CN104224717A - 冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用。冬凌草甲素粉雾剂由冬凌草甲素纳米给药系统制备得到，其中纳米给药系统剂型选自脂质体、纳米粒、纳米混悬液、纳米乳、微乳。冬凌草甲素粉雾剂中药物稳定，易进入肺组织深部，靶向定位，携带使用方便，利于急性肺损伤治疗。冬凌草甲素粉雾剂用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、低氧等导致的急性肺损伤。吸入刺激性气体包括光气、双光气、三光气、氯气、氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫。

Description

冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用。

背景技术

冬凌草甲素，别名冬凌草素、延命草宁，是冬凌草的主要有效成分。冬凌草甲素属7，20-环氧型对映-贝壳杉烷类二萜化合物，为淡黄色针状结晶，味道极苦，微溶于水，可溶于甲醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂。现代药理学、毒理学研究表明，冬凌草甲素对多种肿瘤细胞有明显抑制或杀伤作用，能增强免疫，抗氧化、抗菌、抗炎、抗突变且毒副作用较小。由于冬凌草甲素不溶于水，吸收率低，体内生物半衰期短，限制了冬凌草甲素的临床应用。

肺部给药优点包括肺泡上皮细胞壁薄、吸收面积大、血流量大、酶代谢活性低、首过效应低，因此肿吸入制剂近年来得到迅速发展。除了全身起效外，肺吸入给药是哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤等肺部疾病的最直接治疗方式。药物可直接到达靶部位、起效快、减小给药剂量、降低毒副作用。目前已有很多肺部吸入剂上市。肺部吸入给药的技术主要有3种：(1)雾化吸入器；(2)定量吸入剂；(3)干粉吸入剂。雾化吸入器需要超声雾化装置，使用不方便。定量吸入剂中含有抛射剂氟里昂被禁用，有效期短，易泄露。干粉吸入剂是近年来肺部给药的研究热点，其优势是药物以固体状态存在，稳定性高，易进入肺组织深部，吸收迅速，可靶向定位，携带和使用方便。

纳米给药系统的粒子粒径为纳米级，因此其比表面积极大，进入人体后与作用部位接触面积极大，可大大增加药物的溶出和吸收。纳米给药系统还可解决许多药物水溶性差、吸收差、不稳定等问题。制备纳米系统的材料大部分是生物相容性聚合物，包裹药物后能减少药物降解、提高稳定性；促进药物进入细胞内，增加吸收。纳米给药系统包括脂质体、纳米粒、微乳等剂型。纳米给药系统用于肺吸入给药有突出优势。它在吸入后，可进入肺组织深部，直接与肺泡接触，并且接触面积大。因此药物在肺泡组织内浓度大大增加，可快速发挥药效。肺吸入纳米给药系统常以干粉吸入剂形式给药，即将药物制备成纳米粒后，与干粉吸入剂载体混合，通过口腔吸入到肺中。

纳米混悬剂是指不借助载体，由纯药物粒子在稳定剂的稳定作用下，高度分散在分散介质中形成纳米分散系统，粒径一般在10～1000nm。纳米混悬液适合于难溶性药物，可增加药物生物利用度。纳米混悬剂还可进一步制成不同剂型，如片剂、胶囊。纳米混悬剂用于肺部给药的优势包括：药物粒径小，可到达肺泡深处，避免沉积于呼吸道；具有生物膜黏附性，使药物在吸收部位滞留时间增加，减少肺部纤毛运动排出药物；分布均匀，可防止局部浓度过高而造成的局部刺激。

急性肺损伤是由多种原因引起的以弥漫性肺细胞损伤为基础，肺组织结构发生特征性的病理改变，肺水肿和肺微不张为病理特征，迅速影响气体交换功能为临床特点肺部炎症和通透性增加综合征。急性肺损伤的病理特点为肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，表现为广泛肺水肿和微小肺不张。它的病理生理改变主要是肺内分流增加和肺顺应性下降。它在临床上表现为低氧血症、呼吸频速和X线胸片出现双肺弥漫性浸润。

急性肺损伤的病因复杂，且死亡率高，严重感染、休克、创伤、吸烟、毒物中毒、放射线辐射、高氧等均会导致急性肺损伤，但其病理机理尚未完全阐明。尽管近年十年肺保护性通气得到了一定的推广，急性肺损伤的死亡率得到了控制，但其死亡率仍高达30～40％。目前临床上尚无针对急性肺损伤的特效药物。

发明内容

本发明公开了一种冬凌草甲素粉雾剂治疗急性肺损伤的应用。

冬凌草甲素粉雾剂制备步骤没有限制，只要获得相应的冬凌草纳米给药系统，并制备得到冬凌草甲素纳米干粉吸入剂就可满足本发明的要求。一般地，冬凌草甲素粉雾剂的制备可以采用以下步骤：

(1)制备冬凌草甲素纳米给药系统；

(2)将冬凌草甲素纳米给药系统干燥成粉末；

(3)将冬凌草甲素纳米给药系统粉末与载体混合。

上述步骤(2)在干燥时，根据冬凌草甲素纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的；干燥方法选自冷冻干燥或喷雾干燥。

在某些情况下，不需要载体参与，单独冬凌草甲素纳米给药系统粉末就可以作为冬凌草甲素粉雾剂。因此，冬凌草甲素纳米干粉吸入剂的制备也可以采用以下步骤：

(1)制备冬凌草甲素纳米给药系统；

(2)将冬凌草甲素纳米给药系统干燥成粉末。

上述步骤(2)的说明和要求和前述的制备步骤相同。

冬凌草甲素纳米给药系统选自冬凌草甲素脂质体、冬凌草甲素纳米粒、冬凌草甲素纳米混悬液、冬凌草甲素纳米乳、冬凌草甲素微乳，优选的是冬凌草甲素纳米粒、冬凌草甲素纳米混悬液。

上面制备步骤中所述的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。糖类选自乳糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖。醇类选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇。上面所述的氨基酸类，选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸。磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂。肺源性表面活性物质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇。环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大环糊精、各种取代度的α-环糊精衍生物、各种取代度的β-环糊精衍生物、各种取代度的γ-环糊精衍生物、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基β-环糊精、羟乙基环糊精、低分子量β-环糊精聚合物(分子量为3000-6000)、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精。高分子物质选自可生物降解的高分子物质例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠。助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬质酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠。抗氧剂选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生物。

上面制备步骤中所述的载体选自乳糖、阿拉伯胶、木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻糖，优选自乳糖、甘露醇，最优选的是乳糖。冬凌草甲素纳米给药系统粉末与载体的重量比没有严格规定，只要满足流动性好，肺部沉积效果高就可以。一般地，冬凌草甲素纳米给药系统粉末与载体的重量比例为1∶50～50∶1，优选的是1∶20～10∶1，最优选的是1∶10～5∶1。

将冬凌草甲素粉雾剂包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，就可以方便地携带和使用。

冬凌草甲素粉雾剂由冬凌草甲素纳米给药系统制备得到。冬凌草甲素纳米给药系统剂型选自脂质体、纳米粒、纳米混悬液、纳米乳、微乳，也就是选自冬凌草甲素脂质体、冬凌草甲素纳米粒、冬凌草甲素纳米乳、冬凌草甲素纳米混悬液、冬凌草甲素微乳，优选的是冬凌草甲素纳米粒、冬凌草甲素纳米混悬液。因此，冬凌草甲素粉雾剂选自冬凌草甲素脂质体粉雾剂、冬凌草甲素纳米粒粉雾剂、冬凌草甲素纳米混悬液粉雾剂、冬凌草甲素纳米乳粉雾剂、冬凌草甲素微乳粉雾剂，优选的是冬凌草甲素纳米粒粉雾剂。

当选择冬凌草甲素纳米给药系统剂型为冬凌草脂质体时，制备方法选自沉淀法、薄膜分散法、逆相蒸发法、复乳法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、加压挤出法、钙融合法等技术，优选自薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法、加压挤出法，更优选的是沉淀法。这些制备方法可以参考相关专业书籍和文献，由专业技术人员设计和操作完成。本发明中的冬凌草甲素脂质体，其粒径为1～1000纳米，优选的是10～600纳米，更优选的是20～300纳米。冬凌草甲素脂质体中冬凌草甲索的量、辅料的重没有限制，优选的冬凌草甲素脂质体中含有0.1％～50％重量比的冬凌草甲素、50％～500％重量比的脂质、0％～500％重量比的其它在药学上可接受的辅料。其它在药学上可接受的辅料选自吸附剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、冻干保护剂、表面活性剂中的一种或多种。

本发明中的冬凌草甲素脂质体，其中稳定剂选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、硬脂酰胺，优选自卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，更优选自卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱，最优选自大豆磷脂和胆固醇。当采用大豆磷脂制备冬凌草甲素脂质体时，大豆磷脂和冬凌草甲素摩尔比例选自100∶1～1∶100，优选自20∶1～1∶5，更优选自10∶1～1∶1。在冬凌草甲素脂质体中还可以添加其他附加剂，具体品种不受限制，例如维生素E、十八胺。

当选择冬凌草甲素纳米给药系统剂型为冬凌草甲素纳米粒时，制备方法有很多种，根据纳米粒的材料和要求不同，可参考相关文献和专业技术书籍。冬凌草甲素纳米粒选自冬凌草甲素聚合物纳米粒、冬凌草甲素固体脂质纳米粒、冬凌草甲素无机纳米粒、冬凌草甲素纳米囊、冬凌草甲素纳米混悬液。冬凌草甲素聚合物纳米粒的制备方法选自聚合法、沉淀法、溶剂挥发法、盐析法。冬凌草甲素固体脂质纳米粒的制备方法选自薄膜超声法、高压乳匀法、熔融乳匀法、冷冻乳匀法、乳化-溶剂挥发法、纳米乳法。冬凌草甲素无机纳米粒的制备方法可采用沉淀法。冬凌草甲素纳米囊的方法选自单体界面聚合法和聚合物界面纳米沉积法。冬凌草甲素纳米混悬液的制备方法选自研磨法、高压均质法、乳化法。在冬凌草甲素纳米混悬液制备过程中可加入一些稳定剂如泊洛沙姆、聚山梨酯。

固体脂质纳米粒在本发明中作为冬凌草甲素纳米粒剂型的优选。一般地，将冬凌草甲素与常温下为固态的脂质，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加热熔融，然后加入水或适当缓冲液，在加热情况下在高压乳匀机上循环乳化多次，形成纳米分散的乳滴，迅速冷却，使之固化，即得到冬凌草甲素固体脂质纳米粒。用微乳法也可制得冬凌草甲素固体脂质纳米粒。

当选择冬凌草甲素纳米给药系统剂型为冬凌草甲素纳米混悬液时，制备方法可参考相关文献和专业技术数据。一般地，纳米混悬液的制备有纳米沉淀法、高压匀质法、介质研磨法、纳米沉淀高压匀质串联技术、高速剪切法、超声法、乳化法、流体喷雾冷冻法等。纳米沉淀法是先把难溶性药物溶解到一种溶剂中作为有机相，然后在搅拌下把溶液加入到可与第一种溶剂互相混溶的另一种溶剂中(水相)，而药物在这种溶剂中是不溶解的，这样就使的药物迅速达到过饱和状态，药物迅速析出细小颗粒形成纳米粒。沉淀法还可作为高压均质前的处理步骤。介质研磨法需专门的介质研磨机，由研磨室、研磨杆和再循环室组成。研磨室内装有碾磨介质、水、药物及相应的稳定剂。研磨杆的高速剪切运动，使药物粒子之间及其与研磨介质、碾磨室内壁发生猛烈碰撞，从而粉碎得到纳米级的药物粒子。得到的混合物通过滤网分离，使碾磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内，小粒子药物则进入再循环室。再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出，其余的进行新一轮碾磨。碾磨介质一般为玻璃粒子、氧化锆粉或高交联度聚苯乙烯树脂。

当选择冬凌草甲素纳米给药系统剂型为冬凌草甲素纳米乳时，制备方法可参考相关文献和专业技术数据。一般地，在冬凌草甲素纳米乳中包括乳化剂、助乳化剂、油相、水相、药物。一般在选择合适的处方后，即可容易地形成冬凌草甲素纳米乳。如果选择合适的处方，一般包括乳化剂、助乳化剂、油相，还可以组成冬凌草甲素自纳米乳化系统，在加入适量水溶液后，系统可以自行分散成冬凌草甲素纳米乳。

当选择冬凌草甲素纳米给药系统剂型为冬凌草甲素微乳时，制备方法可参考相关文献和专业技术数据。一般地，在冬凌草甲素微乳中包括乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相、水相、药物。一般在选择合适的处方后，即可容易地形成冬凌草甲素微乳。如果选择合适的处方，一般包括乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相，还可以组成冬凌草甲素自微乳化系统，在加入适量水溶液后，系统可以自行分散成冬凌草甲素微乳。当油相、水相、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过准三元相图找出微乳区域。

冬凌草甲素粉雾剂用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、低氧等导致的急性肺损伤。吸入刺激性气体可以是光气、双光气、三光气、氯气、氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫其中的一种或几种。辐射主要包括包括电离辐射。电离辐射包括核事故或核爆炸后产生的外照射，因为疾病治疗或医学检查进行的放射线治疗和检查，各种放射性核素被人体吸收后产生的内照射。

附图说明

图1.冬凌草甲素纳米混悬液照片

图2.冬凌草甲素粉雾剂照片

图3.冬凌草甲素粉雾剂加注射用水重新分散后照片

图4.冬凌草甲素纳米混悬液透射电镜照片

图5.冬凌草甲素粉雾剂重新分散后透射电镜照片

图6.各组大鼠肺组织W/D比值()

图7.空白对照组(A组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片(×200)

图8.模型组(B组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片(×200)

图9.冬凌草甲素粉雾剂治疗组(C组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片(×200)

图10.空白辅料治疗组(D组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片(×200)

具体实施方式

实施例1.冬凌草甲素纳米混悬剂粉雾剂制备

取冬凌草甲素100mg、大豆磷脂300mg，置于50ml离心管中，加入无水乙醇3ml，超声3min完全溶解，作为有机相；取甘露醇1.2g用30mL纯水溶解作为水相。在涡旋状态下将水相缓慢注入有机相，制备得到乳白色混悬液(图1)。将冬凌草甲素纳米混悬液冷冻干燥得冬凌草甲素粉雾剂(图2)。取少量冬凌草甲素粉雾剂分散于注射用水中，得白色混悬液(图3)。冷冻干燥前的冬凌草甲素混悬液(图4)和冬凌草甲素粉雾剂重新分散后混悬液(图5)均呈规则类球形，前者粒径约100～150nm，多分散系数0.115，后者粒径约400～500nm，多分散系数0.328。

实施例2.冬凌草甲素纳米乳粉雾剂制备

取冬凌草甲素50mg溶于5ml油酸乙酯/四氢呋喃混合溶剂中，加入适量聚氧乙烯蓖麻油和单甘酯，加热搅拌成溶液，在高速搅拌条件下，加入约4ml水，持续搅拌，得到半透明状分散液体。粒度测定结果表明大部分粒子在120nm以下，即得冬凌草甲素纳米乳。取100mg甘露醇加入4ml冬凌草甲素纳米乳中溶解，在冻干机中冷冻干燥得到流动性好的冬凌草甲素纳米乳粉末。取冬凌草甲素纳米乳粉末100mg与美剂乐公司生产的Inhalac230型号乳糖100mg混合，得到冬凌草甲素纳米乳干粉吸入剂。

实施例3.冬凌草甲素脂质体粉雾剂制备

取冬凌草甲素100mg、大豆磷脂320mg、胆固醇30mg置于茄形瓶中，加入5ml四氢呋喃完全溶解，在35℃水浴中旋转蒸发，除去有机溶剂，在茄形瓶内壁形成一薄层均匀膜。将溶有2.26g乳糖的200ml pH5.0的磷酸盐缓冲液加入茄形瓶中，置于37℃100转/分钟恒温振荡1小时，使其充分水合。取出后超声分散10min，得到冬凌草甲素脂质体混悬液。将冬凌草甲素脂质体用喷雾干燥法得到冬凌草甲素脂质体干粉吸入剂。喷雾干燥参数如下：进风温度：100℃，出风温度：50℃，风机功率：55Hz，蠕动泵转速：280mL/h，撞针间隔：2秒。

取少量冬凌草甲素脂质体干粉吸入剂分散于pH5.0PBS后为淡橙黄色液体，室温避光放置一天后未产生沉淀。喷雾干燥前的冬凌草甲素脂质体和冬凌草甲素脂质体干粉吸入剂重建混悬液均呈规则类球形，前者粒径约为20-30nm，复溶后的脂质体干粉吸入剂粒径变小，粒度约为10nm。

实施例4.冬凌草甲素固体脂质纳米粒粉雾剂制备

取冬凌草甲素50mg、单硬脂酸甘油酯0.7g、吐温800.03g于烧杯中加热至80℃，逐渐加入含十二烷基硫酸钠10mg的80℃水10ml，保持温度不变，呈透明液体；再将其用注射器注入到高速搅拌含有1.2g乳糖的0℃水中，呈透明液体；在扫描电子显微镜下观察，多为100纳米以下的粒子。将冬凌草甲素固体脂质纳米粒用喷雾干燥法得到冬凌草甲素固体脂质纳米粒干粉吸入剂。喷雾干燥参数如下：进风温度：100℃，出风温度：50℃，风机功率：55Hz，蠕动泵转速：280mL/h，撞针间隔：2秒。

实验例.冬凌草甲素粉雾剂治疗盐酸致大鼠急性肺损伤药效试验

将20只雌性大鼠(平均重量180±20g/只)随机分为4组，每组5只，乙醚麻醉后，A组通过气管给予生理盐水，B、C、D组参照文献方法(阎锡新，等.不同原因致大鼠急性肺损伤炎性因子水平及地塞米松干预效果的差异.中国病理生理杂志，2006，22(4)：734-737)向气管内匀速注人稀盐酸(pH1.25，1.2mL/kg)。在各组大鼠注入稀盐酸完成后立即给药，给药方式为通过气管注入或喷入药物的方式，其中A、B两组给予生理盐水，C组给予实施例1所述的冬凌草甲素粉雾剂约32mg/只(含冬凌草甲素约2mg)，连续喷入两次完成给药；D组气管内滴注盐酸(1.2ml/kg，pH＝1.25)，再立刻喷入空白粉雾剂(按照实施例1制备，不加冬凌草甲素，其余辅料均含)约30mg/只，连续喷入两次完成给药。

各组大鼠给药完成后4h处死各组大鼠。快速开胸取出右肺，滤纸吸干表面水分，置于干燥称量纸上称得湿重W，置80℃烘箱烘烤48h至恒重后称量干重D，并计算肺组织湿/干重值(W/D)(图6)，W/D值越大表明损伤越严重。处死大鼠取出左肺组织放入甲醛溶液中固定，常规脱水、包埋、苏木素-伊红(HE)染色后光镜下观察肺组织病理形态变化(图7-图10)。

正常对照组(A组)大鼠肺部呈鲜红色，无出血症状，无水肿。模型组(B组)大鼠肺部呈暗红色，严重充血症状。冬凌草甲素粉雾剂治疗组(C组)大鼠肺部呈鲜红色，水肿程度较模型组明显减轻，W/D值较模型组有明显降低(p＜0.01)。空白粉雾剂组(D组)大鼠肺部颜色、水肿程度同模型组比没有明显变化。

正常对照组大鼠肺泡壁血管轻度淤血，支气管、细支气管及肺泡结构无明显异常，亦未见明显炎细胞浸润(图7)。模型组部分肺支气管和细支气管腔内可见少量脱落上皮细胞和红细胞，主要病变表现为较弥漫性肺间隔不同程度增宽，小血管和毛细血管不同程度淤血，肺泡上皮细胞变性肿胀或核浓缩深染，以单核细胞为主的炎细胞浸润，可见灶状或小片状肺出血，部分肺泡腔内可见蛋白水肿液(图8)。冬凌草甲素粉雾剂治疗组中以单核细胞为主的炎细胞浸润有所减轻，肺间隔增宽、小血管和毛细血管淤血较模型组明显减轻，未见明显肺出血和肺泡腔内蛋白水肿液(图9)。空白粉雾剂组肺组织病变与模型组相似，未见减轻(图10)。

肺组织外观和病理切片观察结果表明空白粉雾剂对急性肺损伤无治疗作用，说明冬凌草甲素是冬凌草甲素粉雾剂的有效成分。将冬凌草甲素制备成纳米混悬剂克服了其水溶性差的缺点，制备成粉雾剂提高了纳米制剂稳定性，并直接作用于病灶部位，发挥了较好疗效。

Claims (10)

1.冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用。

2.如权利要求1所述的冬凌草甲素粉雾剂，采用以下制备步骤：

(1)制备冬凌草甲素纳米给药系统；

(2)将冬凌草甲素纳米给药系统干燥成粉末；

(3)将冬凌草甲素纳米给药系统粉末与载体混合；

步骤(2)在干燥时根据冬凌草甲素纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的辅料，以得到颗粒细、流动性好的粉末为目的；干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。

3.如权利要求1所述的冬凌草甲素粉雾剂，采用以下制备步骤：

(1)制备冬凌草甲素纳米给药系统；

(2)将冬凌草甲素纳米给药系统干燥成粉末；

步骤(2)在干燥时，根据冬凌草甲素纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的；干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。

4.如权利要求2和3所述的冬凌草甲素粉雾剂，冬凌草甲素纳米给药系统选自冬凌草甲素脂质体、冬凌草甲素纳米粒、冬凌草甲素纳米混悬液、冬凌草甲素纳米乳、冬凌草甲素微乳。

5.如权利要求2和3所述的冬凌草甲素粉雾剂，在步骤(2)中使用的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。

6.如权利要求2所述的冬凌草甲素粉雾剂，在步骤(3)中使用的载体选自乳糖、阿拉伯胶、木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻糖。

7.如权利要求1所述的冬凌草甲素粉雾剂，选自冬凌草甲素脂质体粉雾剂、冬凌草甲素纳米粒粉雾剂、冬凌草甲素纳米混悬液粉雾剂、冬凌草甲素纳米乳粉雾剂、冬凌草甲素微乳粉雾剂。

8.如权利要求1所述的冬凌草甲素粉雾剂，是冬凌草甲素纳米混悬液粉雾剂。

9.如权利要求1所述的冬凌草甲素粉雾剂，用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、低氧导致的急性肺损伤。

10.如权利要求9所述的吸入刺激性气体，选自光气、双光气、三光气、氯气、氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫。