que entenderse compuestos químicos, que incluyen al menos una estructura de molécula de cromóforo, que absorbe luz en el intervalo de longitud de onda visible al ser humano entre aproximadamente 380 nm y aproximadamente 800 nm y preferiblemente no muestran ninguna fluorescencia o fosforescencia. Uniendo covalentemente el tinte al menos a un polisacárido viscoelástico, se excluye de forma fiable que el tinte difunda en el tejido adyacente y lo tiña de forma indeseable durante el uso del dispositivo viscoelástico oftálmico o la composición oftalmológica. Además, a diferencia de los tintes fluorescentes tales como fluoresceína, rodamina o similares, no se requiere irradiar el dispositivo viscoelástico oftálmico con luz UV para visualizarlo. Esto permite una manipulación sustancialmente más simple del dispositivo viscoelástico oftálmico. Además, no hay riesgo previo de que el tejido afectado se dañe por la irradiación con luz UV de alta energía. Además, un usuario - por ejemplo, un cirujano - puede incluso reconocer restos mínimos sin medios auxiliares adicionales tales como lámpara Uv o similares debido a la coloración integrada del dispositivo viscoelástico oftálmico, mediante lo que el uso del dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con la invención además llega a ser sustancialmente más simple y más seguro - por ejemplo, dentro del ámbito de cirugías oculares. En la configuración más simple, el dispositivo viscoelástico oftálmico está compuesto de un polímero viscoelástico, al que se une covalentemente un tinte específico. Además, puede proporcionarse que el dispositivo viscoelástico oftálmico esté compuesto de dos o más polímeros viscoelásticos diferentes, donde un tinte específico se une covalentemente a uno o más de los polímeros. Independientemente de ello, también puede proporcionarse que dos o más tintes diferentes se unan covalentemente a un polímero viscoelástico para proporcionar un color específico.
Pueden obtenerse conjugados entre el polímero viscoelástico y un compuesto fenólico que comprende al menos un grupo amino libre por la reacción del polímero activado con CNBr con este compuesto fenólico. Además. Se proporciona que se use un compuesto fenólico con un grupo amino y se una covalentemente al polisacárido mediante una reacción de Ugi. La reacción de Ugi es una reacción de múltiples componentes que implica una acetona o aldehído, una amina, un isocianuro y un ácido carboxílico. Los productos de la reacción de Ugi son bisamidas. La reacción de Ugi es una reacción no catalizada, pero habitualmente se completa en minutos después de añadir el isocianuro. Las ventajas principales de usar una reacción de Ugi son la alta economía de átomos inherente ya que se pierde únicamente una molécula de agua y los altos rendimientos de productos. Por consiguiente, el tinte que incluye el grupo amino puede unirse rápidamente, de forma simple y con altos rendimientos a polímeros que comprenden grupos ceto funcionales, grupos aldehído y/o grupos ácido carboxílico.
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Un ejemplo para un polímero viscoelástico adecuado es ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un polisacárido con unidades de disacárido repetitivas de glucuronosil-p-1,3-N-acetilglucosamina unidas por enlaces p-1,4-glucósido (glucosídicos) y tiene la fórmula general
Además, puede usarse la llamada síntesis de éter de Williamson, que es una reacción orgánica, que forma un éter a partir de un organohaluro y un alcohol que implica la reacción de un ion fenolato con un haluro primario del polímero viscoelástico. Además, la reacción de acoplamiento no tiene necesariamente que tener lugar en el mismo medio. La reacción de acoplamiento también puede tener lugar en la superficie de contacto entre dos fases de disolventes inmiscibles que contienen el compuesto fenólico en una fase de disolvente y el polímero viscoelástico en la otra fase de disolvente. Esto se conoce como reacción interfacial en un sistema de dos fases. Sin embargo, el método del segundo aspecto de la invención generalmente no está limitado a una ruta sintética específica. Además, pueden reunirse las ventajas indicadas de las explicaciones dadas en cuanto al primer aspecto de la invención, donde las realizaciones ventajosas del primer aspecto de la invención tienen que considerarse realizaciones ventajosas del segundo aspecto de la invención y viceversa.
En una mejora ventajosa de la invención, se proporciona que, para producir el dispositivo viscoelástico oftálmico, el polímero viscoelástico, que está unido covalentemente al menos a un compuesto fenólico y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se disuelve y/o dispersa en una cantidad entre un 0,05 por ciento en peso y un 5 por ciento en peso posiblemente junto con un sistema tamponante y/o con agentes y/o excipientes adicionales en un disolvente prótico, en particular en agua. Dentro del alcance de la invención, por una cantidad entre un 0,05 por ciento en peso y un 5 por ciento en peso, tienen que entenderse en particular cantidades de un 0,05%, un 0,15%, un 0,25%, un 0,35%, un 0,45%, un 0,55%, un 0,65%, un 0,75%, un 0,85%, un 0,95%, un 1,05%, un 1,15%, un 1,25%, un 1,35%, un 1,45%, un 1,55%, un 1,65%, un 1,75%, un 1,85%, un 1,95%, un 2,05%, un 2,15%, un 2,25%, un 2,35%, un 2,45%, un 2,55%, un 2,65%, un 2,75%, un 2,85%, un 2,95%, un 3,05%, un 3,15%, un 3,25%, un 3,35%, un 3,45%, un 3,55%, un 3,65%, un 3,75%, un 3,85%, un 3,95%, un 4,05%, un 4,15%, un 4,25%, un 4,35%, un 4,45%, un 4,55%, un 4,65%, un 4,75%, un 4,85%, un 4,95% y un 5,00 %, así como los valores intermedios correspondientes. De esta manera, el perfil de propiedades de la composición oftalmológica puede adaptarse para diferentes propósitos de aplicación de una manera óptima.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que para unir el al menos un compuesto fenólico, el polímero viscoelástico y/o el al menos un compuesto fenólico se funcionalizan y se unen covalentemente mediante el grupo funcional añadido. En otras palabras, en primer lugar, se introduce un grupo funcional en el polímero viscoelástico, que posteriormente se hace reaccionar con el al menos un compuesto fenólico, para unir covalentemente el al menos un compuesto fenólico al polímero. De esta manera, el al menos un compuesto fenólico puede unirse de forma simple a diferentes polímeros con los correspondientes grupos funcionales específicos en gran medida independientemente de su grupo reactivo presente de forma precia. Como alternativa o adicionalmente, puede proporcionarse que el al menos un compuesto fenólico se funcionalice en primer lugar y posteriormente se una covalentemente al polisacárido viscoelástico mediante su grupo funcional recién creado mediante un tipo deseado de reacción.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que el al menos un compuesto fenólico se una covalentemente aun grupo carboxílico y/o a un grupo hidroxilo primario del polímero viscoelástico. La manera más simple de unir covalentemente el compuesto fenólico al polímero viscoelástico comprende el uso de un método de esterificación. Por ejemplo, los grupos hidroxilo fenólicos del compuesto fenólico - por ejemplo, una hidroxiflavona - pueden unirse por esterificación a grupos carboxilo del polímero viscoelástico, por ejemplo, a ácido hialurónico, mediante cloruros ácidos o anhidratos ácidos en presencia de carbonato de potasio o piridina de acuerdo con la reacción de Schotten-Baumann. Una preparación de éster puede comprender, por ejemplo, el uso de ácido hialurónico y alfa-tocoferol con ácido de vitamina A en condiciones suaves con anhídrido de ácido trifluoroacético como componente catalíticamente activo. Además, el compuesto fenólico puede unirse a grupos carboxilo del polímero viscoelástico mediante la esterificación suave de Steglich usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) como catalizador.
En una mejora ventajosa adicional de la invención, se proporciona que un polímero viscoelástico que tiene un peso molecular entre 500 000 u y 5 000 000 u, preferiblemente ente 800 000 u y 2 500 000 u, se una covalentemente al menos a un compuesto fenólico. De esta manera también, se consigue un comportamiento de flujo particularmente bueno y una capacidad de manejo correspondientemente buena del dispositivo viscoelástico oftálmico. Además,
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pueden acoplarse covalentemente múltiples moléculas fenólicas a una molécula de polímero viscoelástico sin provocar variaciones sustanciales de las propiedades viscoelásticas de este polímero.
Las características adicionales de la invención aparecen a partir de las reivindicaciones, así como basándose en las siguientes realizaciones.
Realizaciones preferidas de la invención
La presente invención proporciona en general un dispositivo viscoelástico oftálmico (OVD), que comprende al menos un polímero viscoelástico que se une covalentemente aun compuesto que está adaptado o puede eliminar radicales libres.
El método convencional para eliminar el núcleo opaco de un cristalino para crear una bolsa capsular para la inserción de una lente intraocular artificial (IOL) es una facoemulsificación por un dispositivo que genera oscilaciones de ultrasonido. Especialmente, la capa endotelial de células cuboides dispuestas de forma ordenada, que están localizadas en la lámina de Descemet en el lado anterior de la córnea, puede verse afectada por este procedimiento yatrógeno. La capa de células endoteliales mantiene la transparencia de la córnea mediando un flujo neto de iones desde el estroma hasta el humor acuoso, que mantiene el estroma en un estado relativamente deshidratado. La densidad de estas células es para un paciente anciano con cataratas de aproximadamente 2600 células/mm2 Las células endoteliales de la córnea no pueden dividirse y si su densidad disminuye hasta 500 células/mm2 hay un riesgo de edema de la córnea a causa del estado deshidratado del estroma y, por lo tanto, ya no puede mantenerse la transparencia. Es una de las complicaciones más graves que se apreciaron frecuentemente en la tecnología inicial de facoemulsificación. La capa delicada de células endoteliales puede dañarse, por ejemplo, mediante radicales hidroxilo generados; y los efectos bioquímicos y mecánicos de la solución de irrigación. Los radicales libres de oxígeno son el resultado de las oscilaciones ultrasónicas que inducen cavitaciones acústicas que dan lugar a la disociación del vapor de agua. Se ha propuesto que estos radicales libres son una fuente significativa de daño endotelial después de la extracción de cataratas mediante la inducción de apoptosis. El endotelio puede protegerse por un dispositivo viscoquirúrgico oftálmico compuesto de un polímero viscoelástico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), sulfato de condroitina o ácido hialurónico (HA). Sin embargo, la protección contra los radicales libres puede aumentarse significativamente mediante el uso de antioxidantes que pueden amortiguar la cantidad de radicales libres de oxígeno y, por lo tanto, aumentar el rendimiento de protección del OVD además de la propiedad viscoelástica, el valor de pH adecuado y la osmolalidad para reducir la pérdida de células endoteliales durante la cirugía de cataratas.
Las combinaciones de OVDs y moléculas antioxidantes mediante una mezcla o unión iónica no pueden evitar de forma segura una disociación de las moléculas antioxidantes del OVD. Sin embargo, la difusión en los líquidos corporales podría causar efectos farmacológicos locales o sistémicos indeseados por unión en una diana de receptor. El lugar de la actividad de un antioxidante para protección tisular es la luz extracelular de la cámara anterior. Si, por ejemplo, se usa un tempol de penetración en la membrana de difusión libre como antioxidante, puede penetrar en las células adyacentes.
Para evitar de forma segura estos problemas, una fijación estrecha a un OVD restringe la actividad eliminadora de radicales a la ubicación donde se genera los radicales libres. Además, pueden usarse moléculas antioxidantes con baja solubilidad en agua ya que se evita la agregación por adhesión covalente al polímero viscoelástico, por ejemplo, al ácido hialurónico altamente hidrófilo. La unión de un antioxidante hidrófobo disminuirá la propiedad hidrófila del ácido hialurónico o cualquier otro polímero viscoelástico de forma únicamente insignificante.
La cantidad de moléculas antioxidantes por molécula de polímero viscoelástico puede ajustarse según lo necesario para obtener las propiedades biológicas apropiadas y la función eliminadora de radicales óptima.
El ácido hialurónico es un polisacárido viscoelástico con unidades de disacárido repetitivas de glucuronosil-p-1,3-N- acetilglucosamina unida por enlaces p-1,4-glucósido (glucosídicos) y tiene la fórmula general
Los grupos carboxilo o los grupos hidroxilo primarios y secundarios del ácido hialurónico pueden usarse para unir moléculas antioxidantes de forma covalente para obtener un OVD con una protección adicional de células epiteliales por eliminación de los radicales libres que se generan por facoemulsificación del cristalino.
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En la configuración más simple, se usa preferiblemente un antioxidante disponible en el mercado que tiene preferiblemente grupos ya funcionales que pueden unirse selectivamente al polímero viscoelástico en cuestión. Como alternativa, es posible modificar la molécula antioxidante y/o el polímero viscoelástico por introducción de grupos funcionales adecuados.
La cantidad de radicales libres producidos durante la facoemulsificación puede identificarse, por ejemplo, por espectroscopia de resonancia de espín electrónico (ESR). Las moléculas antioxidantes pueden reaccionar con esos radicales libres y formar radicales que son termodinámicamente más estables. Para algunas moléculas antioxidantes, por ejemplo, el compuesto fenólico de la clase de las flavonas, esto se posibilita por deslocalización de un electrón desemparejado en el sistema electrónico n deslocalizado aromático. Por lo tanto, debe tenerse cuidado de no alterar los elementos de la estructura aromática por la reacción de acoplamiento seleccionada ya que esto puede alterar la actividad antioxidante.
Las flavonas comparten un elemento estructural común (2-fenil-4H-cromen-4-ona) con la fórmula general
La 4'-amino-6-hidroxiflavona disponible en el mercado (2-(4-aminofenil)-6-hidroxi-4H-cromen-4-ona), que tiene la fórmula
puede unirse covalentemente a grupos carboxilo del ácido hialurónico (HA). Puede obtenerse un conjugado de HA-flavona, por ejemplo, mediante la reacción de ácido hialurónico activado por CNBr con dioles vecinales y 4'- amino-6-hidroxiflavona, produciendo la siguiente estructura:
Si se usan compuestos fenólicos, por ejemplo, hidroxiflavonas como
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OH O
(crisina),
sus grupos hidroxilo fenólicos pueden usarse para unirse a los grupos carboxilo de HA por una reacción de esterificación, por ejemplo, mediante los correspondientes cloruros ácidos o anhidratos ácidos en presencia de carbonato de potasio o piridina de acuerdo con la llamada reacción de Schotten-Baumann. El conjugado de flavona-ácido hialurónico resultante tiene la siguiente estructura:
(con R = H, OH, OMe).
5 Se entiende que pueden formarse diversos isómeros de posición mediante esta reacción si el compuesto fenólico comprende una pluralidad de grupos hidroxilo.
Una función antioxidante puede lograrse además por unión covalente de alfa-tocoferol (vitamina E) y/o tempol a un polímero viscoelástico. Una unión covalente al ácido hialurónico altamente hidrófilo permite crear una fase de OVD 10 homogénea con actividad eliminadora de radicales libres. Sin embargo, la solubilidad en agua del alfa-tocoferol liposoluble está por debajo de 1 mg/l. Por lo tanto, la aplicación de a-tocoferol a una solución acuosa de ácido hialurónico es menos eficaz que intentar la unión covalente de a-tocoferol. Sin embargo, la reacción de acoplamiento no tiene que tener lugar necesariamente en la misma fase. La reacción de acoplamiento también puede tener lugar en la superficie de contacto entre dos fases de disolventes inmiscibles que contienen el antioxidante y el ácido 15 hialurónico en las fases de disolvente particulares. Esto se conoce como reacción interfacial en un sistema de dos fases.
Un posible método para preparar un enlace éster entre a-tocoferol y HA en condiciones suaves incluye el uso de anhídrido de ácido trifluoroacético, que produce el siguiente conjugado de HA-tocoferol:
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El tempol puede unirse al ácido hialurónico mediante los grupos carboxilo por la esterificación suave de Steglich con diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) como catalizador de acuerdo con la ecuación de 5 reacción general:
El conjugado de HA-tempol resultante tiene la fórmula general:
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Como alternativa o además del ácido hialurónico, básicamente, también pueden usarse otros polímeros viscoelásticos tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato de condroitina o mezclas de los mismos.
En la cirugía oftálmica el OVDs de acuerdo con la invención puede usarse para rellenar el cuerpo vítreo, así como para estabilizar la cámara anterior y para la protección de la capa altamente sensible de células endoteliales de la córnea durante cirugía en las partes anteriores del ojo, especialmente la cirugía de cataratas. En cuanto al polímero viscoelástico, al que se une covalentemente el tinte/antioxidante, por ejemplo, es adecuado el ácido hialurónico.
Un ejemplo de la invención se refiere a OVD que comprenden al menos un polímero viscoelástico, donde el al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un antioxidante, donde el antioxidante es un compuesto fenólico, y además se une covalentemente a al menos un tinte. Los tintes adecuados que pueden unirse covalentemente al ácido hialurónico u otro polisacárido se basan en derivados de aminoantracenodiona de fórmula general (I):
donde en la fórmula general (I) al menos uno de los sustituyentes R1 a R8 es un grupo amino, y los sustituyentes R1 a R8 restantes, que son diferentes del grupo amino, se seleccionan de:
hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquil-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C-i-C4- alcoxi-C-i-C4, ariloxi, acetamida, propionamida, butiramida, isobutiramida, sulfonato, (aminofenil)-N-alquilacetamida, (aminofenilsulfonil)alquilsulfato, alquilbencenosulfonamida, tri(alquil)bencenamina, hidroxi,
(alquilsulfonil)bencenamina y (alquenilsulfonil)bencenamina, y /o
donde al menos dos sustituyentes adyacentes Rx, Rx+1 con x = 1 a 3 y/o 5 a 7 forman un radical homocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros insaturado o aromático.
Como alternativa o adicionalmente, un tinte reactivo del grupo de derivados de ((nitrofenil)diacenil)bencenamina que tienen a fórmula general (II)
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puede unirse covalentemente al polisacárido, donde en la fórmula general (II) al menos uno de los sustituyentes Ri a R5 es un grupo amino y al menos uno de los sustituyentes R6 a R10 es un grupo nitro, y donde los radicales restantes R1 a R10, que son diferentes del grupo amino y el grupo nitro, se seleccionan de:
hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquil-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4- alcoxi-C1-C4, ariloxi, acetamida, propionamida, butiramida, isobutiramida, sulfonato, (aminofenil)-N-alquilacetamida, (aminofenilsulfonil)alquilsulfato, alquilbencenosulfonamida, tri(alquil)bencenamina, hidroxi,
(alquilsulfonil)bencenamina y (alquenilsulfonil)bencenamina, y /o
donde al menos dos sustituyentes adyacentes Ry, Ry+1 con y =1 a 4 y/o 6 a 9 forman el radical cíclico
con:
R = hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, nitro, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, alcoxi-CrC4-alquilo-CrC4, alquil-C1-C4- alcoxi-C1-C4, y/o alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4.
Como tanto los tintes de la fórmula general (I) como los tintes de la fórmula general (II) tienen grupos amino libres, pueden unirse a un polisacárido que tiene grupos ceto, aldehído y/o carboxilo, libres sin derivatización adicional o funcionalización con la ayuda de la llamada reacción de Ugi. La reacción de Ugi es una condensación de 4 componentes (U-4CC) que permite la síntesis de derivados de a-aminoacilamida a partir de aldehidos, aminas, ácidos carboxílicos e isocianuros. En ese sentido, la reacción de Ugi progresa de acuerdo con el esquema de reacción general:
En el caso específico, por tanto, los tintes de las fórmulas generales (I) y (II) funcionan como el componente amino y el ácido hialurónico funciona como el componente de ácido carboxílico de la reacción de Ugi. Por ejemplo, puede usarse acetaldehído como aldehído. Por ejemplo, el ciclohexanonitrilo es adecuado como isocianuro. Generalmente, los alcoholes de bajo peso molecular se han comprobado como disolvente en la reacción de Ugi.
Preferiblemente, los reactivos se preparan en altas concentraciones con refrigeración y reaccionan muy rápido, es decir, en unos pocos minutos a temperatura ambiente. Los ácidos de Lewis conocidos per se pueden emplearse en la conversión en particular de eductos de demanda estérica para la catálisis.
En el caso del ácido hialurónico, que tiene la fórmula general
los tintes de las fórmulas generales (I) y (II), por tanto, pueden reaccionar con los grupos carboxilo libres del ácido hialurónico con la ayuda de sus grupos amino en una etapa de reacción y, de esa manera, pueden unirse 5 covalentemente al ácido hialurónico. Los ácidos carboxílicos empleados dentro del ámbito de la reacción de Ugi pueden variarse de forma diversa ventajosamente de modo que también puedan usarse otros polisacáridos con grupos carboxilo libres sin funcionalización previa dentro del ámbito de una reacción de Ugi. Los polisacáridos sin grupos carboxilo pueden someterse a una derivatización previa o funcionalización para su uso posterior en la reacción de Ugi. A la inversa, los polisacáridos con grupos amino libres pueden también hacerse reaccionar, por 10 supuesto, con tintes que tienen grupos carboxilo libres.
Una ventaja de los tintes de las fórmulas generales (I) y (II) está en su coeficiente de extinción básicamente muy alto en el intervalo visible del espectro de luz (aproximadamente 400 nm o aproximadamente 800 nm). Además, el color de los tintes de las fórmulas generales (I) y(II) puede variarse simplemente en una amplia gama de colores mediante 15 el uso de los correspondientes sustituyentes y/o isómeros de posición, por lo que la composición oftalmológica puede adaptarse de forma simple a diferentes propósitos de uso,
En la siguiente tabla 1, se especifican diversas realizaciones para tintes de la fórmula general (I).
Nombre sinónimos Ejemplo 4
Nombre sinónimos Ejemplo 5
Nombre sinónimos Ejemplo 6
Nombre sinónimos Ejemplo 7
Sinónimos Ejemplo 8
Nombre
sinónimos
N-(4-amino-3-metoxi-9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il)-4-metilbencenosulfonamida; Disperse Red 86; CAS 81-68-5
1-amino-4-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)antraceno-9,10-diona; Disperse Red 59; CAS 17869-10-2
1-amino-4-(mesitilamino)-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato de sodio; Acid Blue 129; CAS 6397-02-0
1-amino-4-hidroxiantraceno-9,10-diona; Disperse Red 15; CAS 116-85-8
1-am¡no-4-hidrox¡-2-fenox¡antraceno-9,10-d¡ona; Disperse Red 60; CAS 17418-58-5
1-amino-9,10-dioxo-4-(3-(vinilsulfonil)fenilamino)-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato de sodio; sal de sodio de UniBlue A; CAS 14541-90-3
y
y
y
y
y
En la siguiente tabla 2, se especifican diversas realizaciones para tintes de la fórmula general (II).
- Nombre y sinónimos
- (E)-4-((4-nitrofenil)diacenil)bencenamina; Disperse Orange 3; CAS 730-40-5
- Ejemplo 2
- C
- Nombre y sinónimos
- (E)-4-((2-cloro-4-nitrofenil)diacenil)bencenamina; 4-[(2-cloro-4-nitrofenil)azo]anilina; CAS 5273598-5
- Ejemplo 3
- 0 N_//m2
- Nombre y sinónimos
- (E)-2,5-d¡met¡l-4-((4-n¡trofenil)d¡acen¡l)bencenam¡na; 4-[(4-nitrofenil)azo]-2,5-xilidina; CAS 649250-8
- Ejemplo 4
- ‘O /=v "N+A 7/ N" /=\ O '—' N—¿ j)—NH2 0—
- Nombre y sinónimos
- (E)-2-metoxi-4-((4-n¡trofen¡l)d¡acen¡l)bencenamina; 4-[(4-nitrofen¡l)azo]-o-anis¡d¡na; CAS 101-52-0
- Ejemplo 5
- °x
- Nombre y sinónimos
- (E)-3-metox¡-4-((3-metil-4-n¡trofen¡l)d¡acen¡l)bencenam¡na; 4-Amino-2-metox¡-3'-met¡l-4- nitroazobenceno; CAS 144829-57-2
- Ejemplo 6
- 'O V-Q—\N N=\ (J N--------------------NH2 0—
- Nombre y sinónimos
- (E)-2-metox¡-5-met¡l-4-((4-n¡trofenil)d¡acen¡l)bencenam¡na; Disperse Red 31; CAS 2475-43-6
- Ejemplo 7
- O /=\ HN N-----^ ^-----NH2
- Nombre y sinónimos
- N-[5-amino-2-[(p-nitrofenil)azo]fenil]acetamida; CAS 26311-09-1
- Ejemplo 8
- /=( N-------------------NH2
- Nombre y sinónimos
- (E)-2-metil-4-((4-nitrofenil)diacenil)bencenamina; 4-[(4-nitrofenil)azo]-o-toluidina; CAS 8425513-0
- Ejemplo 9
- ■q /=\ 0— ¿"O-v u n—LJ—nh2 —0
- Nombre y sinónimos
- (E)-2,5-dimetoxi-4-((4-nitrofenil)diacenil)bencenamina; 2,5-dimetoxi-4-(4-nitrofenilazo)anilina; CAS 6358-51-6
- Ejemplo 10
- ■q /=\ h2n jK )=\ 0 N fí \ )
- Nombre y sinónimos
- (E)-1-((4-n¡trofenil)d¡acen¡l)naftaleno-2-am¡na; 1-(4'-N¡trofenilazo)-2-naft¡lam¡na; Solvent Red 5; CAS 3025-77-2
- Ejemplo 11
- 'O /=\ H2N /=\ 0 n—^ s^° cr \ OH
- Nombre y sinónimos
- Ácido (E)-4-amino-3-((4-nitrofenil)diacenil)naftaleno-1-sulfónico; ácido Red 74; CAS 6300-18-1
Sin embargo, tiene que enfatizarse que además de la reacción de Ugi, básicamente, también pueden usarse otros tipos de reacción química para unir covalentemente el tinte en cuestión y/o el compuesto antioxidante en cuestión al polímero viscoelástico en cuestión. Por ejemplo, los tintes con un grupo alcohol libre - como los compuestos 5 fenólicos - pueden unirse al ácido hialurónico por una reacción de esterificación.
10
El marcaje de ácido hialurónico (HA) también puede obtenerse, por ejemplo, por la reacción de HA activado por CNBr en dioles vecinales y un tinte que comprende un grupo amina reactivo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
donde HA indica ácido hialurónico y NH2-R indica el tinte reactivo que comprende un grupo amina. La reacción también puede implicar los grupos hidroxilo en dos moléculas de ácido hialurónico.
También es posible usar un compuesto fenólico y/o una molécula antioxidante adicional y/o un tinte que comprende un grupo isotiocianato (indicado por SCN-R), que aborda principalmente los grupos hidroxilo primarios de HA u otros polisacáridos viscoelásticos:
5
10
15
20
25
S
SCN-R + HA-CH2-OH
La reacción se realiza a 37°C durante una noche. El polisacárido marcado con color resultante es estable durante más de un mes.
Un tipo adicional de reacción para la unión covalente de un tinte a ácido hialurónico incluye la activación de un derivado de ácido hialurónico con ácido difenilfosfórico acoplado a N-hidroxisuccinimida. El aducto resultante se hace reaccionar con un tinte que comprende un grupo hidracida reactivo (indicado por [R]CC(NN)=O) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción general:
Otro método para unir químicamente un tinte reactivo a ácido hialurónico (HA) u otros polisacáridos que comprenden grupos carboxílicos se representa en el siguiente esquema de reacción:
o
o
La reacción emplea un tinte que comprende un grupo hidracida. La primera etapa es formar una O-acilurea de HA por reacción de HA con 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) que tiene la fórmula
El intermedio resultante entonces se hace reaccionar con el tinte reactivo para formar el HA marcado con color.
Otra posibilidad es la reacción entre los grupos carboxílicos de HA y tintes que comprenden un grupo carbodiimida en presencia o ausencia de aminas primarias a pH 4,5 de acuerdo con el esquema de reacción general:
La reacción de carbodiimidas progresa rápidamente a temperatura ambiente. El grupo final es una N-acilurea u O-acilurea. Las carbodiimidas se sintetizan en una reacción de 2 etapas: la reacción de un tinte que comprende una 5 amina primaria e isotiocianato para formar una tiourea y la reacción de dicha tiourea y HgO para producir el tinte reactivo que comprende un grupo carbodiimida.
10
Los ésteres de HA también pueden producirse por una reacción nucleófila de un tinte reactivo que comprende un haluro con una sal cuaternaria de ácido hialurónico:
Otra manera de marcar de forma molecular el polisacárido viscoelástico se da por la reacción de HA con diepoxis:
15
En condiciones ácidas, se forma el éster de HA por unión del epoxi a HA en la posición ácida. En condiciones básicas, se produce el éter por unión del epoxi a hA en la posición del alcohol primario.
20 Otra manera de funcionalizar el HA en la posición de alcohol primario es usar divinilsulfona:
Como alternativa, puede proporcionarse en este documento que un tinte con un grupo hidroxilo libre se use y se una al ácido hialurónico con la ayuda de un agente conector.
5
Como alternativa o además del ácido hialurónico, básicamente, también pueden usarse otros polímeros viscoelásticos, en particular polisacáridos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato de condroitina o mezclas de los mismos.
10 Un OVD (o composición oftalmológica) que comprende una solución acuosa de un polisacárido viscoelástico que se une covalentemente a un compuesto antioxidante y puede contener además uno o varios tintes de las fórmulas generales (I) y/o (II) puede usarse en un método de facoemulsificación. Durante la facoemulsificación, la cámara anterior del ojo se llena con la composición oftalmológica que comprende la solución viscoelástica coloreada. El OVD viscoelástico se usa como auxiliar quirúrgico para proteger los tejidos intraoculares, por ejemplo, el endotelio 15 de la córnea, durante la facoemulsificación, como un agente de mantenimiento del espacio para mantener la cámara anterior del ojo y para facilitar las maniobras intraoculares, por ejemplo, para hacer una capsulorrexis controlada. Como el antioxidante y el tinte están unidos covalentemente al polímero viscoelástico, el antioxidante y el tinte no difunden de la solución y, por lo tanto, no afectan de forma negativo o tiñen los tejidos adyacentes.
20 Después de la capsulorrexis el OVD coloreado puede retirarse completamente de la cámara anterior ya que el cirujano puede visualizar incluso restos muy pequeños del polímero viscoelástico coloreado.
Claims (13)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un dispositivo viscoelástico oftálmico, que comprende al menos un polímero viscoelástico, en el que el al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un compuesto fenólico,caracterizado porqueel al menos un polímero viscoelástico se une covalentemente a al menos un tinte.
- 2. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porqueel al menos un compuesto fenólico se une directamente y/o mediante un espaciador al polímero viscoelástico.
- 3. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porqueel polímero viscoelástico comprende un polisacárido.
- 4. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porqueel polisacárido es celulosa, un éter de celulosa con grupos metilo y/o etilo y/o propilo, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y/o metilcelulosa, un glucosaminoglucano, en particular ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, heparina, sulfato de heparano, sulfato de queratano, ácido algínico, ácido polimanurónico, ácido poligulurónico, ácido poliglucurónico, amilosa, amilopectina, calosa, quitosano, poligalactomanano, dextrano, xantano y/o una mezcla de los mismos.
- 5. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porqueel tinte comprende un compuesto fenólico y/o un tinte reactivo del grupo de aminoantracenodiona modificada o no modificada y/o de nitrofenildiacenilbencenamina modificada y/o no modificada.
- 6. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porqueel al menos un compuesto fenólico se selecciona de un grupo de ácidos hidroxicinámicos modificados y/o no modificados, fenilpropenos, cumarinas, hidroxicumarinas, isocumarinas, cromonas, ácidos hidroxibenzoicos, en particular ácido salicílico y ácido acetilsalicílico, tocoferoles, tocotrienoles, propofol, ácidos fenólicos, aldehídos fenólicos, N-(2,3-dihidro-7-hidroxi-2,2,4,6-tetrametil-1H-inden-1-il)-4-(3-metoxifenil)-1-piperacinacetamida,butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galvinoxilo, benzoquinonas, acetofenonas, derivados de tirosina, ácidos fenilacéticos, naftoquinonas, xantonoides, estilbenoides, en particular resveratrol, antraquinonas, flavonoles, dihidroflavonoles, taninos, seudotaninos, antocianinas, antocianidinas, monómeros de flavanol, en particular catequinas, polímeros de flavanol, en particular proantocianidinas, flavanonas, flavonas, chalconoides, isoflavonoides, neoflavonoides, lignanos, neolignanos, biflavonoides, melaninas de catecol, flavolanos, teflavinas y terubiginas.
- 7. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porqueel al menos un compuesto fenólico está glucosilado.
- 8. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porquela viscosidad de corte cero del dispositivo viscoelástico oftálmico es entre 20 000 y 8 000 000 mPa.s, preferiblemente entre 50 000 y 500 000 mPa.s.
- 9. El dispositivo viscoelástico oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porquees una solución oftalmológica basada en agua para proteger los tejidos intraoculares en cirugía ocular, en el que la solución acuosa contiene el polímero viscoelástico, al que se une covalentemente el al menos un compuesto fenólico.
- 10. Un método para producir un dispositivo viscoelástico oftálmico que comprende al menos un polímero viscoelástico,que comprende las etapas de- unir covalentemente el al menos un polímero viscoelástico a al menos un compuesto fenólico;- unir covalentemente el al menos un polímero viscoelástico a al menos un tinte; y- usar el al menos un polímero viscoelástico como ingrediente del dispositivo viscoelástico oftálmico.
- 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10,5 caracterizado porquepara producir el dispositivo viscoelástico oftálmico, el polímero viscoelástico, que se une covalentemente al menos a un compuesto fenólico, y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se disuelve y/o dispersa en una cantidad entre un 0,05 por ciento en peso y un 5 por ciento en peso posiblemente junto con un sistema tamponante y/o con agentes adicionales y/o excipientes en un disolvente prótico, en particular en agua.10 12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11,caracterizado porquepara unir el al menos un compuesto fenólico, el polímero viscoelástico y/o el al menos un compuesto fenólico se funcionaliza y une covalentemente mediante el grupo funcional añadido.
- 13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12,15 caracterizado porqueel al menos un compuesto fenólico se une covalentemente a un grupo carboxílico y/o a un grupo hidroxilo primario del polímero viscoelástico.
- 14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque20 un polímero viscoelástico que tiene un peso molecular entre 500 000 u y 5 000 000 u, preferiblemente entre 800 000 u y 2 500 000 u, se une covalentemente al menos a un compuesto fenólico.
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