CN104211756B - 2‑氨基‑1，3‑丙二醇衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用 - Google Patents
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Abstract
2‑氨基‑1,3‑丙二醇衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用。本发明公开了式Ia‑d代表的2‑氨基‑1，3‑丙二醇衍生物，式中AA为L‑Met，L‑Phe，L‑VaL，L‑Ser残基。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，进一步公开了它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用。因而本发明阐明了2‑氨基‑1，3‑丙二醇衍生物Ia‑d作为铅驱排剂的临床应用前景。C6H5CO‑AA‑Asp[NHCH(CH2OH)2]‑NHCH(CH2OH)2 Ia‑d。
Description
发明领域
本发明涉及Ia-d代表的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，式中AA为L-Met，L-Phe，L-VaL，L-Ser残基，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，进一步涉及它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用。因而本发明阐明了2-氨基-1，3-丙二醇衍生物Ia-d作为铅驱排剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
我们的食物，水和空气中的铅通过消化道，呼吸道和皮肤进入血液，与组织蛋白结合形成铅结合蛋白，刺激敏感因子从而导致人体铅中毒，威胁认知能力和神经行为。临床上经常使用的驱铅治疗药物(青霉胺等)或由于金属离子络合选择性差，或由于对器官毒副作用，或会排出人体必需金属元素，不能用以预防铅中毒。寻找安全，可口服，毒副作用小，铅螯合能力强，不影响人体必需金属元素的铅中毒解毒剂有明确的应用前景。
羟基化合物具有潜在的驱排重金属的作用，不容易积蓄。发明人的前期发明使用氨基酸和糖(多羟基化合物)形成缀合物，达到了排铅目标。由于氨基酸和糖需要结果烯胺化及还原两个步骤才能完成偶联，加上氨基酸和糖的这些反应只能在水中进行，所以反应很难完成，产物不易纯化，从而不利于产业化。回避所述反应，并制备含氨基和多羟基化合物显得十分必要。发明人认识到，用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联，可以达到回避烯胺化及还原反应并制备含氨基和多羟基化合物的目标。发明人还认识到，用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联形成的含氨基和多羟基化合物的排铅剂不会影响人体必需的微量元素。发明人进一步认识到，用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联形成的含氨基和多羟基化合物的排铅剂可以形成纳米结构，有利于体内输送。根据这些认识，发明人提出了本发明。
本发明的突出创造性在于，1)用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联，达到了回避烯胺化及还原反应并制得含氨基和多羟基化合物的目标；2)用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联形成的含氨基和多羟基化合物的排铅剂没有影响人体必需的微量元素；3)用两个2-氨基-1，3-丙二醇代替糖与氨基酸偶联形成的含氨基和多羟基化合物的排铅剂形成了纳米结构，有利于体内输送。
发明内容
本发明的第一个内容是提供Ia-d代表的新型排铅剂。
C6H5CO-AA-Asp[NHCH(CH2OH)2]-NHCH(CH2OH)2 Ia-d
本发明的第二个内容是提供Ia-d代表的新型排铅剂的制备方法，包括以下步骤：
1)冰浴四氢呋喃作溶剂下，L-氨基酸与苯甲酰氯反应生成苯甲酰氨基酸；
2)将丝氨酸做成丝氨酸甲酯，经硼氢化钠还原为2-氨基-1，3-丙二醇；
3)用DCC法合成苯甲酰氨基酰-L-天冬氨酸双甲酯，经水解脱除双甲酯，然后再通过DCC法与两个2-氨基-1，3-丙二醇连接为苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Id)。
本发明的第三个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂的纳米结构。
本发明的第四个内容的是测定Ia-d与铅的络合作用。
本发明的第五个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂的排铅活性。
本发明的第六个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂对体内的微量元素的影响。
附图说明
图1苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Id)的合成路线图。
图2苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)浓度为10-7M的透射电镜照片。
图3苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)浓度为10-7M的透射电镜照片。
图4苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ic)浓度为10-7M的透射电镜照片。
图5苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Id)浓度为10-7M的透射电镜照片。
实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。必须指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，决不对本发明造成任何形式的限制。
实施例1制备苯甲酰甲硫氨酸
将5g(33.6mmol)L-甲硫氨酸和3.56g(33.6mmol)碳酸钠混合，用四氢呋喃作溶剂，饱和碳酸钠调pH9。在冰浴下用恒压漏斗缓慢分3次滴加6mL苯甲酰氯，同时每次加饱和碳酸钠6mL，保持pH9。反应6h，过滤。滤液用饱和硫酸氢钾调pH7，减压浓缩，残留物用饱和硫酸氢钾调pH2，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用5％的硫酸氢钾水溶液洗3次，用饱和氯化钠水溶液洗至pH7，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到的油状物用甲醇-乙醚析晶，得到3.57g(42％)标题化合物，为无色固体。
实施例2制备天冬氨酸双甲酯盐酸盐
在冰浴下，将12.25mL(155mmol)氯化亚砜缓慢滴加至150mL无水甲醇中，活化0.5h后，分次加入10g(75mmol)L-天冬氨酸，室温搅拌，TLC监测至原料消失，终止反应。反应混合物减压浓缩，残留物用乙醚反复研磨，得到13.33g(90％)标题化合物，为无色固体。
实施例3制备苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酸双甲酯
在冰浴下，将664mg(2.6mmol)苯甲酰-L-甲硫氨酸用无水四氢呋喃溶解，加351mg(2.6mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和740mg(3.5mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化0.5h。将540mg(2.7mmol)L-天冬氨酸双甲酯盐酸盐溶于无水四氢呋喃中，用NMM调pH8并加到刚刚得到的活化液中，再用NMM调pH8，撤去冰浴，室温反应12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，过滤，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和氯化钠溶液洗3次，5％硫酸氢钾溶液洗3次，饱和氯化钠溶液洗3次，5％碳酸氢钠溶液洗3次，饱和氯化钠溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得833mg(81％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.44-8.52(m，2H)，7.89(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44-7.57(m，3H)，4.63-4.71 (m，1H)，4.53-4.63(m，1H)，3.60(m，J＝13.5Hz，6H)，2.68-2.89(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.06(d，3H)，1.94-2.05(m，2H)。
实施例4 2-氨基-1，3-丙二醇的制备
将18g(116mmol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐溶解在280mL乙醇(95％)中，制得溶液I。0-5℃下将23g(0.85mol)硼氢化钾与80mL水的溶液缓慢滴加到溶液I中，历时1小时。然后缓慢升至室温，反应12小时。冰浴下，往反应混合物中缓慢滴加30mL浓盐酸，然后再用20％的氢氧化钠水溶液调pH10。过滤，滤饼用无水乙醇洗，滤液减压浓缩至50mL，用无水碳酸钾拌样，加至索氏提取器中用氯仿提取72小时，氯仿提取液减压浓缩至干，所得棕红色油状物经高真空蒸馏(在0bar下，油浴温度230℃，蒸汽温度125℃)得淡黄色油状物，经室温放置，逐渐固化得3.1g(28％)标题化合物，为黄色固体。Mp：56-59℃。ESI-MS(m/e)92[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝3.34(q，J＝15.6Hz，2H)，3.21(q，J＝16.5Hz，2H)，2.61-2.69(m，1H)。
实施例5制备苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)
冰浴下将198mg(0.5mmol)的苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酸双甲酯用20ml甲醇溶解，加NaOH水溶液(2M)调pH14，搅拌5h，反应混合物缓慢加盐酸(1M)调pH8，减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗至中性，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酸，为透明油状物，加142mg(1.05mmol)HOBt，用无水DMF溶解，冰浴下加入272mg(1.32mmol)DCC，活化0.5h。将101mg(1.1mmoL)2-氨基-1，3-丙二醇溶于无水DMF中，用NMM调pH8，加至刚刚得到的活化液中，再用NMM调pH8，撤去冰浴。反应混合物室温搅拌8h，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析纯化(二氯∶甲醇∶冰醋酸＝4∶1∶0.05)，得到79.7mg(31％)标题化合物，为无色固体。Mp：169.3-170.6℃；[α]D 25＝-50.5(c＝0.40，水)；ESI-MS(m/e)515[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(dd，J＝6.6Hz，J＝5.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.1Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.90(m，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.66(m，4H)，7.32-7.40(q，1H)，4.41-4.61(m，4H)，3.67(d，J＝6.3Hz，2H)，3.38-3.46(m，8H)，2.42-2.62(m，2H)，2.06(s，3H)，1.97(t，2H)。
实施例6制备苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)
按照实施例5的方法，从206mg(0.5mmol)苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酸双甲酯得71.5mg(27％)标题化合物，为无色固体。Mp：198.6-199.2℃；[α]D 25＝-44.7(c＝0.60，水)；ESI-MS(m/e)531[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.67(dd，J＝8.1Hz，J＝8.1Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.4Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.32-7.55(m，6H)，7.12-7.30(m，3H)，4.55-4.72(m，4H)，3.66-3.74(m，2H)，3.40-3.45(m，8H)，2.95-3.17(m，2H)，2.37-2.64(m，2H)。
实施例7制备苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二醇(Ic)
按照实施例5的方法，从182mg(0.5mmol)苯甲酰缬氨酰天冬氨酸双甲酯得84.4mg(35％)标题化合物，为无色固体。Mp：189.3-190.9℃；[α]D 25＝-118.8(c＝0.28，水)；ESI-MS(m/e)483[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.50(dd，J＝7.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.4Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.55(m，4H)，4.63(s，4H)，4.25(t，J＝15.3Hz，1H)，4.11(t，J＝15.0Hz1H)，3.66(s，2H)，3.38-3.44(m，8H)，2.39-2.62(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，0.88-0.97(q，6H)。
实施例8制备苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1，3-丙二醇)-2-氨基-1，3-丙二(Id)
按照实施例5的方法，从176mg(0.5mmol)苯甲酰丝氨酰天冬氨酸双甲酯得47.0mg(20％)标题化合物，为无色固体。Mp：191.4-192.0℃；[α]D 25＝-27.1(c＝0.84，水)；ESI-MS(m/e)471[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.42(dd，J＝6.9Hz，J＝7.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.1Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，2H)，7.46-7.63(m，4H)，7.37(d，1H)，4.99(m，1H)，4.40-4.57(m，6H)，3.65-3.73(m，4H)，3.39-3.45(m，8H)，2.41-2.62(m，2H)。
实验例1评价Ia-d的排铅活性
取72只体重为18-20g的健康ICR雄性小鼠，腹腔注射(0.1mL/10g)用去离子水配成醋酸铅水溶液，剂量是8.2mg Pb(CH3CO2)2·3H2O/kg，连续注射7天，停止染毒，将实验动物随机分成6组，每组12只。所有动物在48h之后开始灌胃，阳性对照组用青霉胺(D-PA)灌胃，剂量为0.4mmol/kg。治疗组用Ia-d灌胃，剂量为10nmol/kg，空白组对照组用生理盐水灌胃，剂量为2ml/kg。
每日给药2h之后，开始收集小鼠24h尿液和粪便；持续7天，每日1组小鼠的尿，粪分别作为一个样本。最后一次给药24h之后，摘除小鼠眼球取全血后，脱颈处死， 观察内脏变化，分离并取出脑，心脏，肝，肾，脾及左侧股骨，与全血一并作为样本。
所有生物样本均用HNO3∶H2O2(2∶1)在MARS-xpress微波硝解仪中硝化至成澄清溶液，转移至10mL容量瓶中，用三蒸水定容，用Varian ICP-700ES电感耦合等离子光谱仪测定样本中铅及其它微量元素的含量。
将Varian ICP-700ES电感耦合等离子体发射光谱所测样本中金属离子浓度进行数据处理，计算出每克样本中铅含量(尿为每毫升样本中铅含量)，进行统计检验。各组织中的铅的含量(μg/g)列入表1和表1续，粪和尿中铅的含量(μg/g粪或尿μg/mL)列入表2。结果表明，Ia-d有良好的驱排活性，其中Ia的活性最好。
表1 Ia-d治疗的铅中毒小鼠器官中铅的蓄积量
铅蓄积量用μg/g器官表示，n＝12.a)与生理盐水组比p＜0.05；b)与生理盐水组比p＜0.01.
表1 续Ia-d治疗的铅中毒小鼠器官中铅的蓄积量
铅蓄积量用μg/g器官表示，n＝12.
表2 Ia-d治疗的铅中毒小鼠粪和尿中铅的含量
铅含量用μg/mL尿或μg/g粪表示，n＝6.a)与生理盐水相比p＜0.05；b)与生理盐水相比p＜0.01.
实验例2评价Ia-d对必需微量元素的影响
本发明还评价了Ia-d治疗对必需微量元素的影响。将Varian ICP-700ES电感耦合等离子光谱仪所测样本中各种金属元素的浓度进行数据处理，进行方差分析，结果见表3至表11。结果表明，Ia-d治疗对微量元素无明显影响。
表3 Ia-d治疗铅中毒小鼠心脏中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g心脏表示，n＝12.a)与生理盐水相比p＜0.05.
表4 Ia-d治疗铅中毒小鼠肝中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g肝表示，n＝12.a)与生理盐水相比p＜0.01.
表5 Ia-d治疗铅中毒小鼠脾中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g脾表示，n＝12.
表6 Ia-d治疗铅中毒小鼠肾中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g肾表示，n＝12.a)与生理盐水比p＜0.05；b)与生理盐水比p＜0.01.
表7 Ia-d治疗铅中毒小鼠脑中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g脑表示，n＝12.
表8 Ia-d治疗铅中毒小鼠骨中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g骨表示，n＝12.
表9 Ia-d治疗铅中毒小鼠血中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g血表示，n＝12.
表10 Ia-d治疗铅中毒小鼠尿中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g尿表示，n＝12.a)与生理盐水相比p＜0.05.
表11 Ia-d治疗铅中毒小鼠粪中微量元素的含量
铅蓄积量用μg/g粪表示，n＝12.a)与生理盐水相比p＜0.05；b)与生理盐水相比，p＜0.01.
实验例3测定Ia-d的透射电镜照片
将Ia-d溶于水中配置成浓度为10-7M溶液，滴在特制铜网上，室温自然挥发干，在透射电子显微镜(TEM，JEM-200CX；JEOL，Tokyo，Japan)下观察其形态及粒径并用照片记录。结果表明，当浓度为10-7M时Ia-d在水中以纳米粒和纳米球的形态存在。作为代表性照片，图2至图5是Ia-d的透射电镜照片。它们的纳米球的直径为40-250nm。
实验例4测定Ia-d与二价铅络合物的逐级稳定常数
采用211A，HANNA型pH计，用pH6.86和pH4.01的标准缓冲溶液分别校准仪器。配制0.0459M KOH标准溶液，0.0912M HCl标准溶液，0.10946M硝酸铅标准液，0.5M KCl溶液。
以测量Ia与二价铅络合物的逐级稳定常数为例，首先精密称量Ia77.13mg，用移液管分别移取1.5mL HCl，6.0mL KCl，7.5mL H2O于50mL烧杯中，加入搅拌子，在电磁搅拌器上搅拌均匀，测量pH值。用20mL碱式滴定管，装入KOH标准溶液，进行滴定。每滴0.2mLKOH，测一次溶液pH值。
其次称量Ia77.13mg，用移液管分别移取1.5mL HCl，6.0mL KCl，3.75mL H2O，3.75mLPb(NO3)2于50mL烧杯中，按以上同样方法以KOH标准溶液滴定。
用Origin7.5软件计算Ia的加质子常数和再根据pH用Origin7.5软件通过非线性拟合求出逐级稳定常数K1，K2的对数值。Ib-d与二价铅络合物的逐级稳定常数测定方法同Ia，数据如表12。
表12 Ia-d与二价铅络合物的逐级稳定常数对数值
。
Claims (3)
1.式Ia-d代表的苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Id),
C6H5CO-AA-Asp[NHCH(CH2OH)2]-NHCH(CH2OH)2 Ia-d。
2.权利要求1的苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Id)的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)冰浴四氢呋喃作溶剂下，L-氨基酸与苯甲酰氯反应生成苯甲酰氨基酸；
2)将丝氨酸做成丝氨酸甲酯,经硼氢化钠还原为2-氨基-1,3-丙二醇；
3)用DCC法合成苯甲酰氨基酰-L-天冬氨酸双甲酯，经水解脱除双甲酯，然后再通过DCC法与两个2-氨基-1,3-丙二醇连接为苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Id)。
3.权利要求1的苯甲酰甲硫氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)，苯甲酰苯丙氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ib)，苯甲酰缬氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Ic)，苯甲酰丝氨酰天冬氨酰(2-氨基-1,3-丙二醇)-2-氨基-1,3-丙二醇(Id)在制备排铅药物中的用途。
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