CN104208026A

CN104208026A - 一种阿德呋啉微球的制备方法

Info

Publication number: CN104208026A
Application number: CN201310462518.2A
Authority: CN
Inventors: 李亚娥; 陈建晖; 李建正; 张听盼
Original assignee: Zhengzhou Houyi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhengzhou Houyi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2014-12-17

Abstract

本发明公开了一种阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：1）取明胶加入水中制成明胶溶液，温水浴进行溶胀，再加入阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；2）取液体石蜡与司盘-80混合均匀，得油相；3）将水相加入油相中，搅拌均匀，冷却至5℃以下后，加入戊二醛进行交联固化，得微球混合物；4）用异丙醇洗去微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得。本发明的阿德呋啉微球的制备方法极大的提高了微球的载药量和包封率，从而延长微球药物的消除半衰期，在动物体内起到药物缓释的作用；所得阿德呋啉微球在水中的分散性好，解决了因阿德呋啉不溶于水而导致的药剂稳定性差、使用不便的问题。

Description

一种阿德呋啉微球的制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种阿德呋啉微球的制备方法。

背景技术

球虫病是由艾美耳属的一种或多种球虫寄生于鸡的肠上皮细胞所引起的寄生性原虫病，寄生虫在小肠内成倍增殖，导致机体组织损伤，降低采食量和饲料中养分的吸收率，造成机体脱水和血液损失，最终导致家禽肉蛋生产出现严重损失。当今球虫病治疗的一个瓶颈即球虫耐药性非常严重，药效不断下降，抗球虫药的大量使用，促使耐药虫株不断产生。西方大型制药公司由于药残及绿色养殖的理念，已很少开发新的抗球虫药物，而许多优秀的抗球虫药由于其水溶性问题在临床上的使用不能满足现代规模化生产的要求而遭淘汰，这些均导致中国市场上可使用的球虫药物越来越少，同一批鸡的球虫爆发次数增多，球虫控制费用越来越高。

阿德呋啉是新一代化工合成的抗球虫药物，通过干扰球虫的嘌呤代谢而发挥抗球虫作用；抗球虫活性主要集中在球虫的无性生殖期，对卵囊的孢子化也有一定的抑制作用；并且可抑制卵囊排出，减少再感染的几率。阿德呋啉的主要结构与其它抗球虫药物的结构不同，与其它抗球虫药无交叉耐药性；并且具有广谱抗球虫活性，对临床常见的各种小肠球虫和盲肠球虫具有良好的抑制和杀灭作用，是一种高效、广谱、低毒的抗球虫药。但是，由于阿德呋啉不溶于水，造成现有制剂在使用时存在稳定性差、生物利用度较低、药效低、浪费严重的问题，严重影响了其使用的方便性及治疗的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿德呋啉微球的制备方法，解决阿德呋啉在使用时由于在水中溶解性差而造成的使用不便、药效差的问题。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取明胶加入水中制成明胶溶液，温水浴进行溶胀，再加入阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取液体石蜡与司盘-80混合均匀，得油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，搅拌均匀，冷却至5℃以下后，加入戊二醛进行交联固化，得微球混合物；

4）用异丙醇洗去步骤3）所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得阿德呋啉微球。

步骤1）中所述明胶溶液中明胶的浓度为0.02～0.4g/ml。

步骤1）中所述阿德呋啉加入量为：阿德呋啉与明胶的质量比为1:0.1～2。

步骤1）中所述温水浴的温度为50℃。

步骤2）中所述液体石蜡与司盘-80的体积比为4～6:1。

步骤3）中所述水相与油相的体积比为1:5～7。

步骤3）中所述搅拌的转速为500～800rpm。

步骤3）中所述戊二醛的加入量为：戊二醛与油相的体积比为30:1～5。

步骤3）中所述交联固化的时间为20～50min。

步骤4）中所述真空干燥的温度为70～80℃。

本发明的阿德呋啉微球的制备方法，采用明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物可降解性；采用液体石蜡和司盘80的混合物为油相，极大的提高了微球的载药量和包封率，而且有助于戊二醛的交联固化，从而延长微球药物的消除半衰期，在动物体内起到药物缓释的作用；所得阿德呋啉微球在水中的分散性好，解决了因阿德呋啉不溶于水而导致的药剂稳定性差、使用不便的问题；本发明的制备方法，工艺简单，操作方便，所用原料来源广泛，价格低廉，降低了生产的成本，易于推广应用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取1g明胶，加入水中制成5ml的明胶溶液，在50℃的温水浴完全溶胀后，再加入1g阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取24ml液体石蜡与6ml的司盘-80混合均匀，得30ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在500rpm的转速下搅拌均匀，冷却至5℃，加入2ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为20min，得微球混合物；

4）用异丙醇洗去步骤3）所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，70℃真空干燥，即得阿德呋啉微球。

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为43.75%，包封率为87.52%。

实施例2

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取0.8g明胶，加入水中制成5ml的明胶溶液，在50℃的温水浴完全溶胀后，再加入1g阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取25ml液体石蜡与5ml司盘-80混合均匀，得30ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在600rpm的转速下搅拌均匀，冷却至4℃，加入3ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为30min，得微球混合物；

4）用异丙醇洗去步骤3）所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，80℃真空干燥，即得阿德呋啉微球。

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为45.68%，包封率为89.52%。

实施例3

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取1.5g明胶，加入水中制成5ml的明胶溶液，在50℃的温水浴完全溶胀后，再加入1g阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取30ml液体石蜡与5ml司盘-80混合均匀，得35ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在800rpm的转速下搅拌均匀，冷却至3℃，加入4ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为40min，得微球混合物；

4）用异丙醇洗去步骤3）所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，75℃真空干燥，即得阿德呋啉微球。

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为39.68%，包封率为86.52%。

实施例4

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取2g明胶，加入水中制成5ml的明胶溶液，在50℃的温水浴完全溶胀后，再加入1g阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取25ml液体石蜡与5ml司盘-80混合均匀，得30ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在800rpm的转速下搅拌均匀，冷却至2℃，加入5ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为50min，得微球混合物；

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为41.02%，包封率为79.03%。

实施例5

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

2）取20ml液体石蜡与5ml司盘-80混合均匀，得25ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在700rpm的转速下搅拌均匀，冷却至1℃，加入3ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为40min，得微球混合物；

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为39.71%，包封率为85.36%。

实施例6

本实施例的阿德呋啉微球的制备方法，包括下列步骤：

1）取0.1g明胶，加入水中制成5ml的明胶溶液，在50℃的温水浴完全溶胀后，再加入1g阿德呋啉，搅拌均匀，得水相；

2）取25ml液体石蜡与5ml司盘-80混合均匀，得30ml油相；

3）将步骤1）所得水相加入步骤2）所得油相中，在700rpm的转速下搅拌均匀，冷却至0℃，加入1ml的戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为20min，得微球混合物；

经测定，本实施例所得微球粉末圆整度好，在水中分散性好；平均载药量为42.45%，包封率为85.24%。

实验例

本实施例对实施例1～6所得阿德呋啉微球对鸡球虫病的疗效进行检测。试验方法如下：

实验对象：15日龄无球虫囊卵的商品肉雏鸡240只，体重280±1.8克，共分为8组，分别为原料药组、试验组1～6、阳性对照组，每组30只；

供试卵囊：柔嫩艾美球虫卵囊，每只感染剂量为2.0×10⁵个混合卵囊；

原料药组：给药阿德呋啉原料药；给药方式：混饲，0.08g拌料1kg，感染后第1天开始给药，连用7天；

试验组1～6：分别给药实施例1～6所得阿德呋啉微球；给药方式：混饮，0.5g兑水1L，感染后一天开始用药，连用7天；

阳性对照组：感染后不添加任何抗球虫药物。

试验结果如表1所示。

表1实施例1～6所得阿德呋啉微球对鸡球虫病的疗效检测结果

从表1可以看出，与原料药组相比，试验组1～6具有较好的增重率、较低的病变值和较高的抗球虫指数，说明本申请实施例1～6所得阿德呋啉微球与阿德呋啉原料药相比，具有良好的促进鸡生长的作用；同时，阿德呋啉微球能够有效控制感染鸡球虫卵囊的排除，避免对鸡体肠道的损伤，对于鸡球虫病具有显著的疗效；且阿德呋啉微球的抗球虫指数大于185，属于高效抗球虫药物，相对于阿德呋啉原料药表现出更好的抗球虫活性。

Claims

1.一种阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

2）取液体石蜡与司盘-80混合均匀，得油相；

2.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述明胶溶液中明胶的浓度为0.02～0.4g/ml。

3.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述阿德呋啉加入量为：阿德呋啉与明胶的质量比为1:0.1～2。

4.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述温水浴的温度为50℃。

5.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述液体石蜡与司盘-80的体积比为4～6:1。

6.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述水相与油相的体积比为1:5～7。

7.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述搅拌的转速为500～800rpm。

8.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述戊二醛的加入量为：戊二醛与油相的体积比为30:1～5。

9.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述交联固化的时间为20～50min。

10.根据权利要求1所述的阿德呋啉微球的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述真空干燥的温度为70～80℃。