CN103288870B - 一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，包括：（1）将磷脂原料溶于非极性溶剂中，配成一次萃取原料液，离心过滤去除固体杂质，一次分馏萃取得一次萃取液；（2）将所述一次萃取液进行真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次产品；（3）将所述磷脂酰胆碱一次萃取产品配成二次萃取原料液，进行二次分馏萃取，得到二次萃取液；（4）将所述二次萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品；（5）将所述磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于极性溶剂中，连续通过脱色吸附柱，收集流出液，经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品。本发明采用一次分馏萃取、二次分馏萃取、脱色、冷冻干燥等单元组成的工艺路线，磷脂酰胆碱产品的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及磷脂酰胆碱的分离方法，属于化学工程技术领域，具体涉及一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法。
背景技术
高纯度磷脂酰胆碱是一种天然、安全、高效的乳化剂，可用于输液或静脉注射用乳化剂，是注射剂领域最常用、最安全的乳化剂。同时，磷脂酰胆碱由于其脂质体的特征，可作为抗癌药物和其他缓释药物的载体，显著提高药物的活性、降低毒副作用，与其它药物载体相比具有低毒高效的优点。当磷脂酰胆碱用于注射、脂质体等用途时，对磷脂酰胆碱的纯度、杂质含量、水含量均有严格要求，通常要求磷脂酰胆碱纯度大于95-98%，同时磷脂酰乙醇胺和溶血性磷脂酰胆碱的含量小于1%，水含量低于2%，同时对热原、重金属含量均有限量要求。因此，这些注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备技术难度很大。现有的方法通常只能得到较高含量的磷脂酰胆碱，难以获得符合注射剂要求的磷脂酰胆碱。
磷脂酰胆碱广泛存在于大豆、蛋黄等生物组织中，采用适当的提取手段可从这些生物组织中获得混合磷脂。混合磷脂中除了含有磷脂酰胆碱外，还含有如磷脂酰乙醇胺、溶血性磷脂酰胆碱等其他磷脂杂质，需采用适当的手段予以分离纯化。
中国专利ZL02144835.3公开了一种以浓缩大豆磷脂为原料，乙醇、丙酮为浸取剂，结合沉淀、离心等工艺制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱的含量只有50%。中国专利ZL200510026994.5公开了一种以乙醇为溶剂高剪切浸取制备磷脂酰胆碱的工艺，磷脂酰胆碱含量仅为55%，同时单釜萃取的操作方式磷脂酰胆碱收率很低。美国专利US4714571A4、US5084215A和US4814111A公开了采用乙腈为溶剂萃取磷脂酰胆碱的方法，获得较高纯度的磷脂酰胆碱，但萃取溶剂乙腈在浓缩过程受热情况下易产生剧毒的杂质。中国专利ZL02121550.2、ZL02149601.3和公开了一 种采用乙腈和甲醇、乙醇等一元低碳醇的混合溶剂对大豆粉末磷脂进行多级逆流浸取制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱的含量为80%左右，该方法所得产品纯度和品质仍然较低，而且逆流萃取技术存在产品纯度和收率难以兼顾的不足。国内外尚有其他大量关于有机溶剂萃取的方法报道，但大都均为釜式萃取或逆流萃取，萃取纯度较低，无法满足注射剂要求，萃取剂通常为乙腈或一元醇，萃取选择性低、收率低，物料损耗严重。
中国专利ZL200310123488.9和CN200810017149.5公开了一种采用超临界CO2提取磷脂酰胆碱的方法，中国专利ZL200710067279.5公开了一种将乙醇提取和超临界CO2萃取结合的方法，制得脱除中性脂肪的磷脂酰胆碱，纯度仅为70%。超临界流体萃取法与釜式溶剂萃取法一样，普遍存在纯度低的问题，无法满足注射剂要求，同时该方法存在收率低、设备投资大的不足。
层析色谱法是另外一类常见的磷脂酰胆碱分离方法。中国专利ZL02147754.X和ZL201110054014.8公开了吸附法制备大豆卵磷脂的方法，可得到含量为80%的大豆磷脂酰胆碱产品，收率为85%。中国专利ZL200710052284.9、公开了一种乙醇浸取和柱层析相结合的磷脂酰胆碱纯化方法，纯度可达90%以上。专利报道的层析色谱的吸附剂通常为氧化铝（CN200410060457.8）、硅胶（CN201210463025.6）和树脂（CN200710021213.2）。中国专利CN201210468185.X公开了一种采用乙醇浸取和模拟移动床色谱制备高纯度卵磷脂的方法。上述方法通常采用釜式萃取和层析色谱法相结合，纯度相对较高，但全流程的收率仍然较低，萃取剂通常为乙腈或一元醇，萃取选择性低，物料损耗严重。
中国专利ZL201010105688.1公开了一种膜分离与柱层析相结合分离磷脂酰胆碱的方法，得到纯度为95%以上的磷脂酰胆碱产品。中国专利ZL200510086600.5公开了一种利用无机陶瓷膜分离制备食品级大豆卵磷脂的方法。膜分离法存在膜易污染、不易再生、重复性差、成本昂贵、处理量小等不足，并且分离选择性低，不能完全分离分子量相近的磷脂组分，因此相关研究仅限于实验室规模，难以应用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种注射剂高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，产品纯度 高，且质量稳定可控。
一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，包括如下步骤：
（1）将磷脂原料溶于非极性溶剂中，配成一次萃取原料液，离心过滤去除固体杂质，以离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液A为一次萃取剂，以非极性溶剂为一次洗涤剂，进行一次分馏萃取得一次萃取液；
（2）当所述一次萃取剂的沸点大于200℃时，将所述一次萃取液经非极性溶剂进行反萃取得到反萃液，将所述反萃液真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品；当所述萃取剂的沸点小于等于200℃时，将所述一次萃取液进行真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品；
（3）将所述磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液B或非极性溶剂中，配成二次萃取原料液，以非极性溶剂为二次萃取剂，以离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液B为二次洗涤剂，进行二次分馏萃取，得到二次萃取液；
（4）将所述二次萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品；
（5）将所述磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于极性溶剂B中，连续通过脱色吸附柱，收集流出液，所述流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品。
液-液萃取是一种操作方便、装置简单、易于工业化的分离技术，其关键问题在于萃取剂的选择。良好的萃取剂应对待分离组分具有较高的选择性溶解能力。磷脂酰胆碱和其它种类磷脂化合物的分子结构和物化性质非常相似，分离难度大。
离子液体作为一种新型溶剂，有许多独特的性质，如熔点低、不挥发、液程范围宽、溶解能力强、热稳定性好、结构可设计、物化性质可调等。与传统有机溶剂相比，使用离子液体作为萃取剂进行液液萃取具有互溶性低、选择性高的优点，可以通过设计和改变阴阳离子的结构和组成来调节离子液体的性质，以达到较好的萃取分离效果。
此外，研究表明含羧基/多羟基溶剂能有效识别磷脂酰胆碱和其它种类磷脂的微小结构和性质差异，达到较高的分离选择性。同时，含羧基/多羟 基溶剂的极性较强，容易与非极性溶剂形成低互溶度的液-液两相体系，有利于液-液萃取过程的实现。
所述的分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行多级分馏萃取，从萃取段的第一级流出萃余液，从洗涤段的第一级流出萃取液。
所述的分馏萃取过程中使用的萃取装置为填料塔、筛板塔、转盘塔、混合澄清槽、离心萃取器等通用萃取装置。
所述步骤（1）～（5）中所用非极性溶剂为同一溶剂，作为优选，所述非极性溶剂为碳原子数为6～14的烷烃、沸程为60～90℃的石油醚和沸程为90～120℃的石油醚中的至少一种。
作为优选，所述极性溶剂A为碳原子数为1～5的一元醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜中的至少一种；所述极性溶剂B为碳原子数为1～5的一元醇中的至少一种或其中一种的水溶液。
作为优选，所述的离子液体由阳离子M+和阴离子N-两部分组成；
所述的阳离子M+为具有取代基的咪唑型阳离子、具有取代基的吡啶型阳离子、具有取代基的季鏻型阳离子、具有取代基的哌啶型阳离子、具有取代基的季铵型阳离子、具有取代基胆碱阳离子或具有取代基的吡咯烷型阳离子；
所述取代基为碳原子数为1～14的烷基或取代烷基、所述取代烷基中的取代基为羟基、氨基或羧基，当有多个取代基时，各取代基可以相同也可以不相同；
所述的阴离子N-为氯离子、溴离子、四氟硼酸根、六氟磷酸根、脂肪酸根、三氟甲烷磺酰亚胺根、乙基硫酸根、二甲基磷酸根、二乙基磷酸根、硫氰酸根、二氰胺根或氨基酸根。
作为优选，所述含羧基溶剂为碳原子数为1～10的一元羧酸和碳原子数为1～10多元羧酸中的一种
作为优选，所述含多羟基溶剂碳原子数为2～6的多元醇中的一种。
含羧基/多羟基溶剂对磷脂酰胆碱的选择性优于常见低级醇，具有很高的分离选择性，其中多元醇优选1,2二元醇，如1,2丙二醇、1,2丁二醇。
作为优选，所述一次分馏萃取和二次分馏萃取时的温度均为10℃～60℃。进一步优选为20℃～35℃。
如果温度过低，两相传质速率降低，达到萃取平衡所需时间较长，不利于生产操作；如果温度过高，溶剂挥发严重，并会降低萃取的分配系数和选择性。
作为优选，所述的脱色吸附柱中的吸附剂为硅胶、氧化铝和大孔吸附树脂中的一种。此类吸附剂对色素有很好的吸附能力，获得的磷脂酰胆碱色泽浅，为淡黄色或近白色粉末，不易粘结成块，有利于作为注射剂辅料使用。
作为优选，所述磷脂原料中磷脂酰胆碱的重量百分含量为15%～55%。
所述的磷脂原料可以是大豆磷脂或蛋黄磷脂或其它来源的磷脂，原料中磷脂酰胆碱的重量百分含量大于15%，低于15%的原料，可采用丙酮沉淀等众所周知的方法进行粗提。
所述二元混合液A中极性溶剂A的体积分率为1%～98%；所述二元混合液B中极性溶剂A的体积分率为1%～98%。
其中同一批次的分离过程中，二元混合液A和二元混合液B中的极性溶剂的体积分率可以相同也可以不同。
以二元溶剂作为萃取剂可以有助于精确调节萃取剂的物化性质，从而构建对磷脂酰胆碱具有高选择性的液-液两相萃取体系。同时，采用混合萃取剂有助于实现熔点较高的离子液体、含羧基/多羟基聚合物的溶解和粘度的降低，强化萃取过程的进行。
所述一次萃取原料液中磷脂原料的总浓度为100～500克/升。若原料液中混合磷脂的浓度过高，会降低分离选择性；若原料液中混合磷脂的浓度过低，则有溶剂消耗大、工艺经济性差等缺点。
所述二次萃取原料液中磷脂酰胆碱一次萃取产品的浓度为100～300克/升。
磷脂酰胆碱二次萃取产品在极性溶剂B中的浓度为60～100克/升。
所述一次分馏萃取的体积流比为一次萃取原料液：一次萃取剂：一次洗涤剂=(0.1-0.5)：1：(1-5)
所述二次分馏萃取的体积流比为二次萃取原料液：二次萃取剂：二次洗涤剂=(0.2-1.0)：2：(0.5-3)
所述磷脂酰胆碱二次萃取产品中磷脂酰胆碱纯度视工艺参数不同，在88-96%之间。
本发明采用离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂组成的二元混合液为萃取剂，进行两次分馏萃取，并结合优选的萃取温度、优选的一次和二次萃取原料液浓度以及优选的吸附剂，使分离纯化效果达到最好，分离纯化得到的产品质量最好，其纯度视工艺参数不同，在98.0-99.9%之间，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量低于1%，水含量低于2%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值低于3.0。
与现有的制备方法相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明提出了由一次分馏萃取、二次分馏萃取、脱色、冷冻干燥等单元组成的工艺路线，该工艺路线易于工业化，主工艺流程为连续操作模式，可稳定的获得高质量注射级磷脂酰胆碱产品。同时采用本工艺路线，磷脂酰胆碱产品的纯度高（98.0-99.9%），且有限量要求的杂质含量低（LPC含量低于1%，水含量低于2%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值低于3.0），而现有的专利技术只能达到其中部分指标，难以达到以上全部指标，且产品色泽浅，为淡黄色或近白色粉末，不易粘结成块，便于作为注射剂辅料使用。
（2）本发明采用分馏萃取技术，与传统萃取模式相比，不仅产品纯度高，而且全流程总收率可同时达到很高水平（80%以上），化工原料的消耗少、产能高、成本低，且分馏萃取为连续操作模式，产品质量稳定可控。
（3）本发明采用离子液体、含羧基/多羟基溶剂，及其与极性溶剂组成的二元混合溶剂为萃取剂，对混合磷脂中含有的磷脂酰胆碱具有较高的选择性分离能力，优于现有的萃取溶剂。
（4）本发明所采用的萃取剂不仅便于回收再利用，而且较绿色环保，对环境的污染少，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例中采用高效液相色谱法(HPLC)对磷脂酰胆碱的浓度进行定量分析，HPLC具体分析条件为：Waters SunFire硅胶柱(3.9×150mm， 粒径5μm)，柱温30℃，流动相为正己烷:异丙醇:水=53:42:5(v/v/v)，流速0.5ml/min，检测器为紫外检测器，波长为205nm。
本发明中收率和纯度的计算方法如下:
收率=产物中磷脂酰胆碱的质量/原料中磷脂酰胆碱的质量×100%；
纯度=产物中磷脂酰胆碱的质量/（产物的总质量-水的质量）×100%。
以下实施例中分馏萃取的过程为：
分馏萃取分为萃取段和洗涤段，萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系，原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系，洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系，在洗涤段最后一级合并原料液一起进入萃取段，萃取相和洗涤相进行多级分馏萃取，从萃取段的第一级流出萃余液，从洗涤段的第一级流出萃取液。
实施例1
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：19%)与正庚烷配成磷脂浓度为350克/升的原料液，离心过滤去除不溶性杂质，以1,2丙二醇为萃取剂，以正庚烷为洗涤剂，35℃下，进行一次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于1,2丙二醇和甲醇二元混合溶剂B（体积比7:3），浓度为80克/升，以正庚烷为萃取剂，以1,2丙二醇和甲醇二元混合溶剂B（体积比7:3）为洗涤剂，35℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为93.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于乙醇，浓度为100克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为硅胶，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积32倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为98.7%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.5%，水含量1.8%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值2.5。磷脂酰胆碱总收率为81.0%。
实施例2
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：19%)与正己烷配成磷脂浓度为350克/升的原料液，离心过滤去除还溶性杂质，以1-羟丙基-3-甲基咪唑醋酸离子液体-乙醇二元混合溶剂A（体积比1:9）为萃取剂，以正己烷为洗涤剂，30℃下，进行一次分馏萃取，收集萃取液。萃取液蒸发除去乙醇溶剂，再经正己烷反萃取、真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于1-羟丙基-3-甲基咪唑醋酸离子液体-甲醇二元混合溶剂B（体积比5:5），浓度为100克/升，以正己烷为萃取剂，以1-羟丙基-3-甲基咪唑醋酸离子液体-甲醇二元混合溶剂（体积比5:5）为洗涤剂B，30℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为91.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于异丙醇，浓度为60克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为中性氧化铝，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积28倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为98.3%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.6%，水含量1.8%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.4%，过氧化值2.3。磷脂酰胆碱总收率为82.0%。
实施例3
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：25%)与90-120℃沸程石油醚配成磷脂浓度为260克/升的原料液，离心过滤去除还溶性杂质，以1-羧酸丙基-3-甲基咪唑-三氟甲烷磺酰亚胺离子液体-乙醇二元混合溶剂A（体积比2:8）为萃取剂，以90-120℃沸程石油醚为洗涤剂，20℃下，进行一次分馏萃取，流比收集萃取液。萃取液经蒸发除去乙醇溶剂、反萃取，真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于1-羧酸丙基-3-甲基咪唑-三氟甲烷磺酰亚胺离子液体-乙醇二元混合溶剂B（体积比5:5），浓度为60克/升，以90-120℃沸程石油醚为萃取剂，以1-羧酸丙基-3-甲基咪唑-三氟甲烷磺酰亚胺离子液体-乙醇二元混合溶剂B（体积比5:5）为洗涤剂，30℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱 二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为92.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于甲醇，浓度为60克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为极性大孔吸附树脂，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积25倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为98.2%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.8%，水含量1.9%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值2.8。磷脂酰胆碱总收率为82.0%。
实施例4
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：45%)与正己烷配成磷脂混合物浓度为280克/升的原料液，离心过滤去除不溶性杂质，以乙酸为萃取剂，以正己烷为洗涤剂，30℃下，进行一次分馏萃取，收集萃取液。萃取液真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于以乙酸-水二元混合溶剂B（体积比9:1），浓度为60克/升，以正己烷为萃取剂，以乙酸-水二元混合溶剂B（体积比9:1）为洗涤剂，30℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为94.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于乙醇，浓度为60克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为中性氧化铝，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积39倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为99.1%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.5%，水含量1.8%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.3%，过氧化值2.0。磷脂酰胆碱总收率为84.0%。
实施例5
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：25%)与60-90℃沸程石油醚配成磷脂浓度为350克/升的原料液，离心过滤去除还溶性杂质，以1,2丁二醇为萃取剂，以60-90℃沸程石油醚为洗涤剂，30℃下，进行一次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经反萃取、真空浓缩得到磷脂酰 胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于1,2丁二醇和二甲基甲酰胺二元混合溶剂B（体积比7:3），浓度为60克/升，以60-90℃沸程石油醚为萃取剂，以1,2丁二醇和二甲基甲酰胺二元混合溶剂B（体积比7:3）为洗涤剂，30℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为92.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于乙醇，浓度为100克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为大孔吸附树脂，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积28倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为98.1%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.8%，水含量1.7%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值2.6。磷脂酰胆碱总收率为80.0%。
实施例6
（1）将市售磷脂原料(磷脂酰胆碱的重量百分含量：25%)与正己烷配成磷脂浓度为260克/升的原料液，离心过滤去除还溶性杂质，以N羧酸丁基吡啶-二氰胺离子液体-甲醇二元混合溶剂A为萃取剂（体积比5:5）为萃取剂，以正己烷为洗涤剂，20℃下，进行一次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经蒸发除去甲醇、反萃取，真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品。
（2）将磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于正己烷中，浓度为100克/升，以正己烷为萃取剂，N羧酸丁基吡啶-二氰胺离子液体为洗涤剂，20℃下，进行二次分馏萃取，收集萃取液。萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品。经HPLC分析，磷脂酰胆碱二次萃取产品的绝对纯度为93.0%。
（3）将磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于乙醇，浓度为60克/升，连续经过脱色吸附柱，吸附剂为中性氧化铝，收集流出液，至脱色吸附柱床层体积32倍时停止进样，流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品，磷脂酰胆碱纯度为98.5%，溶血型磷脂酰胆碱LPC含量0.5%，水含量1.8%，磷脂酰乙醇胺等磷脂同系物的杂质含量低于0.5%，过氧化值2.5。磷脂酰胆碱总收率为81.5%。
Claims (5)
1.一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将磷脂原料溶于非极性溶剂中，配成一次萃取原料液，离心过滤去除固体杂质，以离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液A为一次萃取剂，以非极性溶剂为一次洗涤剂，进行一次分馏萃取得一次萃取液；
(2)当所述一次萃取剂的沸点大于200℃时，将所述一次萃取液经非极性溶剂进行反萃取得到反萃液，将所述反萃液真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品；当所述萃取剂的沸点小于等于200℃时，将所述一次萃取液进行真空浓缩得到磷脂酰胆碱一次萃取产品；
(3)将所述磷脂酰胆碱一次萃取产品溶于离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液B或非极性溶剂中，配成二次萃取原料液，以非极性溶剂为二次萃取剂，以离子液体、含羧基溶剂和含多羟基溶剂中的其中一种或其中一种与极性溶剂A组成的二元混合液B为二次洗涤剂，进行二次分馏萃取，得到二次萃取液；
(4)将所述二次萃取液经真空浓缩得到磷脂酰胆碱二次萃取产品；
(5)将所述磷脂酰胆碱二次萃取产品溶于极性溶剂B中，连续通过脱色吸附柱，收集流出液，所述流出液经真空浓缩、冷冻干燥得到注射级磷脂酰胆碱产品；
所述极性溶剂A为碳原子数为1～5的一元醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜中的至少一种；所述极性溶剂B为碳原子数为1～5的一元醇中的至少一种或其中一种的水溶液；
所述的离子液体由阳离子M+和阴离子N-两部分组成；
所述的阳离子M+为具有取代基的咪唑型阳离子、具有取代基的吡啶型阳离子、具有取代基的季鏻型阳离子、具有取代基的哌啶型阳离子、具有取代基的季铵型阳离子、具有取代基胆碱阳离子或具有取代基的吡咯烷型阳离子；
所述取代基为碳原子数为1～14的烷基或取代烷基、所述取代烷基中的取代基为羟基、氨基或羧基；
所述的阴离子N-为氯离子、溴离子、四氟硼酸根、六氟磷酸根、脂肪酸根、三氟甲烷磺酰亚胺根、乙基硫酸根、二甲基磷酸根、二乙基磷酸根、硫氰酸根、二氰胺根或氨基酸根；
所述含羧基溶剂为碳原子数为1～10的一元羧酸和碳原子数为1～10多元羧酸中的一种；
所述含多羟基溶剂为碳原子数为2～6的多元醇中的一种；
所述二元混合液A中极性溶剂A的体积分率为1％～98％；所述二元混合液B中极性溶剂A的体积分率为1％～98％。
2.根据权利要求1所述注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂为碳原子数为6～14的烷烃、沸程为60～90℃的石油醚和沸程为90～120℃的石油醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，所述一次分馏萃取和二次分馏萃取时的温度均为10℃～60℃。
4.根据权利要求1所述注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，所述的脱色吸附柱中的吸附剂为硅胶、氧化铝和大孔吸附树脂中的一种。
5.根据权利要求1所述注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，所述磷脂原料中磷脂酰胆碱的重量百分含量为15％～55％。
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