CN104302755B - 癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片、癌细胞捕捉设备及它们的制造方法 - Google Patents

癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片、癌细胞捕捉设备及它们的制造方法 Download PDF

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Abstract

提供一种高开口率的癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片及使用该癌细胞捕捉用金属过滤器的癌细胞捕捉设备、以及它们的制造方法。根据癌细胞捕捉用金属过滤器(1)，设置在金属片(11)上的连结贯通孔(12)的开口是波形状，因此能够利用其短边侧的孔径从其他成分提取CTC，并且由于具有波形状，因此能够维持着CTC的捕捉能力而使上述连结贯通孔彼此更接近。因而，能够进一步提高癌细胞捕捉用金属过滤器(1)的开口率。

Description

癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片、癌细胞捕捉设备及它们的制造方法
技术领域
本发明涉及能够高效地捕捉血中循环癌细胞(CirculatingTumorCell，以下根据情况而称作“CTC”)的癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片、癌细胞捕捉设备及它们的制造方法。
背景技术
CTC被定义为在人的末梢血流中循环的肿瘤细胞，是从原发肿瘤或转移肿瘤向血管中浸润的肿瘤细胞，如果能够将CTC在与血流中同样的状态下捕捉，则能够期待癌的早期发现及有效的医药的早期开发。但是，CTC的数量相对于转移性癌患者的血液中含有的血液细胞108～109个为1个左右，是极少的，除去血液细胞而仅捕捉CTC是非常困难的。
对此，研究了利用血液细胞的尺寸与癌细胞的尺寸之差将它们分离的方法(例如，参照专利文献1)。在该方法中，通过使用金属的过滤器，孔的尺寸的偏差较小，期待能够以较高的分离精度将癌细胞分离、浓缩(例如，参照专利文献2)。
上述专利文献2所公开的金属过滤器呈长方形的孔形状，一般通过使用抗蚀剂的电沉积、电铸或电镀来形成。在用该方法制造金属过滤器的情况下，在制造工序中途的阶段中，用于形成过滤器的贯通孔的抗蚀剂的许多岛在基板上接近地排列。这里，如果冲洗液在抗蚀剂间的狭小的空间中流动，则发生形成为岛状的抗蚀剂图案倒伏、或抗蚀剂图案从基板剥离等的不良状况，有金属过滤器的成品率下降的问题。此外，有同样研究用通过电铸制作的金属过滤器进行CTC的捕捉的技术(例如，参照专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/135603号
专利文献2：特开平7－51521号公报
专利文献3：特开2011－163830号公报
发明概要
发明要解决的问题
近年来，CTC还在转移性的癌症例中作为早期治疗效果的判定及预测因子、以及预后预测因子的有用性得到了认可，希望提高CTC测量的精度，并以提高CTC的分离精度为目的，希望提供具有高开口率的过滤器。在专利文献3中，公开了使用电铸技术的金属过滤器，但在构造上公开了不易发生抗蚀剂图案倒伏的构造。但是，专利文献3的金属过滤器在构造上难以缩小相邻的贯通孔间的距离，难以得到高开口率的结构。
发明内容
本发明是鉴于上述情况而做出的，目的是提供一种高开口率且生产效率高的癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片及使用该癌细胞捕捉用金属过滤器的癌细胞捕捉设备、以及它们的制造方法。
用于解决问题的手段
为了达到上述目的，有关本发明的癌细胞捕捉用金属过滤器，在主成分是金属的金属片的厚度方向上形成有贯通孔，贯通孔的开口是波形状。
如上述那样，贯通孔的开口是波形状，因此能够利用其短边侧的孔径(以下，为了方便而将短边侧的长度称作“孔径”。孔径的定义后述)从其他成分提取CTC，并且通过具有波形状，能够维持CTC的捕捉能力而使上述贯通孔彼此更接近。因而，能够使癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率进一步提高。
这里，作为有效发挥上述作用的结构，具体而言，优选的是贯通孔排列多个。通过排列多个贯通孔，能够将多个贯通孔以更接近的状态配置，所以能够更有效地使开口率提高。
这里，优选的是，开口的开口率是10～50％。通过使开口率为上述范围，能够维持着金属过滤器对CTC的捕捉能力而实现作为过滤器的处理容易及成品率的提高。
此外，优选的是，金属片的表面被镀金。由于金属片的表面被镀金，因此CTC及血球成分对于过滤器的附着性成为一样，可以期待提高数据的再现性。
此外，有关本发明的癌细胞捕捉用金属过滤片，具备在主成分为金属的金属片的厚度方向上形成有贯通孔的多个过滤部、以及设置在多个过滤部中包含的相互相邻的两个过滤部之间的连接部，在过滤部设有多个贯通孔，该贯通孔的开口是波形状。
如上述那样，设置在过滤部的贯通孔的开口是波形状，因此能够利用其短边侧的孔径从其他成分提取CTC，并且通过具有波形状，能够维持着CTC的捕捉能力而使上述贯通孔彼此更接近。因而，能够使癌细胞捕捉用金属过滤片的开口率进一步提高。
这里，优选的是，在过滤部中，开口的开口率是10～50％。
此外，优选的是，在连接部中具有定位孔。通过将该定位孔与贯通孔独立地设置，当使用癌细胞捕捉用金属过滤片构成癌细胞捕捉设备时，能够容易地进行安装。
此外，有关本发明的癌细胞捕捉设备的特征在于，具备：框体，由具有透光性的树脂材料构成，具有盖部件和收纳部件，该盖部件具有用于将被检液向内部导入的导入流路，该收纳部件具有用于将被检液向外部排出的排出流路；以及上述癌细胞捕捉用金属过滤器，设置在导入流路与排出流路之间的框体的内部的流路上，使得被检液穿过贯通孔。
这里，优选的是，贯通孔的上游侧的主面上的孔径小于与主面对应的背面侧的孔径。通过做成这样的形态，能够避免从上游侧一旦穿过了贯通孔的物质停留在贯通孔中，能够防止过滤器的网眼堵塞等。
此外，优选的是，代替所述癌细胞捕捉用金属过滤器而具备癌细胞捕捉用金属过滤部件，该癌细胞捕捉用金属过滤部件具有：过滤部，在主成分为金属的金属片的厚度方向上形成有贯通孔；以及连接部，设置在过滤部的周围，具备定位孔；盖部件和收纳部件的至少一方在安装癌细胞捕捉用金属过滤部件时与定位孔对应的位置上具备向定位孔插入的突起部。通过具有上述结构，当使用癌细胞捕捉用金属过滤部件构成癌细胞捕捉设备时，能够简便且正确地进行安装。
此外，优选的是，盖部件和收纳部件被熔接。通过做成盖部件和收纳部件被熔接的结构，包括癌细胞捕捉用金属过滤器的内部的固定变容易，并且封入变可靠。
此外，有关本发明的癌细胞捕捉用金属过滤器的制造方法的特征在于，包括以下工序：在金属箔上层压光致抗蚀剂的工序；在光致抗蚀剂之上重叠具有呈波形状的透光部的光掩模并进行曝光的工序；进行显影，将光致抗蚀剂的未硬化部除去而形成光致抗蚀剂图案的工序；对光致抗蚀剂图案之间镀金属而形成比光致抗蚀剂图案的高度低的镀金属图案的工序；通过化学溶解除去金属箔，得到由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序；以及从构造物除去光致抗蚀剂图案，得到具有与透光部对应的贯通孔的镀金属图案的工序。
根据上述制造方法，通过在金属箔上形成呈波形状的光致抗蚀剂图案，并基于此形成镀金属图案，能够得到形成有波形状的贯通孔的癌细胞捕捉用金属过滤器。这里，由于光致抗蚀剂图案不是直线状而为波形状，因此光致抗蚀剂图案成为更稳定的构造，在将抗蚀剂图案之间进行镀金属的工序等中，能够防止抗蚀剂图案倒伏、或从金属箔剥落，所以能够使作为癌细胞捕捉用金属过滤器的成品率提高。
这里，作为有效发挥上述作用的结构，具体而言，优选的是，金属箔粘贴于载体层；在形成镀金属图案的工序之后，还有将载体层剥离的工序。
此外，优选的是，开口的开口率是10～50％。
进而，优选的是，在得到镀金属图案的工序之后，包括对镀金属图案的表面镀金的工序。
此外，有关本发明的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法的特征在于，包括以下工序：在金属箔上层压光致抗蚀剂的工序；在光致抗蚀剂之上重叠具有多块呈波形状的透光部的光掩模并进行曝光的工序；进行显影，将光致抗蚀剂的未硬化部除去而形成光致抗蚀剂图案的工序；对光致抗蚀剂图案之间镀金属，形成比光致抗蚀剂图案的高度低的镀金属图案的工序；通过化学溶解除去金属箔，得到由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序；以及从构造物除去光致抗蚀剂图案，得到具有与透光部对应的贯通孔的镀金属图案的工序。
根据上述制造方法，通过在金属箔上形成呈波形状的光致抗蚀剂图案，并基于此形成镀金属图案，能够得到形成有波形状的贯通孔的癌细胞捕捉用金属过滤片。这里，光致抗蚀剂图案不是直线状而为波形状，因此光致抗蚀剂图案成为更稳定的构造，在将抗蚀剂图案之间进行镀金属的工序等中，能够防止抗蚀剂图案倒伏、或从金属箔剥落，所以能够使作为癌细胞捕捉用金属过滤片的成品率提高。
这里，作为有效发挥上述作用的结构，具体而言，优选的是，金属箔粘贴于载体层；在形成镀金属图案的工序之后，还有将载体层剥离的工序。
此外，优选的是，在将光掩模重叠到光致抗蚀剂之上并进行曝光的工序中，使用在波形的透光部的块的周围具有与透光部不同的第2透光部的光掩模。
此外，优选的是，开口的开口率是10～50％。
进而，优选的是，在得到镀金属图案的工序之后，包括对镀金属图案的表面镀金的工序。
此外，有关本发明的癌细胞捕捉设备的制造方法的特征在于，在下述框体的导入流路与排出流路之间的框体的内部的流路上，将上述癌细胞捕捉用金属过滤器以贯通孔的上游侧的主面上的孔径小于与主面对应的背面侧的孔径的方式进行设置，框体由具有透光性的树脂材料构成，具有盖部件和收纳部件，该盖部件具有用于将被检液向内部导入的导入流路，该收纳部件具有用于将被检液向外部排出的排出流路。
这里，优选的是，将盖部件和收纳部件熔接。
发明效果
根据本发明，能够提供一种高开口率且生产效率高的癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片及使用该癌细胞捕捉用金属过滤器的癌细胞捕捉设备、以及它们的制造方法。
附图说明
图1是说明有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器的结构的概略立体图。
图2是用于说明金属片的表面上的连结贯通孔12的形状的概略平面图。图2(A)表示将两个长方形状的单孔的端部彼此成规定的角度地连结而形成的连结贯通孔，图2(B)是表示将两个圆角长方形状的单孔的端部彼此成规定的角度地连结而形成的连结贯通孔的图。
图3是表示连结贯通孔的形状不同的癌细胞捕捉用金属过滤器的例子的概略立体图。
图4是表示连结贯通孔的形状不同的癌细胞捕捉用金属过滤器的例子的概略立体图。
图5是说明有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤片的结构的概略俯视图。
图6是有关本实施方式的癌细胞捕捉设备的概略立体图。
图7是图6所示的癌细胞捕捉设备的概略平面图。
图8(A)是图7的VIIIA－VIIIA剖视图，图8(B)是图7的VIIIB－VIIIB剖视图。
图9是图1所示的癌细胞捕捉用金属过滤器1的IX－IX剖视图。
图10是对癌细胞捕捉设备的变形例进行说明的图，是对应于图8的图。
图11是对癌细胞捕捉用金属过滤器的制造方法进行说明的图。
图12是对癌细胞捕捉用金属过滤器的其他制造方法进行说明的图。
图13是对计算癌细胞捕捉用金属过滤器的具有过滤功能的区域的面积的方法说明的图。
图14是对有关比较例1的癌细胞捕捉用金属过滤器的结构进行说明的概略立体图。
图15是表示连结贯通孔的形状不同的癌细胞捕捉用金属过滤器的例子的概略立体图。
图16是表示连结贯通孔的形状不同的癌细胞捕捉用金属过滤器的例子的概略立体图。
图17是对癌细胞捕捉设备的其他结构进行说明的概略平面图。
具体实施方式
以下，参照附图详细地说明用于实施本发明的形态。另外，在图的说明中，对于相同要素赋予相同标号，省略重复的说明。此外，图面是用于辅助理解的概略图，尺寸、尺寸比等与实际的结构不同。此外，本说明书中的“工序”，不仅是表示独立的工序，即使是不能与其他工序明确地区别的情况，只要能够达到该工序所期望的作用，则也包含在本用语中。此外，使用“～”表示的数值范围，表示将记载在“～”的前后的数值分别作为最小值及最大值包含的范围。
(癌细胞捕捉用金属过滤器)
图1是说明有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器的结构的概略立体图。图1所示的癌细胞捕捉用金属过滤器1是用于使转移性癌患者的血液中含有的红血球、血小板及白血球(以下，将它们总称作“血球成分”)通过、而将CTC捕捉的过滤器。
如图1所示，癌细胞捕捉用金属过滤器1在金属片11上在厚度方向上形成有多个连结贯通孔12(贯通孔)，该金属片11的表面上的连结贯通孔12的形状是波形状。对波形状的连结贯通孔而言，由金属片表面上的形状为长方形或圆角长方形的多个单孔在端部彼此成规定的交叉角度地连结而形成。另外，在图1中，便于说明而记载有沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1的主面的XY坐标轴。在图1的癌细胞捕捉用金属过滤器1中，连结贯通孔12的波形状沿着X轴方向形成。
形成癌细胞捕捉用金属过滤器1的金属片11的材质中，金属为主成分。这里，所谓主成分，是形成上述金属片的材料中的比例最多的成分。通过作为癌细胞捕捉用金属过滤器1的片的材质的主成分而使用金属，孔的尺寸的偏差较小，能够以较高的分离精度将CTC分离、浓缩。此外，金属与塑料等其他材料相比是刚直的，所以即使从外部施加力，也容易维持其尺寸及形状。因此，能够使比连结贯通孔的孔径稍大的血液成分(特别是白血球)变形而通过，来进行高精度的分离、浓缩。在白血球中存在具有与CTC相同程度的尺寸的细胞，仅通过尺寸的差异有时不能仅将CTC以高浓度区别。但是，白血球的变形能力比CTC大，所以通过基于吸引或加压等的外部的力，能够穿过比自己(白血球)小的孔，认为能够与CTC分离。
金属片11中使用的金属的材质，可以例示金、银、铜、铝、钨、镍、铬及这些金属的合金，但并不限定于这些。此外，金属既可以以单体使用，也可以为了赋予功能性而作为与其他金属的合金或金属的氧化物使用。从价格及获得的容易度的观点来看，优选的是使用镍、铜、金及以它们为主成分的金属，特别优选的是使用以镍为主成分的金属。此外，在金属片11由以镍为主成分的材料形成的情况下，优选的是对镍的表面镀金。通过镀金，能够防止过滤器表面的氧化，因此CTC及血球成分对于过滤器的附着性成为一样，能够提高数据的再现性。
癌细胞捕捉用金属过滤器1的厚度优选的是3～100μm。在使膜厚为上述的范围的情况下，过滤器的处理较容易，也适合于精密加工。
此外，癌细胞捕捉用金属过滤器1的尺寸优选的是25mm2～1000mm2。更优选的是25mm2～225mm2，更加优选的是25mm2～100mm2。如果癌细胞捕捉用金属过滤器1的尺寸超过1000mm2，则死空间变多。此外，如果不到25mm2，则处理时间变长。另外，该癌细胞捕捉用金属过滤器1的尺寸也与安装癌细胞捕捉用金属过滤器1而使用的癌细胞捕捉设备的结构有关联，详细情况后述。
接着，对设置于癌细胞捕捉用金属过滤器1的连结贯通孔12的形状进行说明。图2是用于说明金属片11的表面上的连结贯通孔12的形状的概略平面图。图2(A)表示将两个长方形状的单孔的端部彼此成规定的角度地连结而形成的连结贯通孔12A，图2(B)是表示将两个圆角长方形状的连结贯通孔的端部彼此成规定的角度地连结而形成的连结贯通孔12B的图。这里，所谓圆角长方形，是使端部的角变圆的长方形，作为这样的形状的一例，可以举出由两个相等的长度的长边和两个半圆形构成、在长方形的两个短边的外侧设有以长方形的短边的中点为中心的半圆形状的形状。
此外，呈长方形状或圆角长方形状(以下，将它们总称为“大致长方形状”)的连结贯通孔12的大小中的短边(在图2(A)中表示为短边121A，在图2(B)中表示为短边121B)的长度的范围是约5.0～15.0μm。另一方面，连结贯通孔12的长边(在图2(A)中表示为长边122)的长度可以在连结贯通孔12(12A、12B)不与癌细胞捕捉用金属过滤器1的外缘交叉的范围内适当变更，其范围是大约10μm～5mm。
另外，癌细胞捕捉用金属过滤器1的孔径根据作为捕获对象的CTC的尺寸而变更。这里，连结贯通孔的孔径用能够穿过各个连结贯通孔的不变形的球的直径的最大值定义。例如，图2所示的连结贯通孔12A、12B的孔径为该连结贯通孔的短边的长度121A、121B。在孔的形状是长方形或圆角长方形的情况下，即使是捕获到了作为捕获对象的成分的状态，也在孔的长边方向上出现间隙。液体能够经由该间隙穿过，能够防止过滤器的网眼堵塞。
在癌细胞捕捉用金属过滤器1的连结贯通孔12中，两个单孔120A、120B在其端部彼此连结而形成波形状，由此能够节约单孔120A、120B之间的多余的空间，所以能够将多个单孔彼此更接近地配置，所以能够实现过滤器表面上的用每单位面积的贯通孔(单孔或连结贯通孔)的面积表示的开口率的提高。
多个连结贯通孔12优选的是使朝向相同而接近配置。在图1的癌细胞捕捉用金属过滤器1中，连结贯通孔12将两个大致长方形状的单孔的一端侧连结而形成，使过滤器表面上的连结贯通孔12的排列方向一致，以使作为连结部分的连结贯通孔12的中央部彼此更接近地配置。由此，癌细胞捕捉用金属过滤器1的开口率提高，能够效率更好地将血液中的CTC分离、浓缩。此外，通过这样将连结贯通孔12接近配置，能够使癌细胞捕捉用金属过滤器1上的过滤部的面积变小。这里，所谓过滤部，是相对于癌细胞捕捉用金属过滤器1整体而言作为过滤器发挥功能的区域，即，设置连结贯通孔12的区域，在癌细胞捕捉用金属过滤器1具有的连结贯通孔12的面积相同的情况下，通过使连结贯通孔12彼此接近而将连结贯通孔12密集配置，能够使过滤部的面积变小并提高上述区域中的CTC的分离效率。关于过滤部的面积在后面叙述。
此外，设在同一个癌细胞捕捉用金属过滤器1上的多个连结贯通孔12的形状并不限定于一种，可以适当变更，但通过如图1所示做成波形状，能够提高连结贯通孔12相对于癌细胞捕捉用金属过滤器1的过滤部的面积的比例。
此外，在有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器1中，如图2(A)所示，将在呈大致长方形状的两个单孔120A、120B在端部彼此连结时由两个单孔120A、120B的中心轴线的交点形成的角中的不到180°的角称作交叉角度R。并且，在癌细胞捕捉用金属过滤器1中，在具备多个将两个大致长方形状的单孔在端部彼此连结而形成的波形状的连结贯通孔12的情况下，各连结贯通孔12的交叉角度R优选的是与其他连结贯通孔12的交叉角度大致相同。这是因为，在多个连结贯通孔12的交叉角度R共同时，在将连结贯通孔12彼此接近配置的情况下能够减小没有形成连结贯通孔12的区域的面积。
另外，连结贯通孔12的交叉角度R可以使用扫描型电子显微镜测量。具体而言，如图2(A)所示，大致长方形状的单孔120A的长边方向的中心线P与大致长方形状的单孔120B的长边方向的中心线Q所交叉的点处的中心线P与中心线Q所成的角度中，比180°小的角度为交叉角度R。另外，两个大致长方形状的单孔120A、120B的交叉角度R从连结贯通孔12的形成容易度的观点来看，优选的是30°以上且150°以下，更优选的是45°以上且135°以下，更加优选的是60°以上且120°以下。
在癌细胞捕捉用金属过滤器1中，在排列多个连结贯通孔12的情况下，相邻的连结贯通孔12之间的Y方向的孔间的距离优选的是10μm以上且115μm以下，更优选的是15μm以上且65μm以下，更加优选的是20μm以上且45μm以下。如果孔间的距离不到10μm，则有连结贯通孔12的排列形成变困难的倾向，如果超过115μm则开口率变小，所以有作为噪声的血球成分的残留增加的倾向。此外，X方向的孔间的距离优选的是10μm以上且300μm以下，更优选的是30μm以上且200μm以下，更加优选的是35μm以上且100μm以下。如果不到10μm，则有连结贯通孔12的排列形成变困难的倾向，如果超过300μm则开口率变小，所以有作为噪声的血球成分的残留增加的倾向。
此外，癌细胞捕捉用金属过滤器1上的连结贯通孔的开口率优选的是10～50％，更优选的是10～40％，更加优选的是10～30％。所谓开口率，是指在癌细胞捕捉用金属过滤器1中贯通孔(单孔或连结贯通孔)相对于作为过滤器发挥功能的区域的面积所占的面积的比例(参照图13)。这里，作为过滤器发挥功能的区域的面积是图13所示的矩形或椭圆形的区域的面积。即，是在癌细胞捕捉用金属过滤器中包含的多个连结贯通孔中，通过两条直线L1、L2、直线L3和直线L4得到的矩形或与连结贯通孔抵接并包含全部连结贯通孔而形成的椭圆中的最小的椭圆L5，所述两条直线L1、L2沿着连结贯通孔的排列方向(癌细胞捕捉用金属过滤器1的Y方向)将连结贯通孔的端部彼此连结而得到，所述直线L3与两条直线正交，沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1的X方向将连结贯通孔的中央的连结部彼此连结而得到，所述直线L4沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1的X方向将连结贯通孔的端部彼此连结而得到。
另外，在计算作为过滤器发挥功能的区域的面积时，采用上述矩形及椭圆形中的较小的面积为作为过滤器发挥功能的区域的面积。例如，在图13所示的过滤器的情况下，由于将L1～L4连结而得到的矩形的面积比与连结贯通孔抵接并包含全部连结贯通孔而形成的椭圆中的最小的椭圆L5的面积小，所以采用矩形的面积为作为过滤器发挥功能的区域的面积。另外，癌细胞捕捉用金属过滤器如后述那样，一侧的面上的连结贯通孔的短边的长度比另一侧的面上的连结贯通孔的短边的长度大。在此情况下，在开口率的计算或测量时，采用连结贯通孔的短边的长度小的一方。另外，一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度与另一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度之差优选的是0.1μm～2.5μm，更优选的是0.1μm～2.0μm，更加优选的是0.1μm～1.5μm。
开口率有时能够基于上述定义通过计算而求出，但可以使用分光光度计，将具有与作为上述过滤器发挥功能的区域的面积相当的开口的掩膜设置在发光部与受光部之间，求出400～800nm的可视光的吸光度的平均值，接着将癌细胞捕捉用金属过滤器设置在发光部与受光部之间，求出400～800nm的可视光的吸光度的平均值，将癌细胞捕捉用金属过滤器的吸光度相对于作为过滤器发挥功能的区域的面积的吸光度的比率(％)作为开口率。另外，有时分光光度计的发光部的面积比作为过滤器发挥功能的区域的面积小。在此情况下，将作为过滤器发挥功能的区域中的测量区域任意地错移而测量3次，将开口率的平均值作为该过滤器的开口率。此时，测量区域也可以一部分重复。从网眼堵塞防止的观点来看，开口率越大越优选，但如果超过50％，则有可能发生过滤器的强度的下降、由于加工变困难而造成的成品率的下降等。此外，如果开口率比10％小，则容易发生网眼堵塞，有时过滤器的浓缩性能下降。
另外，在癌细胞捕捉用金属过滤器上设置的贯通孔的形状只要是波形状，则并不限定于图1的形状。在图3、图4、图15及图16中表示贯通孔的形状不同的癌细胞捕捉用金属过滤器1的例子。在图3的癌细胞捕捉用金属过滤器1A中，设有具有长方形状的单孔以在癌细胞捕捉用金属过滤器1A的X轴方向上延伸的方式在端部彼此连结3个的波形状的连结贯通孔13。如癌细胞捕捉用金属过滤器1A所示，在连结3个长方形状的单孔的情况下，优选的是以与相邻的连结部分的交叉角度的朝向相互为反方向的方式使长方形状的单孔彼此连结而做成波形状，以使得连结贯通孔13作为整体呈S字形状。交叉角度也可以相对于长方形状的中央轴线连续形成在相同侧，但优选的是根据制造癌细胞捕捉用金属过滤器时的成品率、连结贯通孔的大小的精度、作为过滤器整体的开口率等而适当变更。
此外，在图4的癌细胞捕捉用金属过滤器1B中，设有具有圆角长方形状的单孔将其端部彼此沿着X轴方向改变角度地连结了8个的波形状的连结贯通孔14。在此情况下，也优选的是通过以圆角长方形状的单孔的与相邻的连结部分的交叉角度的朝向相互为反方向的方式使圆角长方形状的单孔彼此连结来做成波形状。另外，在图4中，根据纸面的状况，沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1B的Y轴方向仅配置了1列，但也可以配置多列。
此外，在图15的癌细胞捕捉用金属过滤器1C中，设有具有圆角长方形状的单孔将其端部彼此一边沿着X轴方向改变角度地连结了7个的波形状的连结贯通孔16。在该连结贯通孔16的情况下，成为沿X轴方向延伸的单孔与沿相对于X轴交叉的方向延伸的单孔交替地连结的波形状，沿X轴方向延伸的单孔形成波形的“腹”。
此外，在图16的癌细胞捕捉用金属过滤器1D中，设有半圆交替地相对并在端部连结而沿X轴方向延伸的波形状的贯通孔17。在该贯通孔17中，与其他癌细胞捕捉用金属过滤器不同，由于贯通孔由1个曲线形成，所以在能够将贯通孔的短边的长度设计为大致一定这一点上是优选的。贯通孔17例如可以通过使用CAD描绘光致抗蚀剂图案来形成。在癌细胞捕捉用金属过滤器上设置的贯通孔不需要是金属片表面上的形状为长方形或圆角长方形的多个单孔在端部彼此成规定的交叉角度地连结了而成的连结贯通孔。也可以如癌细胞捕捉用金属过滤器1D的贯通孔17那样，在金属片表面上其外形由曲线形成。
在图3的癌细胞捕捉用金属过滤器1A及图4的癌细胞捕捉用金属过滤器1B都能够设为使具有波形状的连结贯通孔彼此接近的配置，癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率提高。此外，通过使连结贯通孔为波形状，能够提高后述的制造工序中的成品率。关于这一点后述。
(癌细胞捕捉用金属过滤片)
接着，对有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤片2进行说明。图5是说明有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤片2的结构的概略俯视图。癌细胞捕捉用金属过滤片2是用于效率良好地生产多个癌细胞捕捉用金属过滤器的片，如图5所示通过沿着切断线L裁断而得到的癌细胞捕捉用金属过滤部件10可以分别作为癌细胞捕捉用金属过滤器使用。在裁断后的个体片即癌细胞捕捉用金属过滤部件10中，包括形成有多个连结贯通孔12的过滤部21、和设置在过滤部21的周围的连接部22。其中，过滤部21具有与癌细胞捕捉用金属过滤器1同等的功能。
裁断前的癌细胞捕捉用金属过滤片2具备形成有多个连结贯通孔12且主成分由金属构成的过滤部21、和由与过滤部21相同的材料构成且将相邻的过滤部21之间连接的连接部22。
另外，在设置在癌细胞捕捉用金属过滤片2的各过滤部21的外侧的连接部22，优选的是形成有与过滤部21上的波形状的连结贯通孔不同的定位孔23。该定位孔23用于在沿着切断线L裁断后将过滤部21安装到后述的盖部件或收纳部件的规定的位置上。
过滤部21的连结贯通孔12的开口率优选的是10～50％，更优选的是10～40％，更加优选的是10～30％。所谓开口率，是指贯通孔(单孔或连结贯通孔)所占的面积相对于作为过滤器发挥功能的区域的面积的比例，可以使用分光光度计计测来计算。从网眼堵塞防止的观点来看，开口率越大越优选，但如果超过50％，则有过滤部21的强度下降的情况及加工变困难的情况。此外，如果比10％小则容易发生网眼堵塞，有作为过滤器的性能下降的情况。
癌细胞捕捉用金属过滤片2与癌细胞捕捉用金属过滤器1的金属片11同样，主成分是金属。作为金属的材质，可以例示金、银、铜、铝、钨、镍、铬及它们的金属的合金，但并不限定于这些。此外，优选的是对癌细胞捕捉用金属过滤片2的表面镀金。通过镀金，能够防止过滤器表面的氧化，所以CTC及血球成分的对于过滤器的附着性成为一样，能够实现数据的再现性。
(癌细胞捕捉设备)
接着，对安装有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器1而使用的癌细胞捕捉设备3的结构进行说明。图6是癌细胞捕捉设备3的概略立体图。此外，图7是癌细胞捕捉设备3的概略平面图。此外，图8(A)是图7的VIIIA－VIIIA剖视图，图8(B)是图7的VIIIB－VIIIB剖视图。
有关本实施方式的癌细胞捕捉设备3具备透明的树脂制的框体33和使作为被检液的细胞分散液穿过的癌细胞捕捉用金属过滤器1。此外，框体33包括具有用于将含有CTC的被检液向内部导入的导入流路301的盖部件31、和具有用于将被检液从内部向外部排出的排出流路302的收纳部件32而构成，癌细胞捕捉用金属过滤部件10设置在盖部件31与收纳部件32之间。在癌细胞捕捉设备3中，通过将都具有凹部的盖部件31与收纳部件32组合，在框体33的内部设置用于被检液流动的空间。通过做成从与该框体33的内部的空间连接的导入流路301导入被检液、使被检液从同样与空间连接的排出流路302排出的结构，形成从导入流路301向排出流路302的被检液的流路。通过在该被检液的流路上配置癌细胞捕捉用金属过滤器，被检液穿过癌细胞捕捉用金属过滤器，作为捕捉对象的CTC被过滤器捕捉。
此外，有关本实施方式的癌细胞捕捉设备也可以为其他形状。例如，图17所示的癌细胞捕捉设备3’与癌细胞捕捉设备3相比，将用于被检液流动的空间的形状从矩形做成了椭圆形(或圆形)。即，具备上面及下面的形状为椭圆形的框体33’和使作为被检液的细胞分散液穿过的癌细胞捕捉用金属过滤器1’。进而，框体33’包括具有导入流路301’的盖部件31’和具有排出流路302’的收纳部件32’而构成，癌细胞捕捉用金属过滤部件10’设置在盖部件31’与收纳部件32’之间。这样，癌细胞捕捉设备的形状能够适当变更，根据内部的空间的形状，将在癌细胞捕捉用金属过滤器1’中作为过滤器发挥功能的区域的形状变更。
另外，在以下的实施方式中，对在设备上安装有将图5所示的癌细胞捕捉用金属过滤片2裁断而得到、包括过滤部21和连接部22而构成的癌细胞捕捉用金属过滤部件10的结构进行说明。
将癌细胞捕捉设备3的框体33从上方观察时的大小优选的是5mm×5mm～50mm×50mm的尺寸。此外，框体的厚度优选的是5～30mm。此外，优选的是，框体33的材质在用于检测CTC的可视光区域中实质上透明。由此，在使血液流动而进行CTC的分离、浓缩处理后，能够不将设备分解，而从外部观察被捕捉到癌细胞捕捉用金属过滤部件10上的CTC。具体而言，可以举出丙烯树脂、聚二甲基硅氧烷等的高分子，更优选的是在CTC观察时当照射300～800nm的波长区域的光时材料自身所发出的自荧光性较低的丙烯树脂，特别优选的是聚甲基丙烯酸甲酯。在框体33由上述树脂构成的情况下，从生产效率的观点来看，优选的是注射成形而制作。另外，导入流路301及排出流路302为了确认被检液的穿过而被要求是透明的树脂制，但由于不要求观察CTC，所以也可以是与盖部件或收纳部件不同的树脂制。
此外，在框体33的材质由具有透光性的部件构成的情况下，不需要将使被检液穿过后的癌细胞捕捉用金属过滤器(在本实施方式中是癌细胞捕捉用金属过滤部件10)从癌细胞捕捉设备3取出，所以能够防止因灰尘附着于癌细胞捕捉用金属过滤器等而造成的误判断。此外，由于不需要使附着有可能被各种病原菌或病毒污染的、来源于人的被检液或CTC的设备内部露出到外部，所以能够减少作业的安全性的确保的麻烦。
框体33通过将盖部件31与收纳部件32固接而形成。框体33的形状没有特别限定，但为了在使被检液穿过收容在内部中的癌细胞捕捉用金属过滤器(在本实施方式中是癌细胞捕捉用金属过滤部件10)的连结贯通孔12后，从外部观察残留在癌细胞捕捉用金属过滤器的表面上的物质，优选的是作为与癌细胞捕捉用金属过滤器的主面对置的面的上表面及下表面平坦且相互平行。
框体33中的盖部件31具备导入流路301及导入口303。导入流路301被配置在盖部件31的侧面。此外，在盖部件31上，设有用于被检液穿过癌细胞捕捉用金属过滤器(在本实施方式中是癌细胞捕捉用金属过滤部件10)的导入区域311。在将癌细胞捕捉设备3从上方观察时，导入区域311设置在癌细胞捕捉用金属过滤部件10的过滤部21的上方，以将安装在收纳部件32上的癌细胞捕捉用金属过滤部件10中的设置连结贯通孔12的过滤部21全部包含。导入区域311经由导入口303连接在导入流路301上，成为用于将从导入口303导入的被检液向癌细胞捕捉用金属过滤部件10的过滤部21的连结贯通孔12引导的空间。
在将癌细胞捕捉设备3从上方观察时，盖部件31的导入口303配置在比过滤部21所处的观察区域更靠外侧的位置，导入流路301沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1的面内方向延伸。通过具有这样的结构，能够避免存在当从癌细胞捕捉设备3的外部观察癌细胞捕捉用金属过滤部件10的过滤部21的情况下妨碍视野的构造物。因而，能够将癌细胞捕捉设备3直接稳定地固定到显微镜的台座上，并且不将癌细胞捕捉设备3分解而观察。另外，所谓面内方向，是指癌细胞捕捉用金属过滤器1的面内的所有的方向，是沿着与癌细胞捕捉用金属过滤器1的面平行的面的全部方向。此外，所谓“沿着面内方向”，是指相对于面内方向成小于60°、优选的是小于45°、更优选的是小于30°的角度的方向。
导入流路301优选的是聚丙烯(PP)等的树脂制。导入流路301的外径优选的是0.4～2.4mm，其内径优选的是0.2～2.2mm。此外，与导入区域311连接的导入口303的内径优选的是0.4～2.5mm。
此外，框体33中的收纳部件32具备排出流路302及排出口304。排出流路302被配置在收纳部件32的侧面。此外，在收纳部件32的内部，设有用于安装癌细胞捕捉用金属过滤器1的安装区域312、和设设置在癌细胞捕捉用金属过滤器1的安装区域312的下方、作为用于将穿过癌细胞捕捉用金属过滤器1后的被检液向排出流路302引导的空间的排出区域313。
安装区域312是与癌细胞捕捉用金属过滤部件10的形状对应地设置在收纳部件32的上面侧的凹部。此外，从上面观察时的形状比安装区域312小的排出区域313作为凹部设置在安装区域312的中央部。在安装区域312的周缘侧(没有形成排出区域313的区域)设有突起部314。该突起部314与设置在癌细胞捕捉用金属过滤部件10的连接部22上的定位孔23对应设置，具有作为将癌细胞捕捉用金属过滤部件10安装于收纳部件32时的定位部件的功能。这样，通过做成利用设置在收纳部件上的突起部314将癌细胞捕捉用金属过滤部件10安装于收纳部件32的结构，设备的组装时的癌细胞捕捉用金属过滤部件10的设置变容易，生产效率提高。安装区域312的厚度与癌细胞捕捉用金属过滤器的厚度相当。即，优选的是3～100μm。
这里，有对安装区域312安装的癌细胞捕捉用金属过滤器的连结贯通孔12的形状在上面侧和下面侧不同的情况。图9是图1所示的癌细胞捕捉用金属过滤器1的IX－IX剖视图。在沿着后述的癌细胞捕捉用金属过滤器1的制造方法制造癌细胞捕捉用金属过滤器1的情况下，如图9所示，一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度比另一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度大。在此情况下，优选的是将连结贯通孔12的短边的长度较小的面配置在盖部件31侧，即在被检液的流路中作为上游侧的一侧。通过这样将短边的长度较小的面作为上游侧，能够抑制因被检液中含有的血球成分等造成的网眼堵塞的发生。一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度与另一侧的面上的连结贯通孔12的短边的长度之差优选的是0.1μm～2.5μm，更优选的是0.1μm～2.0μm，更加优选的是0.1μm～1.5μm。另外，在连结贯通孔的孔径的大小的设计中，基于更小侧的短边的长度来规定。
当将癌细胞捕捉设备3从上方观察时，设置在框体33的中央部下方的排出区域313以包含癌细胞捕捉用金属过滤部件10中的设有连结贯通孔12的过滤部21的全部的方式设置在安装于收纳部件32上的癌细胞捕捉用金属过滤器1的过滤部21的下方。排出区域313连接在排出流路302上，成为用于将穿过癌细胞捕捉用金属过滤部件10的过滤部21的连结贯通孔12后的被检液从排出流路302排出的空间。
排出流路302优选的是聚丙烯(PP)等的树脂制。排出流路302的外径优选的是0.4～2.4mm，其内径优选的是0.2～2.2mm。此外，与排出区域313连接的排出口304的内径优选的是0.4～2.5mm。
当从癌细胞捕捉设备3的上方观察时，收纳部件32的排出流路302及排出口304配置在比过滤部21所处的观察区域更靠外侧的位置，排出流路302沿着癌细胞捕捉用金属过滤器1的面内方向延伸，由此能够避免存在当从癌细胞捕捉设备3的外部经由上面观察癌细胞捕捉用金属过滤部件10的过滤部21的情况下妨碍视野的构造物。因而，能够将癌细胞捕捉设备3直接稳定地固定到显微镜的台座上，并且能够不将癌细胞捕捉设备3分解而进行观察。
如上述那样，设置在癌细胞捕捉用金属过滤部件10的上方的导入区域311及设置在癌细胞捕捉用金属过滤部件10的下方的排出区域313优选形成为将癌细胞捕捉用金属过滤器1中的设置连结贯通孔12的过滤部21全部包含。
将形成癌细胞捕捉设备3的框体33的盖部件31与收纳部件32优选的是被熔接。所谓熔接，是指通过在高温下将材料自身一部分熔化而将它们直接结合。熔接有时也称为热粘(对应日文：融着)、热粘接(对应日文：熱接着)、热密封。作为熔接方法，可以举出热熔接、超声波熔接、高频熔接等。在将癌细胞捕捉用金属过滤器1载置在安装区域312之后，将其周围通过热或超声波等的处理进行熔接，将盖部件31与收纳部件32固定，由此能够可靠地得到癌细胞捕捉设备的气密性，能够确保使作为被检液的细胞分散液流入到癌细胞捕捉设备内时的较高的液密性。此外，基于熔接的接合由于能够在短时间内进行接合处理，所以生产性也良好。上述熔接方法中，特别是超声波熔接或高频熔接由于能够仅将材料的需要部位在更短时间内熔化，所以是优选的。
另外，在上述实施方式中，对在收纳部件32上安装癌细胞捕捉用金属过滤部件10的结构进行了说明，但该结构可以适当进行变更。
图10是对癌细胞捕捉设备的变形例进行说明的图，是与图8对应的图。在图10所示的癌细胞捕捉设备3A中，在盖部件31侧设有作为用于将癌细胞捕捉用金属过滤部件10固定的凹部的安装区域312’这一点与图8所示的癌细胞捕捉设备3不同。这样，癌细胞捕捉设备的内部的结构并不限定于上述实施方式，可以适当进行变更。
对上述癌细胞捕捉设备3的使用方法进行说明。
作为细胞分散液，可以使用积存在骨髓、脾脏、肝脏等中的血液、淋巴、组织液、脐带血等，但使用在体内循环的末梢血是最简便的。检测末梢血中的CTC的存在是判断癌的病状发展的有用的手段。
在检测细胞分散液中的CTC的存在的有无的情况下，向癌细胞捕捉设备的导入流路301导入细胞分散液，使其穿过癌细胞捕捉用金属过滤部件10后，从排出流路302排出。由此，将含有CTC的细胞浓缩到癌细胞捕捉用金属过滤器1上，只要确认在浓缩后的细胞中是否存在CTC就可以。在向导入流路301的细胞分散液的导入中，可以例示通过加压或减压的方法、使用蠕动泵的方法等。此外，癌细胞捕捉用金属过滤部件10的捕捉区域的面积(过滤部21的面积)例如在从1mL的血液将CTC浓缩的情况下，25mm2～1000mm2较为适合。
在用上述方法将CTC浓缩的情况下，不仅是CTC，白血球等的血球细胞也同时被浓缩。因此，需要确认在回收的细胞中是否包含来源于癌原发巢的上皮细胞。例如，可以在用上述方法将CTC浓缩后，用对于荧光标记出的上皮细胞标志的抗体进行染色，来确认是上皮细胞。作为对于上皮细胞标志的抗体，可以例示抗Cytokeratin抗体等。
浓缩后的细胞的染色及观察例如可以如以下这样进行。从将细胞浓缩后的癌细胞捕捉设备3的导入流路301导入福尔马林溶液，将癌细胞捕捉过滤器1上的细胞的状态保护固定，进行清洗处理后，用非离子界面活性剂使染色液渗入到细胞内后，将抗Cytokeratin抗体溶液向内部导入并静置规定时间。接着，向癌细胞捕捉设备的导入流路301导入清洗用的缓冲剂，将未反应的抗体清洗除去。接着，将癌细胞捕捉设备3直接固定到显微镜的台座上，进行荧光显微镜观察。也可以在向癌细胞捕捉设备3导入抗体溶液前，导入用于抑制抗体的非特异性反应的阻挡用缓冲剂。
此外，也可以将用上述方法浓缩的细胞回收，通过对基因进行解析来确认是CTC。细胞的回收例如可以通过从癌细胞捕捉设备的排出流路侧导入缓冲剂、从导入流路侧回收来进行。例如，可以对p53、K－RAS、H－RAS、N－RAS、BRAF、APC等的基因的变异进行解析，来确认是CTC。此外，这些基因解析的结果还可以用在之后的患者的治疗方针的决定等中。或者，也可以通过测量用上述方法浓缩的细胞的端粒酶活性等，来确认是CTC。
也可以在细胞分散液中的CTC的存在的有无的检测结束后，通过从癌细胞捕捉设备的排出流路302侧导入缓冲剂、从导入流路301侧排出，来将捕捉在癌细胞捕捉用金属过滤器1上的细胞清洗除去，将癌细胞捕捉设备3再利用。
(癌细胞捕捉用金属过滤器的制造方法)
接着，使用图11及图12对上述癌细胞捕捉用金属过滤器1的制造方法进行说明。有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器1的制造方法包括：在金属箔上层压光致抗蚀剂的工序；在光致抗蚀剂层之上重叠具有波形的透光部的光掩模并进行曝光的工序；进行显影而将光致抗蚀剂层的未曝光部除去、形成光致抗蚀剂图案的工序；对光致抗蚀剂图案间镀金属、形成比光致抗蚀剂图案的高度低的镀金属图案的工序；将金属箔通过化学溶解除去、得到由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序；和从构造物将光致抗蚀剂图案除去、得到镀金属图案的工序。以下，对各工序进行说明。
图11(A)表示对载体层401层叠了金属箔402的状态。在图11(B)所示的层叠工序中，在金属箔402上形成由感光性树脂组成物构成的光致抗蚀剂403。接着，在图11(C)所示的曝光工序中，经由光掩模404对光致抗蚀剂403照射活性光线(UV光)，使被曝光的部分光硬化，形成光致抗蚀剂的硬化物。接着，在图11(D)所示的显影工序中，将硬化物以外的光致抗蚀剂403除去，形成光致抗蚀剂图案403a(图11(D)的403b是未硬化的光致抗蚀剂被除去的部分，是在之后的工序中形成镀层的部分)。接着，在图11(E)所示的镀层工序中，在形成了由硬化物构成的光致抗蚀剂图案403a的金属箔402上形成镀层405。接着，如图11(F)所示，将金属箔402和载体层401剥离。接着，在图11(G)所示的溶解工序中，将金属箔402通过化学溶解除去。结果，留下由光致抗蚀剂的硬化物构成的光致抗蚀剂图案403a及镀层405。接着，在图11(H)所示的剥离工序中，将由光致抗蚀剂的硬化物构成的光致抗蚀剂图案403a除去，回收由镀层405构成的金属过滤器。在金属过滤器上形成有连结贯通孔406。
图12(A)～图12(G)是说明癌细胞捕捉用金属过滤器1的其他制造方法的工序图。图12所示的制造方法与图11所示的制造方法相比，代替金属箔402而使用金属制的基板402’这一点不同。在此情况下，除了不存在图11(F)中所示的将金属箔402和载体层401剥离的工序这一点以外，能够通过与图11所示的制造方法同样的方法制造癌细胞捕捉用金属过滤器1。但是，由于基板402’比金属箔402厚，所以在溶解工序中，在将基板402’通过化学溶解除去的工序中使用的化学溶解剂和时间比将金属箔402除去的情况增加。
以下，对各工序详细地说明。
(层压工序)
首先，表示对载体层401层叠了金属箔402的状态。作为金属箔402，可以使用能够通过蚀刻除去的金属箔，具体而言，使用铜、镍、镍铬合金等的箔，但铜箔是优选的。铜箔能够通过化学蚀刻容易地除去，在与光致抗蚀剂的密接力方面也比其他材料好。如果使用对于由覆铜层叠板构成的载体层401以在后面的工序中能够剥离的程度粘贴了金属箔402的结构，则癌细胞捕捉用金属过滤器制造工序中途的作业性及处理性较好，所以是优选的。作为上述那样的结构，具体而言，可以使用可剥离铜箔(日立化成工业(株)社制)。所谓可剥离铜箔，是由极薄铜箔和载体层的至少两层构成的铜箔。
图11(B)是表示在金属箔402之上形成了由感光性树脂组成物构成的光致抗蚀剂403的状态的图。作为光致抗蚀剂403，负型及正型的哪种都能够使用，但优选的是负型光致抗蚀剂。负型光致抗蚀剂优选至少含有粘合剂树脂、具有不饱和结合的光聚合性化合物、光聚合开始剂。另外，在使用正型的光致抗蚀剂的情况下，由于光致抗蚀剂层中的通过活性光线的照射被曝光的部分对于显影液的溶解性增大，所以在显影工序中，被曝光的部分被除去。以下，对使用负型光致抗蚀剂的情况进行说明。
最终得到的癌细胞捕捉用金属过滤器1的厚度为光致抗蚀剂图案的厚度以下。因此，需要形成适合于作为目的的金属过滤器的厚度的膜厚的光致抗蚀剂层。例如，在制造小于15μm的厚度的金属过滤器的情况下，优选的是使用膜厚15μm的光致抗蚀剂。此外，在制造超过15μm且小于25μm的厚度的金属过滤器的情况下，优选的是使用膜厚25μm的光致抗蚀剂。此外，连结贯通孔的孔径越小，优选使用膜厚越薄的光致抗蚀剂。
光致抗蚀剂403向金属箔402上的层叠，例如通过将由支承膜、光致抗蚀剂及保护膜构成的片状的感光性元件的保护膜除去后，一边对光致抗蚀剂403加热一边压接到金属箔402上来进行。由此，得到由金属箔402、光致抗蚀剂403和支承膜构成、它们被依次层叠的层叠体。
该层叠作业从密接性及追随性的观点来看，优选的是在减压的氛围下进行。另一方面，在压接时的对光致抗蚀剂403及/或金属箔402的加热温度、压力等的条件方面没有特别限制，但优选的是在70～130℃的温度下进行，优选的是以100～1000kPa左右的压力压接。另外，在光致抗蚀剂的压接中，也可以为了提高层叠性而对金属箔进行预热处理。另外，也可以使支承膜具有光掩模的功能，在此情况下，也可以直接向下个工序转移而作为光掩模使用，但在不是这样的情况下，在下个工序中重叠光掩模之前将支承膜剥离。
(曝光工序)
接着，对曝光工序进行说明。在金属箔402上的光致抗蚀剂403之上重叠具有波形的透光部的光掩模404后，照射活性光线，使曝光后的部分光硬化，形成光致抗蚀剂的硬化物403a。
光掩模具有波形的透光部。上述透光部将长方形或圆角长方形在端部成规定的角度地连结多个而形成波形的形状，或半圆相互面对并在端部连结而形成波形的形状。该形状为癌细胞捕捉用金属过滤器1的贯通孔的形状。
作为曝光方法，可以举出通过称作布线图(artwork)的负或正掩模图案对图像上照射活性光线的方法(掩模曝光法)。此外，也可以采用通过LDI(LaserDirectImaging)曝光法或DLP(DigitalLightProcessing)曝光法等的直接描绘曝光法将活性光线以图像状照射的方法。
作为活性光线的光源，可以使用周知的光源，例如使用碳弧灯、水银蒸气电弧灯、高压水银灯、氙灯、氩激光器等的气体激光器、YAG激光器等的固体激光器、半导体激光器等的有效地放射紫外线、可视光等的光源。
作为活性光线的波长(曝光波长)，优选的是350～410nm的范围内，更优选的是390～410nm的范围内。曝光优选的是在600mmHg以下的真空下进行。曝光量优选的是在0.01～10J/cm2的范围内进行，更优选的是在0.01～5J/cm2的范围内进行。
另外，如图11(C)所示，由于从光掩模404的上方照射活性光线，所以上面侧光致抗蚀剂403容易受到活性光线的影响而硬化，下面的金属箔402侧的光致抗蚀剂403相比上面侧不易硬化。结果，硬化物403a以上方的顶部较大、随着朝向下方的底部而变小那样的形状得到。
(光致抗蚀剂图案形成工序)
通过将光致抗蚀剂403中的光致抗蚀剂的硬化物以外的部分从金属箔402上除去，在金属箔402上形成由光致抗蚀剂的硬化物构成的光致抗蚀剂图案403a。在光致抗蚀剂上存在支承膜或光掩模的情况下，将支承膜或光掩模除去后，进行上述光致抗蚀剂的硬化物以外的部分的除去(显影)。在显影方法中，有湿式显影和干式显影，但湿式显影被广泛使用。
在湿式显影的情况下，使用与光致抗蚀剂对应的显影液，通过周知的显影方法进行显影。作为显影方法，可以举出使用浸渍(dip)方式、搅拌(paddle)方式、喷射(spray)方式、刷涂(brushing)、拍打(slapping)、刮涂(scrapping)、摇动浸渍等的方法，从分辨率提高的观点来看，高压喷射方式最适合。也可以将这些显影方法中的两种以上的方法组合来进行显影。
作为显影液，可以举出碱性水溶液、水类显影液、有机溶剂类显影液等。在使用碱性水溶液作为显影液的情况下，安全且稳定，操作性良好。作为碱性水溶液的碱，使用锂、钠或钾的氢氧化物等的碱金属氢氧化物；锂、钠、钾或铵的碳酸盐或重碳酸盐；磷酸钾，磷酸钠等的碱金属磷酸盐；焦磷酸钠、焦磷酸钾等的碱金属焦磷酸盐等。
作为碱性水溶液，优选的是0.1～5质量％碳酸钠的稀薄溶液、0.1～5质量％碳酸钾的稀薄溶液、0.1～5质量％氢氧化钠的稀薄溶液、0.1～5质量％四硼酸钠的稀薄溶液等。碱性水溶液的pH优选的是9～11的范围，其温度匹配于光致抗蚀剂的碱显影性而得以调节。在碱性水溶液中，也可以混入表面活性剂、消泡剂、用于促进显影的少量的有机溶剂等。
另外，也可以在将光致抗蚀剂403的硬化物以外的部分通过显影除去，在金属箔402上形成由光致抗蚀剂的硬化物构成的光致抗蚀剂图案403a后，通过根据需要进行60～250℃左右的加热或0.2～10J/cm2左右的曝光，将光致抗蚀剂图案进一步硬化。
光致抗蚀剂图案中，光致抗蚀剂图案的高度与其短边的长度的纵横比(高度/短边的长度)优选的是1以上且10以下，更优选的是2以上且7以下，特别优选的是3以上且5以下。如果纵横比超过10，则形状变得不稳定，所以光致抗蚀剂图案容易倒伏，癌细胞捕捉用金属过滤器制造的成品率下降。另一方面，如果纵横比小于1，则有作为癌细胞捕捉用金属过滤器的CTC的有效率的捕捉变困难、或者作为癌细胞捕捉用金属过滤器的处理性变困难的情况。这样长方形或圆角长方形在端部连结的波形状的光致抗蚀剂图案或半圆相互面对而在端部连结而成的波形状的光致抗蚀剂图案在显影时图案不易倒伏，生产性良好。
这里，对形成长方形或圆角长方形在端部连结而成的波形状的光致抗蚀剂图案的情况下的其优选的形状进一步说明。在光掩模404中，当设波形状的透光部的延伸方向为长边方向时，在沿着相对于透光部的长边方向正交的短边方向将多个透光部接近排列的情况下，有时所形成的光致抗蚀剂图案中的交叉部(作为波形状的顶点的部分)相比光掩模404的透光部的设计，角部形成得较圆。这是因为，在显影时显影液不能充分渗透在光致抗蚀剂的硬化部之间。因而，通过将作为波形状的顶点的部分处的光致抗蚀剂图案的交叉角度设为90°～150°，关于显影液的渗透也能够充分地进行。另外，光致抗蚀剂图案的交叉角度通过与金属过滤器的连结贯通孔的连结部的交叉角度同样的方法计算。即，是指形成波状的图案的顶点的两个长方形状图案的长边方向的中心线所成的角度中的、比180°小的角度(参照图2(B))。
通过这样作出的由硬化物形成的光致抗蚀剂图案403a中，顶部形成得比底部宽度宽。这是因为，与顶部相比，在底部没有被充分曝光。
(镀金属图案形成工序)
在显影工序后，在金属箔402上进行镀金属，形成镀金属图案405。作为镀层的方法，例如可以举出镀焊料、镀镍、镀金。该镀层最终成为金属过滤器，在后面的工序中被除去光致抗蚀剂图案而成为金属过滤器的连结贯通孔，所以比光致抗蚀剂图案的高度低地进行镀层、以便不将光致抗蚀剂图案堵塞是重要的。
作为镀金属的金属种类，可以例示金、银等的贵金属，铝、钨、镍、铬等的贱金属，及这些金属的合金，但并不限定于这些。金属既可以以单体使用，也可以为了赋予功能性而作为与其他金属的合金或金属的氧化物使用。在它们之中，因为防止腐蚀等的发生，在加工性、成本方面也良好，所以优选的是使用镍及以镍为主成分的金属。这里所谓主成分，是指材料中占有最多的比例的成分。
这里形成的镀金属图案405中，底部比顶部形成得宽度稍宽。这是因为，如上述那样，光致抗蚀剂图案403a具有底部比顶部宽度稍宽的形状。
(得到由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序)
在形成镀金属图案405后，将金属箔402进行化学溶解而除去。由此，能够不通过人手作业(手剥)而将由作为金属过滤器的镀金属图案405和光致抗蚀剂图案403a构成的构造物回收。因此，能够不发生褶皱、折叠、伤痕、卷曲等的损伤、或微细的连结贯通孔的变形，而制造金属过滤器。作为将金属箔溶解的化学溶解剂，可以使用MECBrightSF－5420B(商品名，MEC株式会社制)、铜选择蚀刻液－CSS(日本化学产业株式会社)等。
(将光致抗蚀剂图案除去的工序)
接着，将抗蚀剂图案403a通过碱性例如比在显影中使用的碱性水溶液更强的水溶液除去。作为该强碱性的水溶液，优选的是使用例如1～10质量％氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，更优选的是使用1～5质量％氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。通过将抗蚀剂图案(光致抗蚀剂的硬化物)除去，能够仅将镀金属图案405回收。该镀金属图案405成为金属过滤器。作为抗蚀剂图案的除去方式，可以举出浸渍方式、喷射方式、使用超声波的方式等，它们既可以单独使用也可以并用。
通过经过以上的工序，能够得到有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器。在经过上述工序得到的癌细胞捕捉用金属过滤器中，对应于硬化物403a的倾斜，如图11(H)等所示，上侧的面中的连结贯通孔的短边的长度相对于下侧的面中的连结贯通孔的短边的长度变大。此时，下侧的面中的连结贯通孔的短边的长度与上侧的面中的连结贯通孔的短边的长度之差优选的是0.1μm～2.5μm，更优选的是0.1μm～2.0μm，更加优选的是0.1μm～1.5μm。
(癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法)
接着，对有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法进行说明。
本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法包括：在金属箔上层压光致抗蚀剂的工序；在光致抗蚀剂之上重叠具有多块呈波形状的透光部的光掩模并曝光的工序；进行显影、将光致抗蚀剂的未硬化部除去而形成光致抗蚀剂图案的工序；对光致抗蚀剂图案间镀金属、形成比光致抗蚀剂图案的高度低的镀金属图案的工序；将金属箔通过化学溶解除去、得到由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序；从构造物将光致抗蚀剂图案除去、得到具有镀金属图案的工序。上述癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法与癌细胞捕捉用金属过滤器的制造方法不同的点是以下的点。即，由于癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法是将多个癌细胞捕捉用金属过滤器用连接部连接的片的制造方法，所以光掩模的形状为对应于片的形状；设有与设置在连接部上的定位孔对应的抗蚀剂图案。因而，在癌细胞捕捉用金属过滤片的制造时优选地使用的材料及制造条件等与癌细胞捕捉用金属过滤器是同样的。另外，癌细胞捕捉用金属过滤片的大小根据一次制造的癌细胞捕捉用金属过滤器的片数决定，所以可适当变更。
另外，在将癌细胞捕捉用金属过滤片的一部分作为癌细胞捕捉用金属过滤器使用的情况下，通过将作为癌细胞捕捉用金属过滤片的连接部的区域裁断而将过滤部切离为个片来使用。
(癌细胞捕捉设备的制造方法)
接着，对有关本实施方式的癌细胞捕捉设备的制造方法进行说明。癌细胞捕捉设备3通过在具有导入流路301的盖部件31与具有排出流路302的收纳部件32之间夹入并固定癌细胞捕捉用金属过滤部件10而形成。此时，癌细胞捕捉用金属过滤部件10以连结贯通孔的孔径较小侧的面成为盖部件31侧(上游侧)的方式安装到盖部件31与收纳部件32之间。
盖部件31和收纳部件32通过超声波熔接被熔接。此时，熔接机的焊头(horn)优选的是能够将盖部件的上面的外周部均匀地加压的形状。通过使用这样的形状的焊头，能够将盖部件31与收纳部件32相接的面均匀地熔接，能够做成被检液不泄漏的构造。另外，在超声波熔接中，可以使用日本FUTURE(ヒューチャア)(株)社制W5040－20等的熔接机，在10～30kHz、0.1～0.5MPa、0.05～1.5秒的条件下进行。
优选的是癌细胞捕捉设备的过滤器的连结贯通孔的盖部件侧的短边的长度比收纳部件侧的短边的长度短的构造。通过采用这样的构造，能够使得不易发生由血球成分造成的网眼堵塞。
此外，癌细胞捕捉设备3优选的是以下构造：在盖部件或收纳部件的至少一方上具有用于将过滤器固定的突起部，在处于过滤器的形成有连结贯通孔的区域的外侧的定位孔中插入突起部而将过滤器固定到盒的盖部件与收纳部件之间。通过具有这样的构造，设备组装时的过滤器的设置变容易，生产效率提高。
关于癌细胞捕捉用金属过滤部件10的连结贯通孔12，由于出口侧(下游侧)的孔径比入口侧(上游侧)大，所以一旦穿过了连结贯通孔12的血球等的过滤物不易滞留在孔内。因此，能够减少作为过滤器的网眼堵塞的发生，由于不发生压力损失，所以结果能够使残留在过滤器上的血球、特别是白血球数减少，实现过滤器的分离精度的提高。
如以上这样，根据有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器1、癌细胞捕捉用金属过滤片2、以及使用癌细胞捕捉用金属过滤器(在本实施方式中，是具有作为癌细胞捕捉用金属过滤器发挥功能的过滤部21的癌细胞捕捉用金属过滤部件10)的癌细胞捕捉设备3，通过使连结贯通孔的开口为波形状，能够利用其短边侧的孔径(短边的长度)从其他成分中提取CTC，并且通过具有波形状，能够维持着CTC的捕捉能力而使上述连结贯通孔彼此更接近。因而，能够进一步提高癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率，作为癌细胞捕捉设备3也能够提高其CTC的捕捉能力。
此外，根据上述癌细胞捕捉用金属过滤器及癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，由于能够降低用于形成波形状的连结贯通孔的光致抗蚀剂图案在制造时倒伏或剥离的概率，所以不仅能够得到具有较高的开口率的癌细胞捕捉用金属过滤器或癌细胞捕捉用金属过滤片，还起到能够提高成品率的效果。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但有关本实施方式的癌细胞捕捉用金属过滤器、癌细胞捕捉用金属过滤片、癌细胞捕捉设备并不限定于上述实施方式，可以进行各种变更。
例如，有关本发明的癌细胞捕捉用金属过滤器可以适用于具有CTC、特别是具有被播种及微转移的CTC的细胞含有体液的全部。具体而言，有淋巴液、尿、痰、腹水、渗出液、羊膜液、吸引液、内脏的洗液、还有肠道清洗液、肺清洗液、支气管清洗液、膀胱清洗液、大便、以及特别是骨髄及血液。也可以将这样的细胞含有体液直接过滤，将细胞浓缩，但最初可以将细胞含有体液作为准备工序而用密度梯度离心分离法等将不包含细胞的成分预先除去。
实施例
以下，基于实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于下述的实施例。
首先，在说明以下的实施例的评价方法后，说明有关实施例及比较例的癌细胞捕捉用金属过滤器的制造方法，同时记载根据上述评价方法评价的结果。
<评价方法>
(交叉角度的测量方法)
关于交叉角度，将癌细胞捕捉用金属过滤器或癌细胞捕捉用金属过滤片的连结贯通孔的端部的连结部用3DrealSurfaceView显微镜((株)KEYENCE社制，VE－8800)观察，拍摄照片，测量各自的连结贯通孔的长边方向的中心线交叉形成的角度的比180°小的角度而求出。
(开口率的测量方法)
关于开口率，使用双束分光光度计(20－10型，株式会社日立制作所制商品名)，将具有与作为过滤器发挥功能的区域的面积相当的开口的掩膜设置到发光部与受光部之间，求出400～800nm的可视光的吸光度的平均值，接着将癌细胞捕捉用金属过滤器设置到发光部与受光部之间，求出400～800nm的可视光的吸光度的平均值，求出癌细胞捕捉用金属过滤器的吸光度相对于作为过滤器发挥功能的区域的面积的吸光度的比率(％)作为开口率。
另外，使用连结贯通孔的孔径较小侧的面，进行开口率的测量。
<实施例及比较例的制造方法及评价结果>
(实施例1)
将光致抗蚀剂(PHOTECRD－1225：厚度25μm，日立化成工业(株)社制)层压到250mm边长的基板(MCL－E679F：在MCL的表面上贴合有可剥离铜箔的基板，日立化成工业(株)社制)的单面上。在层压条件为辊温度90℃、压力0.3MPa、输送机速度2.0m/分下进行。
接着，准备以下的结构的玻璃掩模。1个波形状的透光部由短边为10μm、长边为30μm的圆角长方形状的两个透光部在端部相邻而连结，沿着与波形状的透光部所延伸的长边方向(图1的X轴方向)正交的短边方向(图1的Y轴方向)以相同朝向排列100个透光部，该透光部的列在长边方向上排列100列。两个圆角长方形状的透光部的交叉角度是90°，与相邻的透光部的最短距离，在与透光部所延伸的长边方向正交的短边方向(图1的Y轴方向)上是10μm，在透光部所延伸的长边方向(图1的X轴方向)上是10μm。5000个透光部成为之后形成的1个过滤部。将这样的过滤部纵横排列各10个。此时在相邻的过滤部之间设置连接部，使该连接部的宽度分别为10mm。将该玻璃掩模静置在基板的光致抗蚀剂层压面上。此时，使玻璃掩模的设有透光部的面侧朝向光致抗蚀剂层压面。
接着，在600mmHg以下的真空下，从玻璃掩模上部通过紫外线照射装置照射曝光量50mJ/cm2的紫外线。
接着，通过1.0％碳酸钠水溶液进行显影，在基板上形成圆角长方形的光致抗蚀剂垂直地竖立的光致抗蚀剂图案。对带有该光致抗蚀剂图案的基板的铜露出部分利用pH被调制为4.5的镀镍液进行镀镍(液中温度55℃，处理时间20分钟)。在表1中表示镀镍液的组成。
[表1]
镀层液组成 浓度(g/L)
磺胺酸镍 400
氯化镍 5
硼酸 30
将上述镀镍层与可剥离铜箔一起从基板剥离，通过将该可剥离铜箔在温度40℃下约150分钟用搅拌处理中的化学蚀刻(MECBrightSF－5420B，MEC株式会社)除去，将由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物取出。
最后，将残留在由镀金属图案和光致抗蚀剂图案构成的构造物上的光致抗蚀剂图案在温度60℃下约40分钟用超声波处理(P3Poleve，Henkel)除去，制作出有关实施例1的癌细胞捕捉用金属过滤器。有关实施例1的癌细胞捕捉用金属过滤器在制造过程中光致抗蚀剂图案不倒伏，没有完成后的过滤器的褶皱、折叠、伤痕、卷曲等的损伤。癌细胞捕捉用金属过滤器的厚度是23μm。此外，连结贯通孔的短边侧的长度在癌细胞捕捉用金属过滤器的上面侧(短边的长度较小侧)是9.6μm，在下面侧(短边的长度较大侧)是9.8μm。此外，有关实施例1的癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率是22.7％。
(实施例2)
将光致抗蚀剂(PHOTECRD－1225：厚度25μm，日立化成工业(株)社制)层压到250mm边长的基板(MCL－E679F：在MCL的表面上贴合有可剥离铜箔的基板，日立化成工业(株)社制)的单面上。在层压条件为辊温度90℃、压力0.3MPa、输送机速度2.0m/分下进行。
接着，准备以下的结构的玻璃掩模。
1个波形状的透光部由短边8μm、长边35μm的圆角长方形状的透光部在端部连续连结3个而成，沿着与波形状的透光部所延伸的长边方向(图1的X轴方向)正交的短边方向(图1的Y轴方向)以相同朝向排列100个透光部，该透光部的列在长边方向上排列30列。相邻连结的圆角长方形的交叉角度是120°，与相邻的连结部以不同的朝向交叉。与相邻的透光部的最短距离，在与透光部所延伸的长边方向正交的短边方向(图1的Y轴方向)上是12μm，在透光部所延伸的长边方向(图1的X轴方向)上是10μm。3000个透光部成为之后形成的1个过滤部。将这样的过滤部纵横各排列10个。此时在相邻的过滤部之间设置连接部，使该连接部的宽度分别为10mm。将该玻璃掩模静置在基板的光致抗蚀剂层压面上。此时，使玻璃掩模的设有透光部的面侧朝向光致抗蚀剂层压面。
以下，通过与实施例1同样的方法制作有关实施例2的癌细胞捕捉用金属过滤器。完成的癌细胞捕捉用金属过滤器在制造过程中光致抗蚀剂图案没有倒伏，没有完成后的过滤器的褶皱、折叠、伤痕、卷曲等的损伤。癌细胞捕捉用金属过滤器的厚度是23μm。此外，连结贯通孔的短边侧的长度在癌细胞捕捉用金属过滤器的上面侧(短边的长度较小侧)是7.6μm，在下面侧(短边的长度较大侧)是7.8μm。此外，有关实施例2的癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率是26.7％。
(实施例3)
将光致抗蚀剂(PHOTECRD－1225：厚度25μm，日立化成工业(株)社制)层压在250mm边长的基板(在MCL－E679F：MCL的表面上贴合有可剥离铜箔的基板，日立化成工业(株)社制)的单面上。在层压条件为辊温度90℃、压力0.3MPa、输送机速度2.0m/分下进行。
接着，准备以下的结构的玻璃掩模。1个波形状的透光部由短边9μm、长边30μm的圆角长方形状的透光部在端部连续连结8个而成，沿着与波形状的透光部所延伸的长边方向正交的短边方向以相同朝向排列100个透光部，该透光部的列在长边方向上排列100列。相邻连结的圆角长方形的交叉角度是100°，与相邻的连结部以不同的朝向交叉。与相邻的透光部的最短距离，在与透光部所延伸的长边方向正交的短边方向(图1的Y轴方向)上是11μm，在透光部所延伸的长边方向(图1的X轴方向)上是10μm。10000个透光部成为之后形成的1个过滤部。将这样的过滤部纵横各排列10个。此时在相邻的过滤部之间设置连接部，使该连接部的宽度分别为10mm。将该玻璃掩模静置在基板的光致抗蚀剂层压面上。此时，使玻璃掩模的设有透光部的面侧朝向光致抗蚀剂层压面。
以下，通过与实施例1同样的方法制作如图4所示的有关实施例3的癌细胞捕捉用金属过滤器。完成的癌细胞捕捉用金属过滤器在制造过程中光致抗蚀剂图案没有倒伏，没有完成后的过滤器的褶皱、折叠、伤痕、卷曲等的损伤。癌细胞捕捉用金属过滤器的厚度是23μm。此外，连结贯通孔的短边侧的长度在癌细胞捕捉用金属过滤器的上面侧(短边的长度较小侧)是8.6μm，在下面侧(短边的长度较大侧)是8.8μm。此外，有关实施例3的癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率是40.7％。
(实施例4～6)
在由上述实施例1～3制作出的癌细胞捕捉用金属过滤器的表面上，使用置换镀金液HGS－500(日立化成工业株式会社制)，沿着表2所示的工序在表3的镀金条件下形成约0.05μm的镀金。由此，得到有关实施例4～6的癌细胞捕捉用金属过滤器。在任何实施例中，完成的癌细胞捕捉用金属过滤器都在制造过程中光致抗蚀剂图案没有倒伏，没有完成后的过滤器的褶皱、折叠、伤痕、卷曲等的损伤。在表4中表示有关实施例4～6的癌细胞捕捉用金属过滤器的开口率及上述过滤器上面侧的连结贯通孔的短边侧的长度。
[表2]
工序 处理内容
1 酸性脱脂
2 热水洗
3 镀金
4 水洗
5 纯水洗
[表3]
项目 条件
金浓度 0.7g/L
pH 5～6
温度 85℃
时间 10分钟
[表4]
开口率 过滤器上面侧的短边的长度
实施例4 22.7％ 9.4μm
实施例5 26.7％ 7.4μm
实施例6 40.7％ 8.4μm
(比较例1)
将光致抗蚀剂(PHOTECRD－1225：厚度25μm，日立化成工业(株)社制)层压到250mm边长的基板(MCL－E679F：在MCL的表面上贴合了可剥离铜箔的基板，日立化成工业(株)社制)的单面上。在层压条件为辊温度90℃、压力0.3MPa、输送机速度2.0m/分下进行。
接着，准备以下的结构的玻璃掩模。
将短边为8μm、长边为30μm的圆角长方形的透光部如图14所示独立地整齐排列。准备与相邻的透光部的最短距离在短边方向上为12μm、在长边方向上为10μm那样的玻璃掩模，通过与实施例1同样的方法尝试制作有关比较例1的癌细胞捕捉用金属过滤器。如图14所示，有关比较例1的癌细胞捕捉用金属过滤器4是圆角长方形的贯通孔15沿着规定的方向排列的结构。但是，虽然通过与实施例1同样的方法形成光致抗蚀剂，但在显影后发生许多抗蚀剂倒伏、发生脱落的部位，这成为原因，发生贯通孔泄漏、排列紊乱，不能承受实用。
在实施例1～6中制作出的癌细胞捕捉用金属过滤器是高开口率且生产效率良好。从这些癌细胞捕捉用金属过滤器基于上述制造方法制作的癌细胞捕捉用金属过滤片能够大量而效率良好地得到上述癌细胞捕捉用金属过滤器。此外，使用上述癌细胞捕捉用金属过滤器基于上述制造方法制作的癌细胞捕捉设备从细胞含有体液更有效率地捕捉CTC，能够不将设备分解而从外部观察捕捉到的CTC。
标号说明
1、1A、1B、1C、1D癌细胞捕捉用金属过滤器；2癌细胞捕捉用金属过滤片；3、3’癌细胞捕捉设备；11金属片；12、13、14、15、16连结贯通孔、17贯通孔；21过滤部；22连接部；23定位孔；31、31’盖部件；32、32’收纳部件；301、301’导入流路；302、302’排出流路。

Claims (18)

1.一种癌细胞捕捉用金属过滤器，在主成分为金属的金属片的厚度方向上形成有多个贯通孔，
所述贯通孔的开口为波形状；
所述贯通孔是由所述金属片表面上的形状为长方形或圆角长方形的多个单孔在端部彼此成规定的交叉角度地连结而成的波形状；
多个所述贯通孔的排列方向一致，以使作为某两个所述单孔的连结部分的所述贯通孔的中央部彼此更接近地配置。
2.如权利要求1所述的癌细胞捕捉用金属过滤器，
所述开口的开口率为10～50％。
3.如权利要求1或2所述的癌细胞捕捉用金属过滤器，
所述金属片的表面被镀金。
4.一种癌细胞捕捉用金属过滤片，具备：
多个过滤部，在主成分为金属的金属片的厚度方向上形成有贯通孔；以及
连接部，设置在所述多个过滤部所包含的相互相邻的两个过滤部之间；
在所述过滤部设有多个所述贯通孔，所述贯通孔的开口为波形状；
所述贯通孔是由所述金属片表面上的形状为长方形或圆角长方形的多个单孔在端部彼此成规定的交叉角度地连结而成的波形状；
多个所述贯通孔的排列方向一致，以使作为某两个所述单孔的连结部分的所述贯通孔的中央部彼此更接近地配置。
5.如权利要求4所述的癌细胞捕捉用金属过滤片，
在所述过滤部中，开口的开口率为10～50％。
6.如权利要求4或5所述的癌细胞捕捉用金属过滤片，
在所述连接部中具有定位孔。
7.如权利要求4或5所述的癌细胞捕捉用金属过滤片，
所述金属片的表面被镀金。
8.一种癌细胞捕捉设备，具备：
框体，由具有透光性的树脂材料构成，具有盖部件和收纳部件，所述盖部件具有用于将被检液向内部导入的导入流路，所述收纳部件具有用于将所述被检液向外部排出的排出流路；以及
权利要求1～3中任一项所述的癌细胞捕捉用金属过滤器，设置在所述导入流路与所述排出流路之间的所述框体的内部的流路上，使得所述被检液穿过贯通孔。
9.如权利要求8所述的癌细胞捕捉设备，
所述贯通孔在上游侧的主面上的孔径小于位于所述主面的背面侧的孔径。
10.如权利要求8或9所述的癌细胞捕捉设备，
具备取代所述癌细胞捕捉用金属过滤器的癌细胞捕捉用金属过滤部件，该癌细胞捕捉用金属过滤部件具有：
过滤部，在主成分为金属的金属片的厚度方向上形成有贯通孔；以及
连接部，设置在所述过滤部的周围，具备定位孔；
所述盖部件和所述收纳部件的至少一方在安装了所述癌细胞捕捉用金属过滤部件时与所述定位孔对应的位置上具备向所述定位孔插入的突起部。
11.如权利要求8或9所述的癌细胞捕捉设备，
所述盖部件和所述收纳部件被熔接。
12.一种癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，包括以下工序：
在金属箔上层压光致抗蚀剂的工序；
在所述光致抗蚀剂之上重叠具有多块呈波形状的透光部的光掩模并进行曝光的工序；
进行显影，将所述光致抗蚀剂的未硬化部除去而形成光致抗蚀剂图案的工序；
对所述光致抗蚀剂图案之间镀金属，形成比所述光致抗蚀剂图案的高度低的镀金属图案的工序；
通过化学溶解除去所述金属箔，得到由所述镀金属图案和所述光致抗蚀剂图案构成的构造物的工序；以及
从所述构造物除去所述光致抗蚀剂图案，得到具有与所述透光部对应的贯通孔的所述镀金属图案的工序；
所述透光部是多个长方形或圆角长方形在端部彼此成规定的交叉角度地连结而成的波形状；
多块所述透光部的排列方向一致，以使作为某两个所述长方形或圆角长方形的连结部分的所述透光部的中央部彼此更接近地配置。
13.如权利要求12所述的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，
所述金属箔粘贴于载体层；
在形成所述镀金属图案的工序之后，还具有将所述载体层剥离的工序。
14.如权利要求12或13所述的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，
在将所述光掩模重叠到所述光致抗蚀剂之上并进行曝光的工序中，使用在所述波形状的透光部的块的周围具有与所述透光部不同的第2透光部的光掩模。
15.如权利要求12或13所述的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，
所述贯通孔的开口的开口率为10～50％。
16.如权利要求12或13所述的癌细胞捕捉用金属过滤片的制造方法，
在得到所述镀金属图案的工序之后，包括对镀金属图案的表面镀金的工序。
17.一种癌细胞捕捉设备的制造方法，
在下述框体的导入流路与排出流路之间的所述框体的内部的流路上，将权利要求1～3中任一项所述的癌细胞捕捉用金属过滤器以所述贯通孔在上游侧的主面上的孔径小于位于所述主面的背面侧的孔径的方式进行设置，
所述框体由具有透光性的树脂材料构成，具有盖部件和收纳部件，所述盖部件具有用于将被检液向内部导入的所述导入流路，所述收纳部件具有用于将所述被检液向外部排出的所述排出流路。
18.如权利要求17所述的癌细胞捕捉设备的制造方法，
将所述盖部件与所述收纳部件熔接。
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