CN104267188B - 针对msk1基因的相关制剂在制备5-fu耐药性检测试剂及5-fu耐药逆转剂方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及5-FU耐药性检测试剂及5-FU耐药逆转剂，更具体地说，涉及MSK1相关制剂在制备5-FU耐药性检测试剂及5-FU耐药逆转剂方面的应用。5-FU药物耐药性/敏感性与细胞MSK1表达量之间具有显著的关联性。当细胞低表达MSK1时，对5-FU药物的敏感性高；反之，当细胞高表达MSK1时，对5-FU药物的敏感性降低。本发明首次提供了MSK1表达量检测试剂或测试系统在制备5-FU药物耐药性/敏感性检测试剂中的应用；以及MSK1表达抑制剂在制备5-FU药物增敏剂/耐药逆转剂方面的应用。

Description

针对MSK1基因的相关制剂在制备5-FU耐药性检测试剂及5-FU耐药逆转剂方面的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及5-FU耐药性检测试剂及5-FU耐药逆转剂。
背景技术
化疗药5-FU用于治疗肿瘤已有40余年，可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料——胸腺嘧啶的合成。胸苷酸合成使单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)发生甲基化从而变成单磷酸胸腺嘧啶(dTMP)。
与其它抗肿瘤药类似，5-FU作用于全身各个系统，快速分裂的细胞(如肿瘤细胞，亦包括消化道上皮细胞以及生殖细胞)因其核酸合成活动活跃而受到的影响最大。
5-FU主要用于结直肠癌以及前列腺癌的治疗，数十年前就已建立了标准的化疗方案。结直肠癌对5-FU的耐药机制主要有固有耐药和获得性耐药两种，随着化疗方案的进行，获得性耐药一般很难逆转。
因此，在化疗前先对患者的5-FU耐药性进行一定的预测，以及开发5-FU药物增敏剂，具有突出的临床应用意义。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种5-FU药物耐药性/敏感性检测试剂，可用以判断患者对5-FU药物的耐药性/敏感性。
本发明的另一个目的在于提供一种5-FU药物增敏剂/耐药逆转剂，可用以提高患者对5-FU药物的敏感性。
发明人通过研究发现，5-FU药物耐药性/敏感性与细胞MSK1表达量之间具有显著的关联性。当细胞中MSK1表达量低时，对5-FU药物的敏感性高；反之，当细胞中MSK1表达量高时，对5-FU药物的敏感性降低。
本发明首次提供了MSK1检测试剂或测试系统在制备5-FU药物耐药性/敏感性检测试剂中的应用。所述的MSK1检测试剂可以检测MSK1的表达量，可以是用以检测MSK1mRNA或蛋白量的检测试剂。
优选地，所述的MSK1检测试剂或测试系统用于制备结直肠癌患者对5-FU药物的耐药性/敏感性检测试剂。
在研究过程中，发明人以结直肠癌细胞作为主要研究对象，发现在结直肠癌细胞中，MSK1表达量可以作为5-FU药物耐药性/敏感性的判断指标。
发明同时提供了一种用于判断结直肠癌患者对5-FU药物耐药性/敏感性的试剂盒，含有MSK1检测试剂。
同时，发明提供了MSK1抑制剂在制备5-FU药物增敏剂/耐药逆转剂方面的应用。MSK1抑制剂可以用作结直肠癌患者对5-FU药物的药物增敏剂/耐药逆转剂。
作为可选的方案，MSK1抑制剂可以是现有的能抑制或降低MSK1表达水平的物质，例如针对MSK1基因的shRNA干扰片段、小分子化合物抑制剂等。
发明还提供了一种治疗癌症的药物，含有5-FU药物和MSK1抑制剂。所述癌症为已知的可采用5-FU药物进行治疗的癌症，例如结直肠癌、消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等。
发明人发现，当通过基因工程手段将原本低表达MSK1蛋白的野生型结直肠癌细胞改造为高表达MSK1蛋白的细胞时，其对5-FU药物的敏感性降低，IC50值明显提高。而当将原本高表达MSK1蛋白的野生型结直肠癌细胞改造为低表达MSK1蛋白的细胞时，则对5-FU药物的敏感性提高，IC50值明显降低，可以降低给药量。
因此，MSK1表达量高低可以作为患者对5-FU药物敏感性判断的一个重要指标。同时，在给患者采用5-FU药物治疗时，同时给以能降低或抑制MSK1蛋白表达的药物，将能提高5-FU药物的敏感性，降低5-FU用药量及副作用。
在化疗前先对病人5-FU药物敏感性的预测，对于不敏感的病人进行一定手段的干预，可以进一步减少获得性耐药的产生，从而减少由于盲目增大药物用量而引起的毒副作用。
附图说明
图1为能表达针对MSK1基因的shRNA干扰片段的质粒图谱
图2为能表达对所有基因均无干扰效果的对照shRNA的质粒图谱
图3为超表达MSK1基因的质粒的图谱
图4为未插入外源基因的空载体对照质粒的图谱
图5为MSK1蛋白表达量的Western鉴定实验结果，A为HCT116细胞对照组及实验组结果；B为Caco2细胞对照组及实验组结果
图6为半数致死量5-FU浓度比较；A为HCT116实验组及对照组结果；B为Caco2实验组及对照组结果
具体实施方式
以下实施方式是对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不局限于以下的实施例介绍，凡依照本发明的原理或理念所作的等同的变化或变通都应视为本发明保护的范畴。
实施例1MSK1高表达/低表达细胞株的构建
本实施例以两种结直肠癌细胞：野生型Caco2(本身为MSK1蛋白低表达细胞)和野生型HCT116细胞(本身为MSK1蛋白高表达细胞)为研究对象，进一步构建MSK1蛋白高表达的Caco2细胞(本专利记为Caco2-MSK1细胞)，以及MSK1蛋白低表达的HCT116细胞(本专利记为HCT116-shMSK1细胞)。
超表达MSK1基因的质粒构建委托上海生博生物医药科技有限公司完成，用于制备慢病毒后感染野生型Caco2细胞；表达干扰MSK1基因shRNA片段的质粒构建委托长沙赢润生物技术有限公司完成，直接转染野生型HCT116细胞；作为对照组所采用的对照细胞，以空载体对照质粒制备慢病毒后感染野生型Caco2细胞，成为Caco2对照细胞(本专利记为Caco2-Ctrl细胞)；另外以对照shRNA质粒(对所有基因均无干扰效果)转染野生型HCT116细胞，成为HCT116对照细胞(本专利记为HCT116-shCtrl)。上述质粒图谱分别如图1-4所示。
慢病毒感染Caco2细胞流程：
1、六孔板中每孔接种5×104野生型Caco2细胞，用DMEM/F12培养基(Gibco，货号C11330500BT)培养24h，长到50％-60％。
2、第二天，每孔吸弃300ul培养基。解冻病毒液。
3、用培养基直接稀释病毒液，使得病毒的感染复数(MOI)为100。
4、配制好感染复数(MOI)为100的病毒液后，向其中加入Polybrene感染添加剂至终浓度8ug/ml，将病毒液与细胞混匀后放入37℃，CO2培养箱。
5、6h后每孔加入300ul细胞培养液，感染至48h后换液。
6、用终浓度为0.5ug/ml的嘌呤霉素筛选实验组和对照组细胞。
质粒转染HCT116细胞流程：
1、六孔板中每孔接种5×104野生型HCT116细胞，培养24h，长到50％-60％。
2、第二天，每孔吸弃2ml培养基，用无血清无双抗的DMEM/F12培养基(Gibco，货号C11330500BT)洗2次。
3、每孔加入1.5ml的无血清无双抗的DMEM/F12培养基，解冻质粒。
4、配制转染试剂：向1mlOpti-mem培养基(Gibco,货号31985-062)中加入10ulLTXandPLUSTMReagents化学转染试剂盒(Invitrogen,货号：15338-100)中的PLUS试剂，再加入10ug质粒，混匀，室温放置10min。取上述混合物750ul，加入750ulOpti-mem培养基和22.5ulLTXandPLUSTMReagents化学转染试剂盒(Invitrogen,货号：15338-100)中的LTX试剂，吸打混匀，室温放置30min，即配制好转染试剂。
5、每孔加入500ul转染试剂，混匀后放入37℃，CO2培养箱。
6、6h后换成含血清培养液，转染至48h后换液，在荧光显微镜下观察荧光。
7、用终浓度为1000ug/ml的G418筛选实验组和对照组细胞。
本实验室构建的稳定转染细胞株名称及定义如下：
1、Caco2-Ctrl细胞：野生型Caco2细胞本身为一种MSK1蛋白低表达的细胞，Caco2-Ctrl细胞是指用对MSK1蛋白表达无影响的病毒感染野生型Caco2细胞后稳定筛选所得细胞株。即Caco2-Ctrl细胞仍为MSK1蛋白低表达细胞株。
2、Caco2-MSK1细胞：野生型Caco2细胞本身为一种MSK1蛋白低表达的细胞，Caco2-MSK1细胞是指用可使MSK1蛋白超表达的病毒感染后稳定筛选所得细胞株。即Caco2-MSK1细胞为MSK1蛋白高表达细胞株。
3、HCT116-shCtrl细胞：野生型HCT116细胞本身为一种MSK1蛋白高表达的细胞，HCT116-shCtrl细胞是转染入对MSK1蛋白表达无影响的质粒后稳定筛选所得细胞株。即HCT116-shCtrl细胞仍为MSK1蛋白高表达细胞株。
4、HCT116-shMSK1细胞：野生型HCT116细胞本身为一种MSK1蛋白高表达的细胞，HCT116-shMSK1细胞是转染入干扰MSK1蛋白表达的质粒后稳定筛选所得细胞株。即HCT116-shMSK1细胞为MSK1蛋白低表达细胞株。
实施例2MSK1蛋白表达量的Western鉴定实验
对实施例1的4种细胞进行Western鉴定：
1、提取蛋白
(1)900rpm×4min收集细胞沉淀。
(2)用PBS缓冲液将细胞洗2遍，弃去上清后加入M-PER细胞裂解液(ThermoScientificPierce，货号78503)，混匀后冰上放置30min。
(3)4℃离心，12000rpm,10min，取上清。
(4)加入5×SDSbuffer，100℃变性5min。
2、按照Western实验步骤进行蛋白表达鉴定，大致如下：
(1)电泳：分离胶电泳条件：80V20min；浓缩胶电泳条件：120V50min。
(2)电转：用半干转移仪(Bio-rad，型号Bolt-turbo)进行转膜，条件为20V、0.5A、50min。
(3)封闭：用PBST配制5％的脱脂奶粉，完全溶解之后，把带有目的蛋白的NC膜浸泡在脱脂牛奶中，室温下在摇床上封闭1h。
(4)孵育一抗：按照1:1000比例稀释MSK1蛋白的抗体(Bethyl，货号A302-747A)，按照1:10000比例稀释Actin蛋白的抗体(Proteintech，货号60008-1-Ig)，冰上孵育2h后，4℃过夜。
(5)洗膜：PBST洗3遍，每次10min。
(6)孵二抗：分别用带荧光的兔抗(LICOR，货号926-32211)和带荧光的鼠抗(LICOR，货号926-68020)孵育带MSK1蛋白和带Actin蛋白的膜，避光孵育1h。
(7)漂洗：用PBST洗3遍，每次10min。
(8)用Odyssey双色红外激光成像系统(LICOR，型号ODY-3153)扫描。
结果如图5所示。由结果可见，在内参蛋白(Actin)表达一致的情况下，HCT116细胞实验中(图5A)，MSK1蛋白的实验组(HCT116-shMSK1组)蛋白表达量低于对照组(HCT116-shCtrl组)；而Caco2细胞实验中(图5B)，MSK1蛋白的实验组(Caco2-MSK1组)蛋白表达量高于对照组(Caco2-Ctrl组)。Western鉴定结果证明成功构建出抑制MSK1蛋白表达的HCT116细胞株和超表达MSK1蛋白的Caco2细胞株。
实施例3细胞实验
1、使用RTCA实时细胞动态分析仪(Roche，型号Xcelligence)进行细胞动态培养检测，在E-plate板上各孔加入100ul带不同5-FU浓度梯度的培养基，浓度梯度如下：100uM、50uM、25uM、12.5uM、6.25uM、3.12uM。
2、测定基线。
3、向E-plate中每孔再加入100ul细胞悬液(含5000个细胞)，使得E-plate各孔中5-FU的实际浓度梯度变为：50uM、25uM、12.5uM、6.25uM、3.12uM、1.56uM。
4、启动仪器进行动态监测，并取实验组和对照组差异最大的时间点作为计算IC50的时间点，使用GraphPadPrism5软件绘制细胞存活率与5-FU浓度对数值的关系图。
结果如图6所示。经过换算，测得HCT116-shCtrl组的IC50值为5.1uM；而HCT116-shMSK1组的IC50值只有2.7uM。Caco2-Ctrl组的IC50值为2.7uM；而Caco2-MSK1组的IC50值高达11.7uM。
也即是说，若要使细胞达到半数致死量，HCT116细胞实验组所需的5-FU浓度更低，即对5-FU较敏感。而Caco2细胞实验组达到半数致死量所需的5-FU浓度更高，即对5-FU较不敏感。
HCT116细胞实验组(HCT116-shMSK1)是野生型HCT116细胞转染入对MSK1蛋白表达起降低作用的质粒后稳定筛选所得细胞株。即HCT116-shMSK1细胞为MSK1蛋白低表达细胞株，对药物5-FU更加敏感。
Caco2细胞实验组(Caco2-MSK1)是野生型Caco2细胞转染入对MSK1蛋白表达起增强作用的质粒后稳定筛选所得细胞株。即Caco2-MSK1细胞为MSK1蛋白高表达细胞株，对药物5-FU较不敏感。
综上所述，细胞实验结果证明，MSK1低表达的结直肠癌细胞对于5-FU药物的敏感性较MSK1高表达的结直肠癌细胞更好，通过测定用药对象的MSK1表达量，可以作为判断用药者对5-FU药物敏感性的依据之一。
降低细胞MSK1的表达可以提高其对5-FU药物的敏感性。细胞过表达MSK1则降低其对5-FU药物的敏感性。通过抑制细胞MSK1蛋白的表达，有利于提高细胞对5-Fu药物的敏感性。

Claims (5)

1.MSK1检测试剂或测试系统在制备结直肠癌患者对5-FU药物耐药性/敏感性检测试剂中的应用。
2.一种用于判断癌症患者对5-FU药物耐药性/敏感性的试剂盒，其特征在于含有MSK1检测试剂，其判断对象为结直肠癌患者对5-FU药物的耐药性/敏感性。
3.MSK1抑制剂在制备结直肠癌患者对5-FU的药物增敏剂/耐药逆转剂方面的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的MSK1抑制剂为针对MSK1基因的shRNA干扰片段或小分子化合物抑制剂。
5.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于含有5-FU药物和MSK1抑制剂；所述癌症为结直肠癌。
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