CN104163806A - 一种三乙酰葡萄烯糖的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰化葡萄烯糖的制备方法，该方法包括下列步骤：1）使葡萄糖与醋酸酐在碘的催化作用下生成五乙酰化葡萄糖；2）将生成的五乙酰化葡萄糖与溴化氢反应得到溴代四乙酰葡萄糖；3）用活化过的锌粉还原溴代四乙酰葡萄糖生成三乙酰化葡萄烯糖粗品；4）对上述所得粗品采用溶剂法重结晶得到三乙酰化葡萄烯糖精品。由本发明制备的三乙酰化葡萄烯糖纯度高，可以直接用于有机合成的多种用途，且该制备方法简单易行，所用试剂来源方便，成本低廉，适用于大工业生产。

Description

一种三乙酰葡萄烯糖的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体地说涉及三乙酰化葡萄烯糖的制备方法。

背景技术

葡萄烯糖是一个应用非常广泛的化合物，在糖化学合成研究中，烯糖是合成活性天然产物、O-苷、C-苷、N-苷、S-苷、2-氨基糖苷和1,2-氮杂环丙烷糖的重要原料，因此其合成方法一直是有机合成中的研究热点。

文献《Methods Carbohydr. Chem》1963, 2, 405–408.最早报道的制备烯糖方法是采用Fischer-Zach方法，即以溴代葡萄糖为原料，在Zn-HAc体系中于-20~0℃还原反应生成烯糖。之后，人们对此方法进行了不断的改进，研究重点主要集中在葡萄糖分子结构中离去基团和还原试剂的选择，常用的离去基团为Br、Cl、SPh、S(O)Ph、SO2Ph、SePh、TePh等，常用的还原试剂有Na、K、萘基锂、Li-NH3、Zn-Ag、(Cp2TiCl)2、Cr(II)、Al-Hg、K-石墨、SmI2、B12等。

《synth.commun》1992 .22 2459-2477 ，中报道了对Fischer-Zach的改进方法，加入硫酸铜活化Zn粉，其葡萄烯糖产率在50~60%之间。之后， 又有通过形成Zn-Pd、Zn-Ag/C、Zn-Hg合金来提高Zn的活性的报道。此外，还有采用含氮有机碱（1-甲基咪唑和4-甲基吡啶）等来激活锌的方法报道。

文献《Carbohydr. Chem》1996, 15, 955–964.中Shull 等人在上述方法的基础上，采用一锅法合成了乙酰化葡萄烯糖。此方法虽然简化了操作，但存在产率不高，锌粉用量太大，产品纯化困难等缺陷。中国专利CN1803818报道的方法也与此类似。

上述报道的方法虽然都能获得葡萄烯糖产品，但几乎都存在着原料贵，产率不高，试剂较难得到，且毒性大，后处理繁琐等缺点。因此开发一种简单易行，高收率，环境友好，适用于工业化大生产的制备方法是非常有价值的。

发明内容

本发明基于对合成三乙酰葡萄烯糖工艺过程的研究，力图克服现有技术的缺陷，从而找到一种适合工业化大生产的条件。我们采用葡葡萄糖为原料，经醋酸酐在碘的催化下进行乙酰化反应得到五乙酰葡萄糖，在筛选催化剂过程中，我们发现碘的催化效果最好，产生的杂质最少。然后溴代获得溴化四乙酰葡萄糖，溴代过程中使用了溴化氢气体，提高了溴化氢的利用率，减少了环境污染。最后用活化锌粉还原制得了三乙酰葡萄烯糖，在还原过程中我们发现锌粉的活化对反应至关重要，最终筛选在无水甲醇中用氯化铜来活化锌粉，该方法未曾有文献报道，将锌粉的用量大大降低，仅接近化学计算量，产品收率高，产品纯度好。

本发明的合成路线如下：

第一步 乙酰化反应：

第二步 溴代反应：

第三步 还原反应：

发明的具体内容如下。

1、首先将葡萄糖制备成五乙酰葡萄糖：用醋酐作为酰化基，二者的投料摩尔比为1:5 ~ 1:7，优选醋酐过量投入使葡萄糖酰化反应彻底。对于该反应的催化剂，现有技术报道了多种，例如无水氯化锌、高氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、吡啶、四氯化锡等。通过实验研究发现不同的催化剂催化所得酰化产物的收率及纯度有较大差异，本发明人惊喜地发现使用碘作为催化剂所获得的五乙酰葡萄糖具有比现有技术方法更高的收率和纯度。经过试验条件筛选，我们优选催化剂碘的用量为1%~5%摩尔量，反应温度为0~40℃，优选0~30℃，反应时间为5~24小时，优选5 ~10小时。

反应结束后，加入适量的冰水和硫代硫酸钠以分解碘和余量醋酐，水的用量为葡萄糖的5~30倍，硫代硫酸钠的用量为葡萄糖的10~20％重量比。此条件下，五乙酰葡萄糖从母液中析出结晶，将其抽滤、干燥。

2、第二步是将五乙酰葡萄糖转化为溴代四乙酰葡萄糖：所用溶剂可以是卤代烃，芳烃，酯醚等，优选二氯甲烷为溶剂；溶剂用量为五乙酰葡萄糖的2~10倍，反应温度0~40℃，优选反应温度为20~30℃；反应时间1~10小时，优选反应时间3~5小时。

研究中发现溴化氢以气体的形式通入到反应体系中为最佳的方式，溴化氢的用量为理论量的1.5~3倍，而现有技术均以醋酸溴化氢溶液或其他溶液的形式加入，这使得溴化氢的用量和反应时间成倍增加，大大加重了环境负荷和制造成本。

反应结束后经处理得到的有机相可直接用于下一步反应。

3、第三步是将溴代四乙酰葡萄糖还原成三乙酰葡萄烯糖：

与现有技术不同的是本发明发现在不需要质子酸或者lewis酸的环境下，选用氯化铜对锌粉进行活化，即可获得高活性的还原锌粉，从而大大减少了锌粉的用量，该方法方便易行，产物三乙酰葡萄烯糖的收率和质量也得以提高。优选锌粉的用量为溴代四乙酰葡萄糖的1.4~2倍摩尔量，反应温度0~40℃，优选25~30℃。

对于锌粉的活化，活化剂氯化铜的用量最为关键，优选量为锌粉的5%~30%，所采用的溶剂可以选用极性溶剂，如酮类、乙腈、DMF、醇类，优选甲醇，乙醇。

还原反应中需加入适量的酸抑制副反应，通过筛选，确定醋酸为抑制剂， 用量为溴代四乙酰葡萄糖的0.5~2倍摩尔量。

为进一步理解本发明的内容、特点及功效，兹列举以下实例。

具体实施例

1. 五乙酰葡萄糖的制备：

向反应瓶中加入醋酐380ml，碘5g,搅拌下分次加入D-葡萄糖100g，控制反应温度20~25℃至反应结束。加入5％硫代硫酸钠水溶液300ml，搅拌析晶，抽滤，滤饼水洗涤后干燥，得到D-乙酰化葡萄糖精品182g。

2. 溴代四乙酰葡萄糖的制备：

向反应瓶中加入100g D-五乙酰化葡萄糖和二氯甲烷200ml，室温下通入25g的溴化氢气体，维持搅拌至反应结束。将反应液倒入装有300ml冰水的容器中，静置分层，分出二氯甲烷层，再用100ml碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，得到1-溴代四乙酰葡萄糖的二氯甲烷溶液，HPLC纯度98%，供作下一步反应使用。

3. 三乙酰葡萄烯糖的制备：

向反应瓶中加入锌粉50g和甲醇适量，搅拌下依次滴加氯化铜甲醇溶液和上步所得溴代四乙酰葡萄糖的二氯甲烷溶液，滴加毕，再加入适量醋酸，维持反应温度至反应结束。抽滤，除去锌粉，滤液加盐酸调PH2~3之间，加入200ml水并转至分液漏斗中，分出有机层，用碳酸氢钠饱和水溶液200ml洗涤两次，加入适量的无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩后加入无水乙醇搅拌析晶。抽滤，滤饼干燥，得55g，收率78%，HPLC纯度98.8%。

Claims (9)

1.一种制备三乙酰葡萄烯糖的方法，该方法包括下列步骤：

（1）使葡萄糖与醋酸酐在碘的催化作用下乙酰化，制得五乙酰葡萄糖；

（2）将生成的五乙酰化葡萄糖溶解于溶剂中，通入溴化氢气体使发生溴代反应生成溴代四乙酰葡萄糖；

（3）将溴代四乙酰葡萄糖用活化锌粉还原生成三乙酰化葡萄烯糖粗品；

（4）对上述所得粗品采用溶剂法重结晶得到三乙酰化葡萄烯糖精品。

2.根据权利1所述的方法，其特征在于：催化乙酰化所用的试剂是碘，用量为葡萄糖的1%~10%的摩尔量，优选1%~5% 。

3.根据权利1所述的方法，其特征在于：溴代反应所用溶剂可以是卤代烃、芳烃、酯醚等，优选二氯甲烷；溶剂用量为五乙酰葡萄糖的2~10倍，溴代反应温度为0~40℃，优选20~30℃，反应时间1~10小时，优选3~5小时。

4.根据权利1所述的方法，其特征在于：溴化氢是以气体的形式通入到反应体系中，溴化氢的用量为五乙酰葡萄糖的1.5~3.0倍摩尔量。

5.根据权利1所述的方法，其特征在于：还原溴代四乙酰葡萄糖所用溶剂为极性溶剂；可选用低级酮、乙腈、DMF、醇类等，优选甲醇，乙醇；代表性用量是底物的1~20倍。

6.根据权利1所述的方法，其特征在于：还原溴代四乙酰葡萄糖所用的还原剂为活化锌粉，其代表性的用量为溴代四乙酰葡萄糖的1.1~2.0摩尔比。

7.根据权利1所述的方法，其特征在于：锌粉的活化剂是氯化铜，代表性的用量为锌粉的15%~30%的摩尔量。

8.根据权利1所述的方法，其特征在于：锌粉还原溴代四乙酰葡萄糖的反应温度是0~40℃，优选25~30℃。

9.根据权利1所述的方法，其特征在于：步骤（3）的还原反应中还加入了抑制杂质产生的酸，其可以是矿物酸，例如磷酸、盐酸；或者是有机酸，例如醋酸、丙酸、苯甲酸等，其中优选醋酸。