CN104244949A - 用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物 - Google Patents

用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104244949A
CN104244949A CN201380012051.XA CN201380012051A CN104244949A CN 104244949 A CN104244949 A CN 104244949A CN 201380012051 A CN201380012051 A CN 201380012051A CN 104244949 A CN104244949 A CN 104244949A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically
formula
amide
ewing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380012051.XA
Other languages
English (en)
Inventor
X·黄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN104244949A publication Critical patent/CN104244949A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象，优选人；涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症；并涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症中的应用。

Description

用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物
技术领域
本发明涉及治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象，优选人；涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症；并涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症中的应用。
发明背景
神经母细胞瘤是在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。神经母细胞瘤是最常见的颅外儿童癌症和在婴儿期最常见的肿瘤。这是从神经母细胞(多能交感神经细胞)产生的交感神经系统的胚胎性肿瘤。在发育的胚胎中，这些细胞入鞘，沿神经轴迁移，聚集于交感神经节、肾上腺髓质和其它位点，如恶性(癌)细胞在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成。
神经母细胞瘤通常始于肾上腺的神经组织。有两种肾上腺，在上腹后部的每个肾顶部各有一个。肾上腺产生帮助控制心律、血压、血糖以及机体对应急反应方式的重要激素。神经母细胞瘤还可始于胸部、颈部脊柱附近的神经组织、或脊髓。神经母细胞瘤最常始于幼儿期，通常是小于5岁的儿童。其有时在出生前形成，但通常之后在肿瘤开始生长和引起症状时才发现。
胎儿发育期间的神经母细胞起源和迁移模式解释了所述肿瘤出现的多个解剖部位；肿瘤位置似乎随着年龄变化。肿瘤能在腹腔中出现(如40％肾上腺，25％脊旁神经节)或涉及其他位点(如15％胸，5％骨盆，3％宫颈肿瘤，12％混杂)。
神经母细胞瘤得到诊断时，所述癌症通常已转移(扩散)，最常转移到淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤。大部分患者呈现与肿瘤生长相关的征兆和症状，尽管小肿瘤通过产前超声在婴儿期检测出。大的腹部肿瘤通常导致腹围增加和其它局部症状(如疼痛)。脊旁哑铃形肿瘤能延伸至椎管，影响脊髓，并引起神经功能障碍。
尤文氏肉瘤是在骨中或骨附近出现的罕见和恶性肿瘤。尤文氏肉瘤一般影响儿童和青少年，但通常在青春期发展。尤文氏肉瘤是具有4种不同癌症类型的组群，包括尤文氏肿瘤骨(骨尤文氏肉瘤)、骨外尤文氏瘤、原始神经外胚层肿瘤(外周神经上皮瘤)和Askin瘤。这些肿瘤源自同一干细胞类型。
横纹肌肉瘤是附于骨的罕见和恶性肌肉肿瘤。该肿瘤的最常见位置是头颈、泌尿生殖道和手臂或腿的结构。美国每年在21岁以下儿童中诊断出约350例横纹肌肉瘤，这在儿童中是一种常见的软组织肿瘤。
尽管在医疗方面取得进展，但仍需要改善的治疗用于患有神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤的患者。
根据本发明，发现α同种型特异性磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂即式(I)化合物，特别是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(下文的“化合物I”)或其药学上可接受盐用于有效治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤。
发明内容
本发明提供治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
本发明的优选化合物是WO2010/029082中特定描述的化合物。本发明的极优选化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(下文的“化合物I”)或其药学上可接受盐。
本发明还提供药物组合物或药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐的和任选至少一种药学上可接受运载体，用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
本发明还提供治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐给予需要的对象。
本发明还提供延迟患者中选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症发展的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于在需要的患者中延缓选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症发展。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐，用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
附图简要说明
图1显示神经母细胞瘤细胞系(CHP-212,IMR-32,KELLY,SK-N-SH,KP-N-SI9s,SIMA,SK-N-AS,SK-N-BE(2),SK-N-DZ,和SK-N-FI)在用化合物I治疗后的敏感性，其使用双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
图2显示尤文氏肉瘤细胞系((HS 822.T,MHH-ES-1,SK-ES-1,和TC-71)在用化合物I治疗后的敏感性，其使用双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供化合物I的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
图3显示横纹肌肉瘤细胞系(G401,G402,A673,Hs729,KYM-1,RD,RH-41,SJRH30,TE 125.T,和TE 617.T)在用化合物I治疗后的敏感性，其使用双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供化合物I的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
发明详述
本发明提供治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
本文所用的某些术语如下描述。本发明的化合物用标准命名法描述。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语与本发明所属领域技术人员通常理解的意义相同。
除非另有说明，下列一般定义将应用于本说明书：
除非另有说明，术语“包含”和“包括”在本文中以开放式和非限制性意义使用。
描述本发明的上下文(特别是下列权利要求的上下文)中术语“一个”和“一种”和“所述”以及类似引用被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有注明或与上下文明显矛盾。当复数形式用于化合物、盐等时，也指单一化合物、盐等。
本文所定义的术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”指靶向、减少或抑制磷脂酰肌醇3-激酶(“PI3-激酶”)的化合物。PI3-激酶活性已被显示对一些激素和生长因子刺激，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子的响应增加，且涉及与细胞生长和转化相关的过程。
本文所定义的术语“药物组合物”指含至少一种活性成分或治疗剂、待给予温血动物如哺乳动物或人的混合物或溶液，其用于预防或治疗影响温血动物的特定疾病或病症。
本文所定义的术语“药学上可接受”指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理医学判断范围内适合接触温血动物如哺乳动物或人的组织，而没有过度毒性、刺激、变态反应和其他问题并发症，具有合理的利益/风险比。
本文所用的短语“治疗有效量”指这样的量，其足以使需要的温血动物中活性、功能和响应的临床显著缺陷降低至少约15％，优选至少50％，更优选至少90％，且最优选可防止。或者，治疗有效量是足以在需要的温血动物中引起临床显著病症/症状改善的量。
本文所用的短语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括缓解、减少或减轻对象中至少一种症状或者影响疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少疾病的一种或多种症状或者完全消除疾病，如癌症。在本发明意义范围内，术语“治疗”还指阻滞、延缓疾病发生(即疾病临床表现之前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的短语“保护”指防止、延缓或治疗(或合适时全部)对象中疾病发展或持续或恶化。
术语“对象”指动物。通常，所述动物是哺乳动物。例如，对象还指灵长类动物(如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方式中，所述对象是灵长类动物。在其他实施方式中，所述对象是人。
有三类PI3-激酶(I-III)，且目前已知8个家族成员。I类酶由具有调节(p85)域和催化(p110)亚基的异二聚体组成，其有4种同种型：p110α、p110β、p110δ和p110γ。α和β同种型广泛表达；α在上游主要连接于受体酪氨酸激酶，而β能介导来自G蛋白偶联受体和来自受体酪氨酸激酶的信号。δ和γ同种型主要表达于淋巴细胞且在调节免疫应答中发挥重要作用。
PI3K信号转导的功能获得在许多人类癌症类型中常见且包括PTEN肿瘤抑制基因失活、一些受体酪氨酸激酶(如erbB3、erbB2、EGFR)的扩增/过表达或激活突变、含AKT的基因组区域扩增、PIK3CA(编码p110的基因)扩增和p110α突变。近期发现超过30％的不同实体瘤类型包含PIK3CA突变。根据这些突变频率，PIK3CA是人类癌症中鉴定的最常见突变基因。
国际专利申请WO2010/029082描述特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物，发现其对PI3-激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)有抑制活性。适合本发明的特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物、其制备和含有其的合适配方描述于WO2010/029082并且包括式(I)化合物
其中
A代表选自下组的杂芳基：
R1代表下列取代基：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个以下部分：氘、氟，或者1-2个以下部分：C3-C5-环烷基；(2)可选地，取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个以下部分：氘、C1-C4-烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选地，取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个以下部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)可选地，单取代或二取代胺；其中所述取代基独立选自以下部分：氘、C1-C7-烷基(未取代或取代有选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基)、苯磺酰(未取代或取代有一个或多个，优选1个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基)；(5)取代的磺酰；其中所述取代基选自以下部分：C1-C7-烷基(未取代或取代有一个或多个选自氘、氟的取代基)、吡咯烷基(未取代或取代有一个或多个选自氘、羟基、氧的取代基；特别是一个氧)；(6)氟、氯；
R2代表氢；
R3代表(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选地，取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个以下部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)。
如WO2010/029082所公开，发现式(I)化合物具有特别有利的药理特性且相较其他类型，显示对PI3-激酶α亚型的选择性提高。
式(I)化合物定义所用的自由基和符号具有WO2010/029082中所示意义，所述出版物在此通过引用全文纳入本申请。
本发明的优选化合物是WO2010/029082中具体描述的化合物。本发明的极优选化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(下文的“化合物I”)或其药学上可接受盐。(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)的合成描述于WO2010/029082的实施例15。
式(I)化合物可以游离碱基或其药学上可接受盐的形式使用。术语“盐”(通过“或其盐”或“或其一种盐”来表示)能单独存在或与式(I)的游离化合物混合存在，且优选是药学上可接受盐。例如，这种盐由具有碱性氮原子的式(I)化合物，优选使用有机或无机酸，作为酸加成盐形成，尤其是药学上可接受盐。例如，合适的无机酸是氢卤酸，如盐酸，硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸或磺酸，如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化目的，还能使用药学上不可接受的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用药学上可接受盐或游离化合物(合适时采用药物制品形式)，并且因此这些是优选的。考虑到游离形式的新型化合物与盐形式的化合物(包括能用作中间物的那些盐)之间的密切关系，例如在新型化合物纯化或鉴定中，上下文中任意提及游离化合物，在适当和有利时应理解成也指对应盐。式(I)化合物的盐优选是药学上可接受盐；本领域已知形成药学上可接受盐的合适反离子。
根据本发明，式(I)化合物或其药学上可接受盐可用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
神经母细胞瘤是在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。
尤文氏肉瘤是在骨中或骨附近出现的罕见恶性肿瘤，其影响儿童和青少年。尤文氏肉瘤是具有4种不同癌症类型的组群，包括尤文氏肿瘤骨(骨尤文氏肉瘤)、骨外尤文氏瘤、原始神经外胚层肿瘤(外周神经上皮瘤)和Askin瘤。这些肿瘤都来自同一干细胞类型。
横纹肌肉瘤是附于骨的罕见且恶性肌肉肿瘤。该肿瘤最常位于头颈、泌尿生殖道和手臂或腿的结构。
因此，在一个实施方式中，本发明提供治疗神经母细胞瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗尤文氏肉瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗横纹肌肉瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐给予需要的对象。
式(I)化合物特别是化合物I，可以药物组合物或药物形式给予对象，尤其是包括人在内的哺乳动物(温血动物)，所述药物组合物或药物适合肠内给药如口服或直肠以及胃肠外给药，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐与一种或多种药学上可接受运载体或稀释剂，特别适于肠内或胃肠外应用的药学上可接受运载体或稀释剂。
例如，用于肠内或胃肠外给药的联合治疗的药物组合物或药物是采用单位剂型的那些，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、或安瓶。除非另有说明，这些以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。应理解单独剂量的各剂型所含组合伴侣的单位含量本身不需构成有效量，因为可通过给予多个剂量单位达到必要的有效量。
因此，本发明还提供药物组合物或药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐和任选至少一种药学上可接受运载体，用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。在一个优选实施方式中，式(I)化合物是化合物I。在另一个优选实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受盐以治疗有效剂量给予需要的对象。
术语“运载体”指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。这类药物运载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐水溶液和水性右旋糖以及甘油溶液优选用作运载体，特别用于注射溶液。合适的药物运载体描述于E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)”。
可接受的赋形剂无毒，协助给药，且不会对式(I)化合物的治疗益处带来不良影响。所述赋形剂可以是本领域技术人员一般可得的任何固体、液体、半固体，或在气溶胶组合物情况中，气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。
液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体运载体(特别用于注射溶液)包括水、盐水、水性右旋糖和乙二醇。
压缩气体可用于将式(I)化合物以气溶胶形式分散。适于此目的的惰性气体是氮、二氧化碳等。其他合适的药物赋形剂和其制剂描述于E.W.Martin编的《雷明顿药物科学》(麦克出版公司(Mack Publishing Company),第l8版,l990)。
制剂中化合物的量可在本领域技术人员采用的全范围内变化。通常，以重量百分比(wt％)计，所述制剂会在总制剂基础上包含约0.01-99.99wt％的式(I)化合物，与之相平衡的是一种或多种合适药物赋形剂。所述化合物优选以约1-80wt％的水平存在。
例如，合适的药物组合物可包含约0.1％-约99.9％，优选约1％-约60％的活性成分。根据本发明给予的式(I)化合物实际量取决于多种因素，如待治疗疾病的严重度、对象的年龄和相对健康、所用化合物效力、给药途径和形式、以及其它因素。所述药物可每天超过每天一次给药，优选每天1或2次。所有这些因素在参与临床医师的技术范围内。
式(I)化合物特别是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，可以约0.03-约100.0mg/kg体重，如约0.03-约10.0mg/kg体重的日剂量口服给药。大型哺乳动物如人中的所示日剂量在约0.5mg-约3g，如约5mg-约1.5g范围内，便于给药，例如采用多至每天4次的分剂量或采用延迟形式。用于口服给药的合适单位剂型包括约0.1-约500mg，如约1.0-约500mg活性成分，约10.0-400mg活性成分。
除非另有说明，式(I)化合物以产品信息中指定的剂量使用，所述产品包括所述PI3-激酶抑制剂以治疗增生性疾病，或者尤其当所述产品信息不可用时，以剂量确定研究中所测定的剂量使用。
例如，人患者的合适临床研究是开放标签的非随机患者研究，所述患者患有选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。这类研究证明与单独用治疗方案组分之一的治疗相比，所要求权利的治疗方法有独特优势。对神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的有益效果能通过这些研究结果(如RFS或无进展生存率-PFS)或本领域技术人员已知的研究设计变化来直接测定。
在另一实施方式中，本发明提供治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐给予需要的对象。
在另一实施方式中，本发明提供延缓患者中选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症发展的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐给予需要的对象。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。在一个优选的实施方式中，式(I)化合物是化合物I。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于在需要的患者中延缓选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症发展。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于在需要的患者中延缓神经母细胞瘤发展。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于在需要的患者中延缓尤文氏肉瘤发展。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于在需要的患者中延缓横纹肌肉瘤发展。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症中的应用。在一个优选的实施方式中，式(I)化合物是化合物I。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗神经母细胞瘤中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗尤文氏肉瘤中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗横纹肌肉瘤中的应用。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在需要的患者内延缓癌症发展中的应用，所述癌症选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在需要的患者内延缓神经母细胞瘤发展中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在需要的患者内延缓尤文氏肉瘤发展中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)或其药学上可接受盐在需要的患者内延缓横纹肌肉瘤发展中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐，用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐，用于治疗神经母细胞瘤。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐，用于治疗尤文氏肉瘤。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐，用于治疗横纹肌肉瘤。
在另一实施方式中，本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)，用于在需要的患者中延缓选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症发展。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)，用于在需要的患者中延缓神经母细胞瘤发展。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)，用于在需要的患者中延缓尤文氏肉瘤发展。
本发明还涉及式(I)化合物，特别是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)，用于在需要的患者中延缓横纹肌肉瘤发展。
下列实施例阐明上述发明，然而，不意在以任何方式限制本发明的范围。相关领域技术人员已知的其它试验模型也能测定要求权利的发明的有益效果。
下列实施例中，采用以下一般程序以评价特定神经母细胞瘤细胞系对化合物I的敏感性。
一般程序：
材料
细胞培养：细胞系获自包括ATCC和DSMZ在内的商业渠道。所有测试细胞系在RPMI或DMEM加10％FBS(英杰公司(Invitrogen))中培养，如供应商所推荐。细胞系用标准组织培养技术在T-175或3层T-175“三重”烧瓶中培养，所述技术通常用自动机械(CompacT–The Automation Partnership)完成。所有细胞系从冷冻储液中解冻，在37C 5％CO2下生长。用TrypLE(英杰公司)脱去贴壁细胞系，通过至少1次传代(1:3稀释)和通常2-3次传代来扩增，然后将其加入分析微量滴定板。细胞计数和活力用台盼蓝染料排除通过ViCell计数器(贝克曼库尔特(Beckman-Coulture))测量。测试所有细胞系并显示没有支原体，其使用PCR检测(http://www.radil.missouri.edu)。
化合物制备：(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(“化合物I”)以2mM溶于90％DMSO/10％水并在-20℃长期存储，且每次在室温保存数天。所述溶液在微量滴定板中排列并额外7次连续稀释3.16倍，产生2mM-636nM的浓度范围。小分子和溶液的纯度用检查UV吸收和UV主峰质量的标准LC-质谱仪来检查。
分析自动化
所有分析自动化操作并用超高通量筛选系统进行，所述系统由诺华研究基金会基因组学研究所(the Genomics Institute of the Novartis ResearchFoundation)(GNF Systems；http://www.gnfsystems.com/)建立。细胞系分散入经组织培养物处理的1536孔板，终体积为5uL且浓度为250个细胞/孔。容许细胞贴壁并开始生长12-24小时；然后，小分子用槽销(V&P科技公司(V&PScientific),http://www.vp-scientific.com/index.html)转入所述细胞，所述槽销校准以递送20nL材料。这产生8uM-2.5nM的小分子终浓度范围且终DMSO浓度正好低于0.4％。所述细胞-小分子混合物孵育72-84小时。加入可测量孔中ATP量的Cell Titer Glo(普洛麦格(Promega))，在ViewLux读板仪(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上读取发光。在所有板上，包括仅含载剂和1μM阳性对照MG132(蛋白酶体抑制剂)的孔。原始值是平板上根据板基础标准化的百分比，从而0％等于载剂孔的中值且-100％等于阳性对照的中值。标准化的数据用专有表面模式模型进一步校准以移除边缘和区域效应(Helios)。分析所有数据并保存于Helios数据系统，随后加载到Avalon和Magma数据库。
拐点(EC 50 )和Amax测定：细胞系剂量反应曲线通过Hill S形函数(Hillsigmoidal function)表示，其具有最大作用水平(Amax)曲率拐点(EC50)。
统计分析：多种谱系/遗传/途径因子与化合物I药物敏感性之间关联的统计分析用费希尔精确检验完成。
敏感性分析：
为测定不同癌细胞系对化合物I的敏感性，在广泛癌细胞系组中检测所述化合物剂量增加对细胞生长的影响。将细胞接种于1536孔微量滴定板并孵育72小时，化合物I浓度范围处于从0.0025到8uM的3倍增量范围内。此孵育后，用celltiter glo测定相对细胞数，产生跨594细胞系的8点剂量反应曲线。EC50(拐点)和Amax(最大观察反应)基于这些曲线测定，此报告中采用所述2个参数的组合以评价化合物效力。
为出于这些实验目的定义应答细胞系群，细胞系对化合物I的敏感性由EC50小于6μmol/L和Amax小于-35％的截止点定义。根据以下观察相对IC50选择EC50：许多细胞系展示对化合物I的部分反应，但在一些情况中，从未出现总细胞数下降50％(这是IC50的定义)而许多情况中的反应稳健且可靠。这表明PIK3CA信号必要，但可能在这些模型中不足以作为单一介质诱导完整肿瘤消退。选择<-35％的Amax以过滤掉最大反应过浅且难以和噪音区分的细胞系。
实施例1-神经母细胞瘤细胞系对化合物I的敏感性
为评价神经母细胞瘤细胞系对化合物I的敏感性，遵循上述一般程序。使用下列神经母细胞瘤细胞系：
CHP-212,IMR-32,KELLY,SK-N-SH,KP-N-SI9s(有KRAS突变),SIMA,SK-N-AS,SK-N-BE(2),SK-N-DZ和SK-N-FI。CHP-212、KELLY、SK-N-SH和SK-N-AS细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF而言是正常的。IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系就扩增ErbB2而言是正常的且就扩增PIK3CA而言是正常的.SIMA、SK-N-DZ和SK-N-FI细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN和野生型PIK3CA而言是正常的。KP-N-SI9s细胞系有KRAS突变且就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF而言是正常的。
药理学分布结果概括于表1并显示为图1的双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供化合物I的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
表1
结果显示SK-N-SH、KP-N-SI9s和SK-N-DZ神经母细胞瘤细胞系对化合物I敏感。根据这些结果，能推断化合物I可用于治疗神经母细胞瘤。
实施例2-尤文氏肉瘤细胞系对化合物I的敏感性
为评价尤文氏肉瘤细胞系对化合物I的敏感性，遵循上述一般程序。使用下列尤文氏肉瘤细胞系：
Hs 822.T、MHH-ES-1(具有扩增的PIK3CA)、SK-ES-1和TC-71。MHH-ES-1具有扩增的PIK3CA且就扩增ErbB2、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF而言是正常的。SK-ES-1细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF而言是正常的。TC-71细胞系就扩增ErbB2而言是正常的且就PIK3CA而言是正常的。
药理学分布结果概括于表2并显示为图2的双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供化合物I的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
表2
结果显示HS 822.T、MHH-ES-1和SK-ES-1尤文氏肉瘤细胞系对化合物I敏感。根据这些结果，能推断化合物I可用于治疗尤文氏肉瘤。
实施例3-横纹肌肉瘤细胞系对化合物I的敏感性
为评价横纹肌肉瘤细胞系对化合物I的敏感性，遵循上述一般程序。使用下列横纹肌肉瘤细胞系：G-401(横纹肌样(Rhabdoid)),G-402(成平滑肌瘤),A-673,Hs 729,KYM-1,RD,RH-41,SJRH30,TE 125.T和TE 617.T。
G-401细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR和野生型BRAF而言是正常的。G-402和TE617.T细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA而言是正常的。A673细胞系就EGFR和扩增ErbB2而言是突变的，就扩增PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型BRAF而言是正常的。Hs729、RD、SJRH30细胞系就扩增ErbB2而言是正常的，就扩增PIK3CA、野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF而言是正常的。KYM-1细胞系是野生型KRAS、野生型PTEN、野生型PIK3CA、野生型EGFR、野生型BRAF。
药理学分布结果概括于表3并显示为图3的双尾费希尔精确检验。双尾费希尔精确检验提供化合物I的Amax(％抑制)与化合物I的EC50之间的比较。
表3
结果显示A673、RD、RH-41、SJRH30和TE 617.T横纹肌肉瘤细胞系对化合物I敏感。根据这些结果，能推断化合物I可用于治疗横纹肌肉瘤。

Claims (9)

1.一种治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的方法，所述方法包括向需要的对象给予治疗有效量的式(I)化合物
其中
A代表选自下组的杂芳基：
R1代表下列取代基：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个以下部分：氘、氟，或者1-2个以下部分：C3-C5-环烷基；(2)可选地，取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个以下部分：氘、C1-C4-烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)可选地，取代的苯基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-2个以下部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)可选地，单取代或二取代胺；其中所述取代基独立选自以下部分：氘、C1-C7-烷基(未取代或取代有选自氘、氟、氯、羟基的一个或多个取代基)、苯磺酰(未取代或取代有一个或多个，优选1个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基)；(5)取代的磺酰；其中所述取代基选自以下部分：C1-C7-烷基(未取代或取代有一个或多个选自氘、氟的取代基)、吡咯烷基(未取代或取代有一个或多个选自氘、羟基、氧的取代基；特别是一个氧)；(6)氟、氯；
R2代表氢；
R3代表(1)氢，(2)氟、氯，(3)可选地，取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-3个以下部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
除了(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，
或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物以0.1-约500mg的日剂量给药。
4.一种药物组合物或药物，其包含如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐，和任选至少一种药学上可接受运载体，用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产药物组合物或药物中的应用，所述药物组合物或药物用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐在治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症中的应用。
7.如权利要求5或6中任一项所述的应用，所述式(I)化合物是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受盐。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐用于治疗选自神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的癌症的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述式(I)化合物是化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受盐。
CN201380012051.XA 2012-03-30 2013-03-28 用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物 Pending CN104244949A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618215P 2012-03-30 2012-03-30
US61/618,215 2012-03-30
PCT/US2013/034214 WO2013148912A1 (en) 2012-03-30 2013-03-28 Compounds for use in the treatment of neuroblastoma, ewing's sarcoma or rhabdomyosarcoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104244949A true CN104244949A (zh) 2014-12-24

Family

ID=48142079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380012051.XA Pending CN104244949A (zh) 2012-03-30 2013-03-28 用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20150051252A1 (zh)
EP (1) EP2830619A1 (zh)
JP (1) JP2015512416A (zh)
KR (1) KR20150002623A (zh)
CN (1) CN104244949A (zh)
AU (1) AU2013239624A1 (zh)
CA (1) CA2865993A1 (zh)
IN (1) IN2014DN09013A (zh)
MX (1) MX2014011843A (zh)
RU (1) RU2014143232A (zh)
WO (1) WO2013148912A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347976A (zh) * 2018-08-28 2021-09-03 科医公司 用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015078931A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Oncoethix Sa Method of treating neuroblastomas using thienotriazolodiazepine compounds
CA3048065A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Susan L. Mooberry Altertoxin ii as a selective inhibitor of ewing family of tumor cells

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102149711A (zh) * 2008-09-10 2011-08-10 诺瓦提斯公司 有机化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044519A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
AU2008340053A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as PI 3 kinase inhibitors
CA2839621A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Novartis Ag Polymorphs of (s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide
UA114178C2 (uk) * 2011-07-01 2017-05-10 Новартіс Аг Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку
WO2013049581A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Compositions and methods for the treatment of proliferative diseases
US8980259B2 (en) * 2012-07-20 2015-03-17 Novartis Ag Combination therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149711A (zh) * 2008-09-10 2011-08-10 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOVA SEGERSTROM等: "Effects of small molecule inhibitors of PI3K/Akt/mTOR signaling on neuroblastoma growth in vitro and in vivo", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347976A (zh) * 2018-08-28 2021-09-03 科医公司 用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗

Also Published As

Publication number Publication date
CA2865993A1 (en) 2013-10-03
IN2014DN09013A (zh) 2015-05-22
MX2014011843A (es) 2014-12-10
US20160151344A1 (en) 2016-06-02
US20150051252A1 (en) 2015-02-19
RU2014143232A (ru) 2016-05-27
AU2013239624A1 (en) 2014-10-02
WO2013148912A1 (en) 2013-10-03
JP2015512416A (ja) 2015-04-27
EP2830619A1 (en) 2015-02-04
KR20150002623A (ko) 2015-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2362898T3 (es) Nuevo uso combinado de un compuesto de sulfonamina en el tratamiento de cáncer.
CN108135177A (zh) 用于治疗癌症的方法
CN103764144B (zh) Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
JP2021046446A (ja) グルココルチコイド及びｅｄｏ−ｓ１０１を含む組合せ
US11040038B2 (en) Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
CN101959533A (zh) 嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途
KR20200098536A (ko) Dux4 발현과 관련된 질병의 치료를 위한 화합물
CN105338980A (zh) 药物组合
JP2022508183A (ja) 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラａキナーゼ阻害剤
CN103298471A (zh) 咪唑并喹啉类化合物在治疗egfr依赖性疾病或具有靶向egfr家族成员的活性剂的获得抗性的疾病中的应用
CN104244949A (zh) 用于治疗神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤或横纹肌肉瘤的化合物
EP1862179A1 (en) Novel use of sulfonamide compound in combination with angiogenesis inhibitor
CN111035641B (zh) Gzd824及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新应用
JP2016106092A (ja) 組合せ
CN108348512A (zh) Pcna抑制剂
CN108349900A (zh) 雄激素受体拮抗剂
AU2016308704B2 (en) MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma
JP2019517536A (ja) 神経障害性疼痛の治療のための低用量ｆｌｔ３受容体阻害剤
JP6148320B2 (ja) 組合せ
CN105283180A (zh) Pi3k抑制剂与微管去稳定剂的药物组合
WO2022021785A1 (zh) 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用
TW202304416A (zh) 用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合
US20160166536A1 (en) Combination therapy for the treatment of cancer
BR112021005571A2 (pt) métodos de tratamento de transtornos mieloproliferativos
CN104661681B (zh) 包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和芳香酶抑制剂的药物组合

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141224