CN104230667A - R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备方法。以3,5-双三氟甲基苯乙醇为原料，对氯苯酚乙酸酯为酰基供体，Novozym435为拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂进行动态动力学拆分，得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯。再将酯进行水解即可得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇，最终产品收率可达90%以上，且产品的ee值大于99%。本方法具备操作简单，所用消旋催化剂廉价易得、可重复使用，产品收率高、光学纯度好等特点，在R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的生产制备过程中具有极大的指导和应用价值。

Description

R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备
技术领域
 本发明涉及一种光学纯手性醇的制备方法，尤其是R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的动态动力学拆分制备方法。
背景技术
R-3,5-双三氟甲基苯乙醇是合成止吐药阿瑞匹坦(Aprepitant)的重要中间体，同是也是NK1受体拮抗剂和合成抑郁药的重要中间体。
目前，国内外报道的关于R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的方法主要有生物法和化学法。其中生物法又可分生物催化的不对称合成法和酶催化的动力学拆分法。生物催化的不对称合成法主要是采用生物酶KRED-101为催化剂(Practical Methods for Biocatalysis and Biotransformations, null, 2010; 273-275)或是采用甲醇转移氢法(Indian Pat Appl, 2005CH01159,2007-09-07)催化R-3,5-双三氟甲基苯乙酮不对称还原成R-3,5-双三氟甲基苯乙醇，而酶催化的动力学拆分法则是利用酶选择性的催化3,5-双三氟甲基苯乙醇合成R-3,5-双三氟甲基苯乙醇酯（化工进展，2013, 32(11)；2691-2694），这几种生物催化法都存在着产品收率低的缺点。
化学合成法则是以Ru等贵金属配合物为催化剂不对称的催化3,5-双三氟甲基苯乙酮还原成R-3,5-双三氟甲基苯乙醇（Organic Process Research & Development, 2007,11(3):519-523; Fine Chemicals, 2013,30(4),468-470），这种方法存在金属催化剂昂贵，产品光学纯度不高等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率好、产品光学纯度高、所用催化剂廉价的R-3,5-双三氟甲基苯乙醇制备方法。
本发明实现过程如下：
一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备方法包括以下步骤：
1，在有机溶剂中，以3,5-双三氟甲基苯乙醇为原料，按摩尔比1:1.0-1.5的比例加入对氯苯酚乙酸酯作为酰基供体，按原料质量分数5%-10%的比例加入Novozym 435作为拆分催化剂，按原料质量分数1%-20%的比例加入酸性树脂为消旋催化剂进行动态动力学拆分，3,5-双三氟甲基苯乙醇可完全转化为R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯，产品ee值大于99%。
2，步骤1中所得含R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯的浓缩后的反应物加入到10倍比例的醇与LiOH的混合溶液中回流水解，点板检测R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯完全转化后，冷却至室温后，用有机溶剂进行萃取、分液、干燥、浓缩、层析后得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇。经检测，最终产品收率可达90%以上，且最终产品ee值也大于99%。
本发明以3,5-双三氟甲基苯乙醇进行动态动力学拆分得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯，再进行水解最终得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇。本方法具备操作简单，所用消旋催化剂廉价易得、可重复使用，产品收率高、光学纯度好等特点，在R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的生产制备过程中具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法
1）3,5-双三氟甲基苯乙醇的动态动力学拆分
在100ml的三角瓶中加入50ml甲苯作为溶剂，再依次加入5.16g (20mmol) 3,5-双三氟甲基苯乙醇，3.8g(22.5mmol)对氯苯酚乙酸酯, 0.5g Novozym 435, 1g酸性树脂CD550，投料结束后，三角瓶密封，放入45℃的摇床中进行反应，15小时后检测， 3,5-双三氟甲基苯乙醇完全转化为R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯，且ee值为99.7%。反应结束后，溶液进行过滤，浓缩，得8.51G淡黄色油状液体待用。
2) 水解R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯
将步骤1中所得8.51G淡黄色油状液体加入到100ml甲醇与1N的LiOH按体积比1：1配制而成的混合溶液中，加热回流进行反应，10小时后，点板检测R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯消失。将反应液进行浓缩，蒸去甲醇，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得7.95G淡黄色油状液体。
3）纯化
将步骤2所得7.95G淡黄色油状液体用体积比为10:1的正已烷与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得4.70GR-3,5-双三氟甲基苯乙醇，经检测，最终产品R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的ee值为99.2%。

Claims (3)

1.一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备方法其特征在于包括以下步骤：1）在有机溶剂中，以3,5-双三氟甲基苯乙醇为原料，按摩尔比1:1.0-1.5的比例加入对氯苯酚乙酸酯作为酰基供体，按原料质量分数5%-10%的比例加入Novozym 435作为拆分催化剂，按原料质量分数10%-20%的比例加入酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分；3,5-双三氟甲基苯乙醇可完全转化为R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯，产品ee值大于99%；2）步骤1中所得含R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯的浓缩后的反应物加入到10倍比例的醇与LiOH的混合溶液中，加热回流进行水解，点板检测R-3,5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯完全转化后，减压蒸馏除去醇后，用有机溶剂进行萃取、分液、干燥、浓缩、层析后得R-3,5-双三氟甲基苯乙醇；根据所述，其方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述，一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，消旋催化剂为酸性树脂CD550或CD8604；
3.根据权利要求1所述，一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的醇为甲醇或乙醇，与醇混合的碱为LiOH。
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