CN104230713A - 用于制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备通式[II]的2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法；其中R是直链或支链的C1-10烷基。本发明涉及一种用于从(2-卤代苯基)乙酸或(2-卤代苯基)乙腈制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的新型一罐法。该一罐法得到更高的收率，这是因为避免了分离中间体(2-羟基苯基)乙酸。

Description

用于制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法
技术领域
本发明涉及一种用于从(2-卤代苯基)乙酸或(2-卤代苯基)乙腈制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的新型的一罐法(one-pot process)。
背景技术
2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯是用于胆汁排出剂(cholekinetics)和农业化学品的工业的重要有机中间体。具体地，2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯是杀真菌剂嘧菌酯(Azoxystrobin)的原材料。用于合成嘧菌酯的昂贵的中间体2-香豆冉酮是通过加热2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯获得的。
据我们所知，尚没有已公布了的文献描述了用于从(2-卤代苯基)乙酸或(2-卤代苯基)乙腈制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的一罐法。在本发明中，(2-羟基苯基)乙酸是中间体，并且在已公布了的文献中描述了(2-羟基苯基)乙酸的制备。然而，由于(2-羟基苯基)乙酸在水中的高溶解度，分离和纯化(2-羟基苯基)乙酸是非常成问题的。
在Journal ofOrganic Chemistry11(1946)第798页中描述了(2-羟基苯基)乙酸的制备，该文章描述了通过对(2-甲氧基苯基)苯乙酮进行维尔格罗特反应并进一步用HBr处理来获得(2-羟基苯基)乙酸的(2-羟基苯基)乙酸的制备方法。
在Journal of Organic Chemistry(USSR}(1971)第2666-68页中也描述了通过在由Cu-EDA盐催化的含水吗啉中水解(2-溴代苯基)乙酸而制备(2-羟基苯基)乙酸。
在中国专利公开号102241651中也描述了(2-羟基苯基)乙酸的制备，其中使用稀的NaOH溶液和Cu-催化剂在适中的温度进行(2-卤代苯基)乙酸的水解。然而，使用稀的NaOH溶液使产物分离困难，这是因为(2-羟基苯基)乙酸在水中的高溶解度。
在美国专利公开号5,221,772中也描述了(2-羟基苯基)乙酸的制备，其中在高沸点中性溶剂如‘SOLVESSO’中使用NaOH粒料和Cu-盐催化剂进行(2-卤代苯基)乙酸的水解，从而避免了必须在高压釜中进行反应。然而，(2-羟基苯基)乙酸的分离是成问题的，这是因为化合物在水中的高溶解度。
在美国专利公开号4,390,723中也描述了(2-羟基苯基)乙酸的制备，其中使用NaOH和特殊的Cu-催化剂(双(8-喹啉酸)Cu(II)-配合物)来水解(2-卤代苯基)乙酸。
本发明的目的是提供一种在一罐法中以高收率制备2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯的方法。一罐法给出更高的收率，这是因为避免了(2-羟基苯基)乙酸的分离。该分离是成问题的，这是因为两种中间体都是高度水溶性的，这导致纯化困难和低收率。酸化的反应物质的直接酯化得到酯的高收率，并且因此一罐法产生了高的整体收率。本发明提供了易于操作并且经济的用于制备2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯方法。
发明内容
本发明涉及用于通过一罐法制备通式[II]的2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法，所述方法包括：
i.在升高的压力和温度下，将通式[I]的化合物与含水碱在Cu催化剂的存在下反应；
ii.在有机溶剂的存在下，添加酸、式R-OH的醇并且任选地添加水结合剂；和
iii.分离和纯化通式[II]的产物，
其中
X是卤素原子；
Y是COOH或CN；并且
R是直链或支链的C1-10烷基。
因此，本发明涉及用于通过一罐法制备通式[II]的2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法，所述方法包括：或者
A.
i.在升高的压力和温度下，将通式[Ia]的(2-卤代苯基)乙酸与含水碱在Cu催化剂的存在下反应；和(不分离中间体产物)
ii.在有机溶剂的存在下，添加酸、式R-OH的醇并且任选地添加水结合剂；和
iii.分离和纯化通式[II]的产物，
或者
B.
i.在升高的压力和温度下，将通式[Ib]的(2-卤代苯基)乙腈与含水碱在Cu催化剂的存在下反应；和(不分离中间体产物)
ii.在有机溶剂的存在下，添加酸、式R-OH的醇并且任选地添加水结合剂；和
iii.分离和纯化通式[II]的产物，
在本专利申请中，一罐法定义为这样一种方法，其中试剂和底物被依次加入一个反应器中，且最终产物2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯是从反应混合物中纯化的唯一化合物。这意味着，不从反应混合物中分离和纯化中间体(2-羟基苯基)乙酸，而是允许直接反应为最终产物。
所述碱的非限制性实例是碱金属，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或它们的混合物；优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或它们的混合物；且最优选碱金属氢氧化物。
在水中，所述碱的浓度有利地高于25％，优选高于30％，且最优选高于40％。
Cu催化剂为任何Cu(I)或Cu(II)源。优选地，Cu(I)或Cu(II)源是Cu-盐或者含有任何含氮有机化合物的Cu-配合物，所述含氮有机化合物是单或二齿的，如吡啶、联吡啶、喹啉；更优选地，Cu(I)或Cu(II)源选自CuSO4、CuCl、CuCl2、CuBr、CuO、Cu(OAc)2、CuNO3；最优选地，Cu(I)或Cu(II)源选自CuSO4、CuCl、CuCl2；
加入反应器的催化剂的量选自0.001至40摩尔％，优选0.01至20摩尔％，且最优选0.5至10摩尔％。
本方法的温度是下列内容之间的折中：高至足以提供快速反应的高温但低至足以具有安全的操作压力；避免不想要的副产物、原材料分解和高压釜腐蚀。本方法可以在升高的温度实施，优选在100℃至280℃的范围内，更优选在120-260℃的范围内，且最优选在180-260℃的范围内。
本方法可以在升高的压力(1-35kg/cm2)下实施，例如高至30kg/cm2的压力，优选高至25kg/cm2的压力，且最优选高达20kg/cm2的压力。
水结合剂是任何能够结合水的化合物，如分子筛、浓酸或吸湿性盐，例如硫酸、硫酸镁或硫酸钠。
在本方法中使用的有机溶剂是任何不可与水混溶的溶剂，如脂族、脂环族和芳香族烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和萘烷；卤代烃，如氯苯、一氯苯、二氯苯、氯甲苯、氯萘、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；优选不可与水混溶的溶剂，所述不可与水混溶的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、甲苯或它们的混合物。
所述酸是任何强酸，选自H2SO4、HCl、HI、HBr、HNO3、H3PO4，优选H2SO4、HCl、H3PO4。所用的酸的量至少为将所述碱中和即pH约7的量，优选用稍微过量的酸使pH为约3-7，优选为5-7。所用的酸在水中的浓度有利地高于50％，优选高于60％，且最优选高于65％。
在本方法中所用的醇(R-OH)的量可以取决于具体方法而改变，优选地，相对于每摩尔的通式[I]的化合物，醇的量为1.01至25、更优选1.1至20.0摩尔之间，且最优选在1.1至14之间。
通过将[Ia]或[Ib]与碱在Cu-催化剂的存在下反应而在高压釜中进行本发明的方法。将反应混合物加热至升高的温度和压力。此后，通过添加水结合剂和酸将反应物质酸化。随后，通过添加醇(R-OH)和有机溶剂进行酯化。在判定反应结束后，整理(work up)反应混合物，并使用熟练的化学工作者熟知的常规技术将产物分离。
在备选的Y为CN即[Ib]的方法中，本发明的方法在高压釜中通过将[Ib]与碱反应且将反应混合物加热至升高的温度而进行。此后，加入Cu-催化剂并且再次将反应混合物加热至升高的温度和压力。此后，通过添加水结合剂和酸将反应物质酸化。随后，通过添加醇(R-OH)和有机溶剂进行酯化。在判定反应结束后，整理反应混合物，并使用熟练的化学工作者熟知的常规技术将产物分离。
在本发明的一个实施方案中，水结合剂和酸是相同的。
在本发明的另一个实施方案中，代替添加水结合剂的是通过共沸蒸馏除去水。
具体实施方式
实施例
实施例1
将400g48％NaOH(含水)、171.0g2-氯代苯基乙酸和10.0g CuSO4*5H2O装入镍高压釜中。在良好的搅动下，将反应混合物加热至240℃，且压力为15-16Kg/em2之间，持续4-5小时。
在反应完成之后，将物质冷却，并用300g90％硫酸酸化。此后，向反应混合物中添加200g甲醇和400g二氯甲烷，并在回流条件下运行反应3-4小时。
将物质过滤并将各相分离。浓缩有机相，以获得159g2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯，收率为92％并且纯度为96％。
实施例2
将228.60g70％NaOH(含水)、171.0g2-氯代苯基乙酸和10.0g CuCl装入镍高压釜中。在10-11Kg/em2的压力，将反应混合物加热至250℃，持续8小时。
在反应完成之后，用250g70％硫酸将物质酸化。此后，向反应混合物中添加400g二氯甲烷和160g甲醇，并在回流条件下运行反应5-6小时。
在反应完成之后，将物质过滤并将各相分离。浓缩有机相，以获得163.0g2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯，收率为95％并且纯度为97％。

Claims (16)

1.一种用于通过一罐法制备通式[II]的2-(2-羟基苯基)乙酸烷基酯的方法，所述方法包括：
i.在升高的压力和温度下，将通式[I]的化合物与含水碱在Cu催化剂的存在下反应；
ii.在有机溶剂的存在下，添加酸、式R-OH的醇并且任选地添加水结合剂；和
iii.分离和纯化通式[II]的产物，
其中
X是卤素原子；
Y是COOH或CN；并且
R是直链或支链的C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱是含水碱金属。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，或它们的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述Cu催化剂选自Cu-盐、Cu-配合物，或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述Cu催化剂选自CuSO4、CuCl、CuCl2或含有任何含氮有机化合物的Cu-配合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述水结合剂选自分子筛和吸湿性盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述酸是强酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中R选自直链或支链的C1-7烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R选自直链或支链的C1-4烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R选自甲基、乙基或丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是不可与水混溶的溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂选自脂族、脂环族或芳香族烃，卤代烃，或它们的混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、甲苯，或它们的混合物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述反应的所述温度在100℃至280℃的范围内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中相对于每摩尔的(2-卤代苯基)乙酸，所使用的醇R-OH以1.01至25.0摩尔的量存在。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中通过共沸蒸馏除去所述水。
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