CN104174007B

CN104174007B - 一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂

Info

Publication number: CN104174007B
Application number: CN201410478485.5A
Authority: CN
Inventors: 王雪茜; 屈会化; 赵琰; 程发峰; 王庆国; 孔慧; 续洁琨; 刘原君; 朱文翔; 李长香
Original assignee: Beijing University of Chinese Medicine
Current assignee: Beijing University of Chinese Medicine
Priority date: 2014-09-18
Filing date: 2014-09-18
Publication date: 2018-05-08
Anticipated expiration: 2034-09-18
Also published as: CN104174007A

Abstract

本发明提供一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂，所述贴膏剂的原辅料包括：组合物浸膏、骨架材料、粘合剂、保湿剂、交联剂；本发明贴膏剂黏附性和稳定性良好，有效成分累积透过率高，且生物利用率显著提高。

Description

一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂

技术领域

本发明涉及一种中药组合物巴布贴膏剂，具体涉及一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂，属于医药领域。

背景技术

麻芥平喘方源于清代《张氏医通》所载白芥子涂方，由麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索和生姜组成，通过外敷穴位法治疗急慢性哮喘，疗效显著。方中麻黄功能发汗解表宣肺平喘为君药，主要含有生物碱黄酮等成分；苦杏仁功能止咳平喘润肠通便为臣药，主要成分为苦杏仁苷等，白芥子主治寒痰喘咳胸胁胀痛痰滞经络，同为方中臣药；延胡索生姜分别为佐使药。

临床使用方法为麻黄等药味研碎，加生姜汁调为糊状，涂于双侧肺俞心俞和膈俞。给药方法需现用现配，使用不方便，且易污染衣物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂，所述贴膏剂的原料主要为：

组合物浸膏5-80重量份、骨架材料1-10重量份、粘合剂2-10重量份、保湿剂10-30重量份、交联剂0.1-5重量份。

进一步，所述贴膏剂的原料主要为：

组合物浸膏10-40重量份、骨架材料1～10重量份、粘合剂2～5重量份、保湿剂10-30重量份、交联剂0.1～1重量份。

进一步，所述贴膏剂的原料主要为：

组合物浸膏20～30重量份、骨架材料5～10重量份、粘合剂2.5-4重量份、保湿剂15-25重量份、交联剂0.5～1重量份。

更进一步，所述贴膏剂的原料包括：

组合物浸膏25重量份、骨架材料5重量份、粘合剂2.6重量份、保湿剂20重量份、交联剂0.5重量份；

或，组合物浸膏20重量份、骨架材料8重量份、粘合剂2.2重量份、保湿剂15重量份、交联剂0.8重量份；

或，组合物浸膏30重量份、骨架材料2重量份、粘合剂3重量份、保湿剂25重量份、交联剂0.2重量份。

其中，所述骨架材料选自聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素及其钠盐中的任意一种或几种；优选聚丙烯酸钠。

所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯、聚乙烯醇、交联聚维酮中的任意一种或几种；优选聚乙烯吡咯烷酮和交联聚维酮。

所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇中的任意一种或几种；优选甘油。

所述交联剂选自氢氧化铝、氯化铝、甘羟铝中的任意一种或几种与交联调节剂混合，所述交联调节剂包括乳酸、酒石酸、柠檬酸、EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠)等；优选甘羟铝与酒石酸、EDTA-2Na；更优选为甘羟铝与酒石酸、EDTA-2Na按0.2～0.5:0.05～0.15:0.1～0.3的比例混合而成。

所述原料中还要加入30-50重量份水，用于将酒石酸、EDTA-2Na、组合物浸膏加入到中溶解。

所述组合物浸膏制备包括如下步骤：按麻黄：苦杏仁：白芥子：延胡索：生姜＝1～10：1～10：1～10：1～10：1～10的比例取原料药，生姜榨汁，麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索四味以水或乙醇溶液提取；提取物与生姜汁合并。所述提取溶剂为50-90％的乙醇溶液；更进一步优选为60-80％的乙醇溶液；更进一步优选为80％的乙醇溶液。所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的一种或几种方式。

所述的贴膏剂的制备方法，该方法包括：

将酒石酸、EDTA-2Na、组合物浸膏加入到30-50重量份水中溶解作为A相；将甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合，搅拌均匀，再加入甘羟铝，搅拌均匀作为B相；将A相与B相混合，搅拌直至均匀，常规工艺制成贴膏剂。

本发明进一步提供一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂，所述贴膏剂的原料包括：

组合物浸膏10-40重量份、酒石酸0.01-0.1重量份、甘油10-30重量份、聚丙烯酸钠1-10重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.0-2.0重量份、甘羟铝0.1-1重量份、交联聚维酮1.0-2.0重量份、EDTA-2Na 0.1-0.5重量份、水30-50重量份。

进一步，所述贴膏剂的原料包括：

组合物浸膏20-30重量份、酒石酸0.02-0.08重量份、甘油15-25重量份、聚丙烯酸钠2-8重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.2-1.6重量份、甘羟铝0.2-0.8重量份、交联聚维酮1.0-1.4重量份、EDTA-2Na 0.2-0.4重量份、水37-45重量份。

更进一步，所述贴膏剂的原料包括：

组合物浸膏25重量份、酒石酸0.05重量份、甘油20重量份、聚丙烯酸钠5重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.4重量份、甘羟铝0.42重量份、交联聚维酮1.2重量份、EDTA-2Na 0.25重量份、水45重量份；

或，组合物浸膏20重量份、酒石酸0.08重量份、甘油15重量份、聚丙烯酸钠8重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.2重量份、甘羟铝0.8重量份、交联聚维酮1.0重量份、EDTA-2Na 0.4重量份、水37.5重量份；

或，组合物浸膏30重量份、酒石酸0.02重量份、甘油25重量份、聚丙烯酸钠2重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.6重量份、甘羟铝0.2重量份、交联聚维酮1.4重量份、EDTA-2Na 0.2重量份、水40重量份。

本发明贴膏剂黏附性和稳定性良好，有效成分累积透过率高，且生物利用率显著提高。

实验例1 辅料筛选实验

辅料筛选实验一

1、处方组成

处方1：卡波姆5g、聚丙烯酸钠8g、聚乙烯醇6g、明胶4g、高岭土3g、甘油30g；

处方2：卡波姆6g、聚丙烯酸钠2g、聚乙二醇4g、阿拉伯胶2g、高岭土3g、甘油20g、羧甲基纤维素钠1g、聚乙烯吡咯烷酮1g、丙二醇(适量)；

处方3：聚丙烯酸钠5g、交联聚维酮1g、明胶2g、聚乙烯醇2g、丙二醇20g、羧甲基纤维素钠0.5g、高岭土3g；

处方4：卡波姆5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、聚丙烯酸钠5g、交联聚维酮1.2g、山梨醇20g、乙醇(适量)、高岭土3g；

处方5：柠檬酸1g、丙二醇15g、聚丙烯酸钠6g、聚乙烯吡咯烷酮1.5g、氢氧化铝0.5g；

处方6：柠檬酸1g、甘油15g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯醇1.5g、氢氧化铝0.5g；

处方7：柠檬酸1g、甘油15g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.5g、氢氧化铝0.5g；

处方8：酒石酸0.05g、丙二醇15g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯醇1.4g、甘羟铝0.42g；

处方9：酒石酸0.05g、甘油15g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、甘羟铝0.42g；

2、贴膏剂制备方法：

步骤一，组合物浸膏的制备：分别取麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索、生姜各50g，其中取麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索四味以80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇得乙醇提取物；生姜榨汁，生姜汁与乙醇提取物混合得组合物浸膏；

步骤二，贴膏剂的制备：按1:1的比例取组合物浸膏与上述配方的辅料，按常规方法制备成贴膏剂1-10。

3、测定方法：

3.1黏附性(初粘力)：分别取贴膏剂1-10各3片，置于15°或30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将各品种项下规定的钢球(见表1)，自斜面顶端自由滚下。供试品中，3片应有2片或2片以上能在测试段上粘住钢球，如有1片不能粘住，再用较小一号的钢球试验，应能粘住。如只有1片能粘住钢球，而另2片只能粘住较小一号的钢球，则应另取3片复试，3片均应能粘住钢球为符合规定。

表1 钢球球号及规格

球号	直径/mm	每千个重量/kg	球号	直径/mm	每千个重量/kg
						1	0.794	0.002	24	16.669	19.1
2	1.588	0.016	25	17.463	21.9
						3	2.381	0.055	26	18.256	25.0
4	3.175	0.132	27	19.050	28.4
						5	3.969	0.257	28	19.844	32.4
6	4.763	0.440	29	20.638	36.2
						7	5.556	0.702	30	22.225	45.2
8	5.953	0.86	31	23.019	50
						9	6.350	1.03	32	23.8131	55.5
10	7.144	1.50	33	25.400	57.4
						11	7.938	2.06	34	26.988	80.8
12	8.731	2.66	35	28.575	95.5
						13	9.525	3.55	36	30.163	112.8
14	10.319	4.43	37	31.750	131.9
						15	11.113	5.64	38	33.338	152
16	11.509	6.20	39	34.925	175
						17	11.906	6.93	40	36.513	198.1
18	12.303	7.5	41	38.100	227.3
						19	12.700	8.42	42	41.275	287.57
20	13.494	10.1	43	42.863	320.4
						21	14.288	12.0	44	44.450	361
22	15.081	14.1	45	47.625	439.5
						23	15.875	16.5	46	50.800	538.8

3.2膜残留性：取成型贴膏剂，以180°剥离，残留在薄膜上的量越少越好。

3.3体外透皮试验

采用Franz垂直双室渗透扩散装置，以离体兔皮为屏障，对贴膏剂进行体外透皮试验，测定8小时盐酸伪麻黄碱的累积透过率。

4、结果

表2 实验结果

编号	黏附性(钢球号)	膜残留性	盐酸伪麻黄碱的累积透
				处方1	5	少量残留	6.57±0.56
处方2	6	少量残留	7.33±0.21
				处方3	7	少量残留	8.98±0.13
处方4	7	少量残留	7.27±0.36
				处方5	9	偶有残留	9.76±0.89
处方6	9	偶有残留	9.25±0.29
				处方7	9	偶有残留	9.08±0.37
处方8	10	无残留	10.25±0.64
				处方9	10	无残留	11.32±0.79

实验结果表明，从粘附性看，除处方1外，其他组方粘附性相当；但处方8、9相对于其他组方几乎无膜残留量，且处方9有效成分盐酸伪麻黄碱的累积透过率显著高于其他组方。

辅料筛选实验二

1、处方组成

处方9-18辅料组成和用量：酒石酸0.05g、甘油(用量见表3)、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、甘羟铝0.42g、交联聚维酮(用量见表3)。

表3 处方组成

	甘油用量/g	是否加入交联聚维酮(1.0g)
			处方9	15	否
处方10	15	是
			处方11	20	否
处方12	20	是
			处方13	25	否
处方14	25	是
			处方15	30	否
处方16	30	是
			处方17	10	否
处方18	10	是

2、贴膏剂制备方法：

同“辅料筛选实验一”。

3、测定方法：

同“辅料筛选实验一”。

4、结果

表4 实验结果

编号	黏附性	柔韧性
			处方9	10	较柔软
处方10	12	较柔软
			处方11	11	较柔软
处方12	12	较柔软
			处方13	9	柔软
处方14	10	柔软
			处方15	7	很柔软
处方16	8	很柔软
			处方17	8	较硬
处方18	9	较硬

实验结果表明，加入交联聚维酮的处方10、12、14、16、18其粘附性和膜残留性明显优于不加入交联聚维酮的处方9、11、13、15、17，由此可见，加入交联聚维酮能显著提高贴膏剂的黏附性。此外，甘油用量对贴膏剂的黏附性和柔韧性都会产生影响，当甘油用量为15-25g时黏附性较好，柔韧性也较好；当甘油用量较低时黏附性差且贴膏剂较硬；当甘油用量较高虽然贴膏剂柔韧性好但是黏附性不佳。综合考虑，确定甘油用量为15-25g。

辅料筛选实验三

1、处方组成

处方19-辅料组成和用量：酒石酸0.05g、甘油20g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、甘羟铝0.42g、交联聚维酮和水(用量见表5)。

表5 处方组成

	交联聚维酮/g	水/g
			处方19	1.0	37.5
处方20	1.15	37.5
			处方21	1.4	37.5
处方22	1.6	37.5
			处方23	1.2	37.5
处方24	1.2	45
			处方25	1.2	50

2、贴膏剂制备方法：

同“辅料筛选实验一”。

3、测定方法：

同“辅料筛选实验一”。

4、结果

表6 实验结果

编号	黏附性(钢球号)	是否出现背渗
			处方19	8	无背渗现象
处方20	7	无背渗现象
			处方21	3	无背渗现象
处方22	3	无背渗现象
			处方23	11	无背渗现象
处方24	11	无背渗现象
			处方25	5	轻微背渗现象

实验结果表明，交联聚维酮含量在1.0-1.2g、水用量在37.5-45g范围内贴膏剂黏附性最佳且无背渗现象。

综合以上实验结果，最终确定辅料处方为：酒石酸0.05g、甘油20g、聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、甘羟铝0.42g、交联聚维酮1.2g、水45g。

实验例2贴膏剂质量评价

1评价对象：

本发明贴膏剂，按实施例1方法制备；

现有膏剂，制备方法如下：

原辅料组成：组合物浸膏25g、卡波姆5g、聚乙烯醇6g、明胶4g、甘油30g、聚丙烯酸钠8g、高岭土3g，丙二醇和乙醇适量；

制备方法：将卡波姆、聚乙烯醇溶于水，加入组合物浸膏(制备方法同本发明实施例1)搅拌均匀为A相；将明胶、甘油和适量丙二醇、乙醇互溶，边搅拌边加入聚丙烯酸钠和高岭土，作为B相；溶解于水中作为C相。把B、C相混合，再加入A相，搅拌均匀，采用压延法涂布于漂白布上，盖上聚丙烯薄膜，即得。

2评价指标

2.1外观性状

2.1.1黏附性(初粘力)：同实验例1。

2.1.2持粘力：用持粘力测试仪测定，记录试样从试验板上脱落的时间。

2.1.3反复揭帖：将成型的贴膏剂贴于志愿者手腕背部，过固定时间后揭下，再次贴上，如此反复10次，考察对皮肤的粘结性。

2.1.4膜残留性：同实验例1。

2.1.5稳定性：所制备的膏体置铝塑袋中密封、室温保存6个月，检测膏体变化。

表7 两种膏剂性状评价结果

表7结果表明，本发明贴膏剂粘附性和稳定性显著优于现有膏剂。

2体外透皮试验

采用Franz垂直双室渗透扩散装置，以离体兔皮为屏障，对两种膏剂进行体外透皮试验，测定盐酸伪麻黄碱的累积透过率，试验数据见表8。

表8 体外透皮试验结果(n＝6)

表8结果表明，本发明贴膏剂在不同时间段其有效成分累积透过率均显著高于现有膏剂。

3体内透皮吸收试验

以日本大耳兔为试验对象，脱毛后贴覆膏剂，按不同时间点耳缘静脉取血，测定麻黄碱的血药浓度，对两种膏剂进行体内透皮吸收试验。

日本大耳白兔20只,体重2kg，雌雄各半；随机分为2组，每组10只，分别给予两种膏剂穴位贴敷，7.2cm²/只，每日贴敷24h。实验前禁食24h。于给药前24h，将家兔背部脊柱两侧以手术剪剪毛后，用8％的硫化钠溶液脱毛，毛面积为5cm²，24h后检查褪毛区是否有损伤，剔除皮肤受损兔。给药时用无刺激性纱布胶布固定,使药物与皮肤接触良好。分别于给药后10min、30min、60min、90min、120min、150min、3h、6h、9h、12、24h、48h，动脉留置插管取血0.5ml(用含肝素采血管)，低温离心(4℃、1500r/min，10min)，分离血浆，-20℃冰箱保存。

经萃取后采用高效液相-质谱分析法测定样本中麻黄碱的浓度，试验数据见表9。表明本发明贴膏剂与现有技术制备的贴膏剂在最高血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)均有显著差异(p<0.05),说明本发明膏剂与现有膏剂相比，生物利用度显著提高。

表9 体内透皮吸收试验(n＝10)

	现有贴膏剂	本发明贴膏剂
			Tmax(h)	18.02±2.57	15.56±2.08
Cmax(ng/ml)	0.14±0.03	0.16±0.02
			AUC(h*ng/ml)	0.50±0.23	0.85±0.13
MRT(h)	22.27±0.85	17.74±0.96

具体实施方式

实施例1

原辅料组成：组合物浸膏25g，聚丙烯酸钠5g、聚乙烯吡咯烷酮1.4g、甘油20g，酒石酸0.05g，甘羟铝0.42g，交联聚维酮1.2g、EDTA-2Na 0.25g，纯化水45g；

制备方法：将酒石酸、EDTA-2Na、组合物浸膏加入到纯化水中溶解作为A相；将甘油、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合，搅拌均匀，再加入甘羟铝，搅拌均匀作为B相；将A相与B相混合，搅拌直至均匀，采用压延法涂布于漂白布上，盖上聚丙烯薄膜，即得。

其中，组合物浸膏制备方法：分别取麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索、生姜各50g，其中取麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索四味以80％(体积)乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇得乙醇提取物；生姜榨汁，生姜汁与乙醇提取物混合得组合物浸膏。

实施例2

原辅料组成：组合物浸膏20g、聚丙烯酸钠8g、聚乙烯吡咯烷酮1.2g、甘油15g、酒石酸0.08g，甘羟铝0.8g，交联聚维酮1.0g、EDTA-2Na 0.4g，纯化水37.5g；

贴膏剂制备方法及组合物浸膏制备方法同实施例1。

实施例3

原辅料组成：组合物浸膏30g、聚丙烯酸钠2g、聚乙烯吡咯烷酮1.6g、甘油25g、酒石酸0.02g，甘羟铝0.2g，交联聚维酮1.4g、EDTA-2Na 0.2g，纯化水40g；

贴膏剂制备方法及组合物浸膏制备方法同实施例1。

实施例4

原辅料组成：组合物浸膏10g，聚丙烯酸钠10g、聚乙烯吡咯烷酮1g、甘油10g、酒石酸0.1g，甘羟铝1g，交联聚维酮1g，EDTA-2Na 0.5g，纯化水30g；

贴膏剂制备方法及组合物浸膏制备方法同实施例1。

实施例5

原辅料组成：组合物浸膏40g，聚丙烯酸钠1g、聚乙烯吡咯烷酮2g、甘油30g、酒石酸0.01g，甘羟铝0.1g，交联聚维酮2.0g，EDTA-2Na 0.1g，纯化水50g；

贴膏剂制备方法及组合物浸膏制备方法同实施例1。

Claims

1.一种治疗哮喘的中药组合物贴膏剂，其特征在于，所述贴膏剂的原辅料组成为：

组合物浸膏20-30重量份、酒石酸0.02-0.08重量份、甘油15-25重量份、聚丙烯酸钠2-8重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.2-1.6重量份、甘羟铝0.2-0.8重量份、交联聚维酮1.0-1.4重量份、EDTA-2Na 0.2-0.4重量份、水37-45重量份；

其中，所述组合物浸膏的原料为：

麻黄1～10重量份、苦杏仁1～10重量份、白芥子1～10重量份、延胡索1～10重量份、生姜1～10重量份。

2.如权利要求1所述的中药组合物贴膏剂，其特征在于，所述贴膏剂的原辅料组成为：

组合物浸膏25重量份、酒石酸0.05重量份、甘油20重量份、聚丙烯酸钠5重量份、聚乙烯吡咯烷酮1.4重量份、甘羟铝0.42重量份、交联聚维酮1.2重量份、EDTA-2Na 0.25重量份、水45重量份。

3.如权利要求1或2任一项所述的中药组合物贴膏剂，其特征在于，所述组合物浸膏的制备方法包括：生姜榨汁，麻黄、苦杏仁、白芥子、延胡索四味以水或乙醇溶液提取，得提取物；提取物与生姜汁合并。