CN104190466B - 一种酸中心与碱中心协同作用的多相不对称串联反应催化剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种酸中心与碱中心协同作用的多相不对称串联反应催化剂及其制备方法，属于不对称催化技术领域。该催化剂以介孔材料作为载体，利用载体表面羟基作为酸性基团，与后接枝的手性碱中心产生协同作用，利用酸碱协同作用促进催化剂的催化效率。优点在于酸碱协同效应有效提高了催化剂的催化活性和选择性。另外，本发明为多相化催化剂，便于工业应用。

Description

一种酸中心与碱中心协同作用的多相不对称串联反应催化剂 及其制备方法

技术领域

本发明属于不对称串联反应催化剂技术领域，特别是提供了一种载体酸性中心与碱性中心协同作用的催化剂及其制备方法。

背景技术

不对称反应是是将无手性或潜手性的简单化合物在手性催化剂的诱导下生成具有手性中心的化学过程。而不对称串联反应可以将多步反应一步完成，避免了中间过程，大大减少了反应时间；避免了分离中间产物造成的损失，提高了反应效率；多步反应在同一条件下进行，避免了复杂的中间操作。因此，相对于传统的不对称反应而言，不对称串联反应具有快速、高效和操作简便等多方面的优势。

鉴于不对称串联反应的诸多优势，其被广泛应用于天然产物、药物以及药物中间体的合成过程中。例如：1991年科学工作者报道了利用串联反应合成一类HIV-1蛋白酶活性抑制剂，其具有抗艾滋病病毒的生理活性；2006年报道了一类利用不对称串联反应合成加兰他敏的方法，加兰他敏可以治疗神经性系统疾病以及外伤导致的运动障碍；2006年报道了利用不对称串联反应的方法制备松叶菊碱，松叶菊碱是一类中枢神经兴奋剂，麻醉剂；2004年科学家报道了利用不对称串联反应方法制备巨大戟醇，该物质可以被用来治疗光化性角化病。

由于不对称串联反应是由多个子反应组成，其反应过程具有较高的复杂性，如何设计串联反应中的催化剂实现目标过程为了一个广泛关注的问题。目前在不对称串联反应中发展出的催化剂主要有一下三类：(1)酶催化剂，主要为自然界中具有生物活性的天然酶及其结构改性后的酶；(2)金属配合物催化剂，主要为过渡金属如Rh、Ru、Pd等的配合物；(3)有机小分子催化剂，主要为有机碱或者有机酸等小分子。其中，有机小分子催化剂由于其高活性和选择性，反应条件温和，且环境友好无金属残留等优点受到广泛研究。但是在有机小分子催化剂中如何避免催化体系中，酸催化中心与碱催化中心发生中和仍然是一项重要的有待解决的难题。

近年来介孔二氧化硅材料以其独特的有序多孔结构，高比表面积，表面含有大量酸性基团被广泛应用于催化领域。另外，介孔二氧化硅材料本身孔道结构可调，且表面可以通过后接枝等方法进行修饰改性，在催化领域，尤其是不对称催化领域具有极大的发展前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种高活性和选择性的不对称串联反应催化剂及其制备方法，首次实现了多相酸碱协同催化的不对称串联反应。

本发明的多相酸碱协同催化剂为载体表面原位羟基提供酸性，并在载体表面接枝上手性胺作为碱中心的酸碱双功能催化剂，将酸中心与碱中心的相对位置进行固定化，以此来避免酸碱中心的中和，利用表面酸碱中心的协同效应促进催化剂的反应活性以及选择性。这种方法制备的催化剂活性中心相对稳定性高，不易发生中和。本发明中载体选用介孔二氧化硅材料SBA-15，手性胺碱中心优选脯氨醇、(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷、(s)-1-甲基-2-羟甲基吡咯烷、奎宁、9-氨基表奎宁，优选(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷。

本发明专利的多相酸碱双功能催化剂的制备方法如下：

(1)介孔二氧化硅材料SBA-15的合成

优选：将去离子水、浓HCl(37％)和P123(聚乙氧基-聚丙氧基-聚乙氧基三嵌段化合物，模板剂)依次加入反应釜中，45℃水浴加热，搅拌直至P123完全溶解。然后滴加四乙氧基硅烷，保持加热，并继续搅拌20h后放入100℃烘箱，晶化48h，过滤，洗涤，室温干燥，最后，于马福炉中550℃煅烧6h脱模板剂，得白色固体，其中每64mL去离子水对应8.2mL浓HCl(37％)、2.0g P123和4.27g四乙氧基硅烷。

(2)介孔材料表面的活化

在氮气保护的环境下，将干燥的SBA-15(真空干燥过夜)、干燥的有机溶剂依次加入反应瓶中，将反应瓶置于-50℃到-80℃低温条件下，向其中加入具活性基团的硅烷，反应体系缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌5-10h。之后将反应体系转移至25-50℃条件下继续反应0.5-3h。反应结束后滤出固体，进行索氏提取6-24h。最后将产物放入真空干燥箱中干燥过夜得到白色粉末状固体；SBA-15与具活性基团的硅烷的质量比优选1:0.5-1:1，最优选1:1；具活性基团的硅烷,活性基团为优选氨基、溴、巯基，具活性基团的硅烷具体优选3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、3-溴丙基三氯硅烷，最优选3-溴丙基三氯硅烷；有机溶剂优选甲苯、四氢呋喃，最优选四氢呋喃。

(3)催化剂的制备

将步骤(2)制备的表面活化的介孔材料加入到干燥的反应瓶中，并依次加入干燥的有机溶剂、手性胺碱中心，在25-80℃，氮气保护条件下搅拌12-24h，反应结束后过滤得到白色粉末状固体。所得固体索氏提取6-24h，之后真空干燥过夜，得到白色粉末，即为多相酸碱双功能催化剂。手性碱中心：表面活化的载体材料的质量比为(0.1-0.3)：1，最优选0.15：1。

本发明的催化剂应用于Knoevenagel-phospha-Michael反应中。

本发明的显著优点在于酸碱催化中心相对位置固定，避免了酸碱中心的中和而失活，进而能够催化同时需要酸中心与碱中心的串联反应；酸碱中心能够形成协同效应，显著提高催化剂的活性与选择性。另外，本发明为固定化催化剂，便于工业应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

步骤A：

将64mL去离子水、8.2mL浓HCl(37％)和2.0g P123(聚乙氧基-聚丙氧基-聚乙氧基三嵌段化合物，模板剂)依次加入反应釜中，45℃水浴加热，搅拌直至P123完全溶解。然后滴加4.27g四乙氧基硅烷，保持加热，并继续搅拌20h后放入100℃烘箱，晶化48h，过滤，洗涤，室温干燥，最后，于马福炉中550℃煅烧6h脱模板剂，得白色固体。

步骤B：

在氮气保护的环境下，将步骤A中得到的固体2g，干燥的四氢呋喃25mL依次加入100mL反应瓶中，将反应瓶置于-78℃低温条件下，向其中加入3-溴丙基三氯硅烷2g，反应体系缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌8h。之后将反应体系转移至50℃条件下继续反应1h。反应结束后滤出固体，并用四氢呋喃对所得固体进行索氏提取24h。最后将产物放入真空干燥箱中干燥过夜得到白色粉末状固体，记作SBA-15-Br。

步骤C

依次将步骤B得到的SBA-15-Br700mg，干燥的四氢呋喃15mL，(s)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷0.15mL加入100mL的反应瓶中，在50℃，氮气保护条件下搅拌20h，反应结束后过滤得到白色粉末状固体。所得固体用四氢呋喃索氏提取24h，之后真空干燥过夜。

即制备得到多相酸碱双功能催化剂SBA-15-aep，其中碱中心实际含量0.67mmol/g，酸碱中心摩尔比例为14:1。

对比例1

在60℃下将(S)-(-)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidine(577.5mg，4.5mmol)溶于5mL乙腈中，之后向溶液中加入碳酸钾(746.3mg，5.4mmol)搅拌30min后向其中缓慢滴加2-溴苯乙烷(555.18mg，3mmol)，滴加完毕后继续在60℃下反应，并TLC跟踪至(S)-(-)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidine充分反应。反应结束后旋蒸除去溶剂，并进行柱层析分离提纯(乙酸乙酯/甲醇＝2:1)得到淡黄色粘稠状物质，即为对比催化剂，记为Phaep。

用实施例1所得的催化剂SBA-15-aep和对比例1所得到的催化剂Phaep催化Knoevenagel-phospha-Michael不对称串联反应。反应条件：苯甲醛0.10mmol，丙二腈0.10mmol，亚磷酸三甲酯0.12mmol，催化剂20mol％，甲醇1mL，50℃下反应。

表1催化剂SBA-15-aep与催化剂Phaep对Knoevenagel-phospha-Michael串联反应的催化性能

由反应结果显示，酸碱双功能催化剂SBA-15-aep得到优异的催化活性和不对称选择性，其产率达到了72％，不对称选择性达到了99％。与均相催化剂Phaep的催化活性28％相比得到了大大提高，这主要是因为多相催化剂SBA-15-aep中酸性中心的存在参与了催化过程，另外酸中心还与碱中心协同促进了反应的进行。另外适当延长反应时间后，催化剂SBA-15-aep表现出了更为优异的催化性能，其产率达到99％，不对称选择性达到99％。并且与酸中心屏蔽的催化体系相比，无论是选择性还是催化活性都有明显提高。这与实施例2中催化剂的催化现象是一致的。

实施例2

步骤A：

将64mL去离子水、8.2mL浓HCl(37％)和2.0g P123(聚乙氧基-聚丙氧基-聚乙氧基三嵌段化合物，模板剂)依次加入反应釜中，45℃水浴加热，搅拌直至P123完全溶解。然后滴加4.27g四乙氧基硅烷，保持加热，并继续搅拌20h后放入100℃烘箱，晶化48h，过滤，洗涤，室温干燥，最后，于马福炉中550℃煅烧6h脱模板剂，得白色固体。

步骤B

在氮气保护的环境下，将步骤A中得到的固体2g，干燥的四氢呋喃25mL依次加入100mL反应瓶中，将反应瓶置于-78℃低温条件下，向其中加入3-溴丙基三氯硅烷2g，反应体系缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌8h。之后将反应体系转移至50℃条件下继续反应1h。反应结束后滤出固体，并用四氢呋喃对所得固体进行索氏提取24h。最后将产物放入真空干燥箱中干燥过夜得到白色粉末状固体，记作SBA-15-Br。

步骤C

依次将步骤B得到的SBA-15-Br700mg，干燥的四氢呋喃15mL，(s)-1-甲基-2-羟甲基吡咯烷0.17mL加入100mL的反应瓶中，在50℃，氮气保护条件下搅拌20h，反应结束后过滤得到白色粉末状固体。所得固体用四氢呋喃索氏提取24h，之后真空干燥过夜。

即制备得到多相酸碱双功能协同催化剂SBA-15-MPy，碱中心的试剂负载量为0.86mmol/g，酸碱中心摩尔比例为6:1。

实施例2所得到的催化剂用于Knoevenagel-phospha-Michael不对称串联反应，所得到的催化性能与实施例1所得到的催化剂催化性能一致。

Claims (8)

1.一种酸中心与碱中心协同作用的多相催化剂的制备方法，其特征在于，为载体表面原位羟基提供酸性，并在载体表面接枝上手性胺作为碱中心的酸碱双功能催化剂，将酸中心与碱中心的相对位置进行固定化，以此来避免酸碱中心的中和，利用表面酸碱中心的协同效应促进催化剂的反应活性以及选择性；包括以下步骤：

(1)介孔二氧化硅材料SBA-15的合成；

(2)介孔材料表面的活化；

在氮气保护的环境下，将干燥的SBA-15、干燥的有机溶剂依次加入反应瓶中，将反应瓶置于-50℃到-80℃低温条件下，向其中加入具活性基团的硅烷，反应体系升温至室温，并且在室温下搅拌5-10h；之后将反应体系转移至25-50℃条件下继续反应0.5-3h；反应结束后滤出固体，进行索氏提取6-24h；最后将产物放入真空干燥箱中干燥过夜得到白色粉末状固体；SBA-15与具活性基团的硅烷的质量比为1:0.5-1:1，具活性基团的硅烷,活性基团为氨基、溴或巯基，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃；

(3)催化剂的制备

将步骤(2)制备的表面活化的介孔材料加入到干燥的反应瓶中，并依次加入干燥的有机溶剂、手性胺碱中心，在25-80℃，氮气保护条件下搅拌12-24h，反应结束后过滤得到白色粉末状固体；所得固体索氏提取6-24h，之后真空干燥过夜，得到白色粉末，即为多相酸碱双功能催化剂。

2.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)介孔二氧化硅材料SBA-15的合成：将去离子水、37％的浓HCl和P123依次加入反应釜中，45℃水浴加热，搅拌直至P123完全溶解；然后滴加四乙氧基硅烷，保持加热，并继续搅拌20h后放入100℃烘箱，晶化48 h，过滤，洗涤，室温干燥，最后，于马福炉中550℃煅烧6h脱模板剂，得白色固体，其中64mL去离子水对应8.2mL37％的浓HCl、2.0g P123和4.27g四乙氧基硅烷。

3.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)SBA-15与具活性基团的硅烷的质量比1:1。

4.按照权利要求1的方法，其特征在于，具活性基团的硅烷具体选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、3-溴丙基三氯硅烷。

5.按照权利要求1的方法，其特征在于，手性胺碱中心选自脯氨醇、(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷、(s)-1-甲基-2-羟甲基吡咯烷、奎宁、9-氨基表奎宁。

6.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)手性胺碱中心：表面活化的载体材料的质量比为(0.1-0.3)：1。

7.按照权利要求6的方法，其特征在于，步骤(3)手性胺碱中心：表面活化的载体材料为0.15：1。

8.按照权利要求1-7任一项方法制备的催化剂的应用，用于多相酸碱协同催化的不对称串联反应。