CN104262388A - 一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺。以磷脂为原料，经过乙酰化除杂和无机盐沉淀工序，得到磷脂酰胆碱粗品；然后再利用离子液体进行精制，得到高纯度的磷脂酰胆碱。本发明采用将脑磷脂乙酰化的方法，代替传统的溶剂提纯法，同时配合无机盐复合沉淀，可制备纯度较高的磷脂酰胆碱粗品，同时采用离子液体萃取精制提纯，减少了有机溶剂的用量，降低成本，减少污染，且得到的磷脂酰胆碱纯度高，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及磷脂酰胆碱的提纯工艺，尤其涉及一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺。
背景技术
磷脂是含磷酸根的类脂化合物，由磷脂酰胆碱(PC)、脑磷脂(PE)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)以及溶血性磷脂酰胆碱(LPC)等组成，普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中，是生命的基础物质。其中，PC是磷脂中的主要有效成分，它无毒，无刺激，具有乳化、渗透、润湿和抗氧化等独特功能，在食品、保健品、医药、化妆品等领域有着广泛的应用。
磷脂酰胆碱中既有亲水性基团，又有亲油性基团，是性能稳定、安全的天然乳化剂。供注射用的高纯度磷脂酰胆碱是制备和生产静脉脂肪乳、注射用脂质体等药物制剂的关键辅料，也是磷脂中最具高附加值的产品形态。
目前，磷脂酰胆碱的精制方法主要有溶剂萃取法、柱层析法和超临界流体萃取法。中国专利ZL02144835.3公开了一种以磷脂为原料，乙醇、丙酮为萃取剂，制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱含量只有50％。中国专利ZL02121550.2、ZL02149601.3公开了一种采用乙腈和一元低碳醇的混合溶剂对大豆粉末磷脂进行多级逆流萃取制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱含量为80％。中国专利ZL201010105688.1公开了一种制备注射用大豆卵磷脂的工艺，经丙酮脱油、膜分离、吸附脱色等获得粗卵磷脂，然后将粗卵磷脂采用柱色谱分离、过滤除菌、减压浓缩及真空干燥即得注射用大豆卵磷脂。中国专利ZL200710067279.5公开了一种将乙醇萃取和超临界CO2萃取结合的方法，磷脂酰胆碱纯度为70％。传统的溶剂萃取法得到的磷脂酰胆碱纯度低，且有机溶剂耗用量大，产品纯度不高；柱层析法利用不同物质在特定吸附剂上吸附能力的差异，可以很好地分离各组分磷脂，但溶剂用量较大，处理规模小；超临界流体萃取法中常用的超临界CO2具有较好的脱油效果，但CO2溶解磷脂的能力较弱，不适用于大批量磷脂的提纯，且设备费用较昂贵。
发明内容
本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提供一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺。
本发明的技术方案为：一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺，具体步骤如下：
A.乙酰化除杂：磷脂与酰基化试剂进行反应，反应产物用丙酮洗涤，除去磷脂中的胆固醇与酰化脑磷脂；
B.无机盐沉淀：向步骤A得到的样品中乙醇溶解再加入无机盐溶液，与磷脂酰胆碱形成络合沉淀物，过滤后得到的固体用有机溶剂溶解，加水去除无机盐，有机相旋蒸后除去有机溶剂，得粗磷脂产品，真空干燥；
C.离子液体精制：将步骤B得到的粗磷脂产品溶于极性溶剂，配成磷脂溶液，再向磷脂溶液中加入离子液体进行精制，得到磷脂溶液与离子液体混合物；采用非极性溶剂进行萃取，萃取后得到离子液体相和磷脂酰胆碱相，离子液体相处理后循环使用；磷脂酰胆碱相进行旋蒸分离，去除非极性溶剂后的产物经真空干燥后，得到高纯度的磷脂酰胆碱。
优选步骤A中酰基化试剂为醋酐、乙酸乙酯、乙酰氯或醋酸中的一种。优选步骤A中磷脂与酰基化试剂质量体积比为1：(0.5～5)g/ml；酰化反应温度为20～80℃。
优选步骤B中的无机盐为金属Zn、Fe、Mg或Ca的氯化盐中的一种。步骤B中无机盐溶液中盐的质量浓度为10％～90％；步骤A得到的样品与无机盐溶液的质量体积比为1：(1～10)g/ml。优选步骤B中有机溶剂为碳原子数为5-10的脂肪烷烃、碳原子数为1～5的取代烷烃、乙醚、石油醚或乙酸乙酯中的一种。优选步骤B中无机盐磷脂络合沉淀物与有机溶剂质量体积比为1:(1～10)g/ml。
优选步骤C中离子液体1-羧基丙基-3-甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、氯代乙氧基乙醇甲基咪唑、1-丁基-3甲基咪唑二氰胺、氯代四丁基鏻、四丁基鏻乙酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲基磺酰亚胺中的一种。优选步骤C中所用极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；非极性溶剂为正庚烷、乙醚或石油醚中的一种。
优选步骤C中磷脂溶液中粗磷脂与极性溶剂的质量体积比为1：(2～10)g/ml；步骤C中磷脂溶液与离子液体的体积比为1：(1～5)；步骤C中磷脂溶液与离子液体混合物的总体积与非极性溶剂的体积比为1：(0.5～5)。
本发明所优选上述乙酰化除杂-无机盐提纯-离子液体精制复合工艺具有很高的萃取选择性，同时结合优选的萃取温度、优选的料液比及优选的反萃剂与萃取剂之比，使分离效果达到最佳，纯度大于87％。
有益效果：
与现有的分离方法相比，本发明的优点在于：
(1)本发明提出的工艺将乙酰化、无机盐沉淀与离子液体提纯技术相结合，使产品纯度得到大幅提高，较传统溶剂工艺，大大减少了有机溶剂的用量。
(2)本发明中所用离子液体是一种绿色溶剂，便于回收再利用，具有很好的环境友好性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
取磷脂20.0g，在45℃下，加入100ml乙酸乙酯进行乙酰化反应，再用丙酮洗涤3次，干燥得到6.4g固体，加入乙醇溶解，缓慢滴加60％的ZnCl2水溶液64ml，得到白色沉淀9.2g，分离沉淀，溶于9.2ml三氯甲烷，再用水萃取去除ZnCl2，有机相旋蒸，得到纯度较高的磷脂酰胆碱2.1g。加入21ml甲醇，配成磷脂溶液，加入21ml1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，室温搅拌，静置6h，加入21ml正庚烷，取磷脂酰胆碱相于40℃下旋蒸，真空干燥得到精制磷脂酰胆碱，经HPLC分析，所得产品中磷脂酰胆碱含量为87.7％。
实施例2
取磷脂30.0g，在20℃下，加入60ml乙酰氯进行乙酰化反应，再用丙酮洗涤3次，干燥得到9.6g固体，加入乙醇溶解，缓慢滴加90％的FeCl3水溶液9.6ml，得到白色沉淀11.4g，分离沉淀，溶于30ml正己烷，再用水萃取去除FeCl3，有机相旋蒸，得到纯度较高的磷脂酰胆碱7.5g。加入15ml异丙醇，配成磷脂溶液，加入15ml氯代乙氧基乙醇甲基咪唑，室温搅拌，静置4h，加入30ml乙醚，取磷脂酰胆碱相于45℃下旋蒸，真空干燥得到精制磷脂酰胆碱，经HPLC分析，所得产品中磷脂酰胆碱含量为90.7％。
实施例3
取磷脂10.0g，在80℃下，加入5ml醋酐进行乙酰化反应，再用丙酮洗涤4次，干燥得到2.9g固体，加入乙醇溶解，缓慢滴加30％的CaCl2水溶液2.9ml，得到白色沉淀4.1g，分离沉淀，溶于41ml乙醚，再用水萃取去除CaCl2，有机相旋蒸，得到纯度较高的磷脂酰胆碱1.9g。加入5ml甲醇，配成磷脂溶液，加入25ml氯代四丁基鏻，室温搅拌，静置6h，加入150ml石油醚，取上层有机相于50℃下旋蒸，真空干燥得到精制磷脂酰胆碱，经HPLC分析，所得产品中磷脂酰胆碱含量为89.7％。
实施例4
取磷脂20.0g，在45℃下，加入45ml醋酸进行乙酰化反应，再用丙酮洗涤3次，干燥得到5.9g固体，加入乙醇溶解，缓慢滴加10％的MgCl2水溶液24.5ml，得到白色沉淀7.1g，分离沉淀，溶于45ml石油醚，再用水萃取去除MgCl2，有机相旋蒸，得到纯度较高的磷脂酰胆碱4.8g。加入15ml乙醇，配成磷脂溶液，加入20ml 1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲基磺酰亚胺，室温搅拌，静置4h，加入40ml正庚烷，取上层有机相于40℃下旋蒸，真空干燥得到精制磷脂酰胆碱，经HPLC分析，所得产品中磷脂酰胆碱含量为91.2％。
Claims (10)
1.一种高纯度磷脂酰胆碱的制备工艺，具体步骤如下：
A.乙酰化除杂：磷脂与酰基化试剂进行反应，反应产物用丙酮洗涤，除去磷脂中的胆固醇与酰化脑磷脂；
B.无机盐沉淀：向步骤A得到的样品中乙醇溶解再加入无机盐溶液，与磷脂酰胆碱形成络合沉淀物，过滤后得到的固体用有机溶剂溶解，加水去除无机盐，有机相旋蒸后除去有机溶剂，得粗磷脂产品，真空干燥；
C.离子液体精制：将步骤B得到的粗磷脂产品溶于极性溶剂，配成磷脂溶液，再向磷脂溶液中加入离子液体进行精制，得到磷脂溶液与离子液体混合物；采用非极性溶剂进行萃取，萃取后得到离子液体相和磷脂酰胆碱相，离子液体相处理后循环使用；磷脂酰胆碱相进行旋蒸分离，去除非极性溶剂后的产物经真空干燥后，得到高纯度的磷脂酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤A中酰基化试剂为醋酐、乙酸乙酯、乙酰氯或醋酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤A中磷脂与酰基化试剂质量体积比为1：(0.5～5)g/ml；酰化反应温度为20～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤B中的无机盐为金属Zn、Fe、Mg或Ca的氯化盐中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤B中无机盐溶液中盐的质量浓度为10％～90％；步骤A得到的样品与无机盐溶液的质量体积比为1：(1～10)g/ml。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤B中有机溶剂为碳原子数为5-10的脂肪烷烃、碳原子数为1～5的取代烷烃、乙醚、石油醚或乙酸乙酯中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤B中无机盐磷脂络合沉淀物与有机溶剂质量体积比为1:(1～10)g/ml。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤C中离子液体1-羧基丙基-3-甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、氯代乙氧基乙醇甲基咪唑、1-丁基-3甲基咪唑二氰胺、氯代四丁基鏻、四丁基鏻乙酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲基磺酰亚胺中的一种。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤C中所用极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；非极性溶剂为正庚烷、乙醚或石油醚中的一种。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤C中磷脂溶液中粗磷脂与极性溶剂的质量体积比为1：(2～10)g/ml；步骤C中磷脂溶液与离子液体的体积比为1：(1～5)；步骤C中磷脂溶液与离子液体混合物的总体积与非极性溶剂的体积比为1：(0.5～5)。
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