CN115745934A

CN115745934A - 一种1-氘代-2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法

Info

Publication number: CN115745934A
Application number: CN202211556183.6A
Authority: CN
Inventors: 周观燊; 李亚周; 刘一标; 陈振昌; 张红娟
Original assignee: Beijing Ruibo'ao Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Ruibo'ao Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-12-06
Filing date: 2022-12-06
Publication date: 2023-03-07

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种1‑氘代‑2‑脱氧‑D‑葡萄糖的制备方法。本发明提供的制备方法：将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、三烃基膦化合物、路易斯酸催化剂和非质子溶剂发生糖基化反应，得到的式II所示结构的化合物、强碱和重水发生消除反应，得到的式III所示结构的化合物、醇碱和醇溶剂发生脱保护反应，得到的式IV所示结构的化合物、质子酸和水发生水合反应，得到1‑氘代‑2‑脱氧‑D‑葡萄糖。本发明无需进行保护基的转换，大幅缩短合成路线，提高1‑氘代‑2‑脱氧‑D‑葡萄糖产品收率。同时，避免使用锌粉和烷基锂，制备过程更加环保和安全，易于产业化生产。

Description

一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法。

背景技术

准确的诊断对于任何疾病的治疗具有至关重要的作用，对诸如细胞形态、生理和代谢状态等关键生物标记物的检测普遍应用于疾病诊断过程。与正常细胞相比，各种病理状态的细胞对葡萄糖的需求异常增加，在核医学中，这种葡萄糖的异常消耗现象是肿瘤诊断的一种重要手段。

目前最先进的医学影像技术是正电子发射断层成像(PET)技术，依赖正电子药物特异性富集于靶器官，能够实现对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态的研究。PET是唯一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。当前，在PET检测中应用的最主要的正电子药物是2-¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(2-¹⁸F-FDG)，在肿瘤的诊断中发挥了巨大的作用，然而，¹⁸F为正电子类放射性核素，虽然所用的核素量很少，并且半衰期较短，经过物理衰减和生物代谢，在受检者体内存留时间不长，但肿瘤病人往往需要多次检测，仍有造成二次伤害的风险；此外，由于2-¹⁸F-FDG能在一些由于炎症或感染而引起的代谢活性较高的非肿瘤细胞中积聚，因此，其另一个突出的缺点在于它没有特异性，对肿瘤的病理性质的诊断具有局限性。

临床上应用的大多数MRI核磁共振都是基于对质子(¹H)磁信号的检测，在多数情况下可以检测与肿瘤相对应的异常信号区域，但在临床实践中，MRI并不总是能够区分良性肿瘤或不需要紧急治疗的肿瘤与恶性肿瘤，需要通过使用造影剂的方法增加¹HMRI的特异性，目前，多种钆造影剂广泛应用于MRI诊断，但近年来发现，短期多次使用钆造影剂，有关组织有钆沉积(主要包括脑、骨和肾等)，血液和尿液中有钆存在的证据，然而，关于钆沉积还在研究中，缺乏疾病定义的定量标准，但受影响的患者通常报告肾脏问题、皮肤变化、神经系统疾病(头痛、头晕和感觉障碍等)以及肌肉疼痛等症状。因此，开发不含钆的诊断试剂如1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖对临床具有重大的意义，并且具有良好的市场前景。

目前制备1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的方法主要是以全乙酰葡萄糖为原料，经过溴代、锌粉还原生成三乙酰葡萄烯糖，再经保护基转换后，在烷基锂的存在下，进行氢-氘交换得到羟基全保护的1-氘代葡萄烯糖，再经脱保护和水合反应得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖。

上述1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法需要进行保护基的转换，合成步骤多、路线长，导致产品收率低，难以产业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，本发明提供的制备方法以全羟基保护的葡萄糖为原料，但无需进行保护基的转换，大幅缩短合成路线，提高1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖产品收率。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，包括以下步骤：

将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、三烃基膦化合物、路易斯酸催化剂和非质子溶剂混合，发生糖基化反应，得到式II所示结构的化合物；

式I中，R为乙酰基和/或苯甲酰基；式II中，R'为烃基；

将所述式II所示结构的化合物、强碱和重水混合，发生消除反应，得到式III所示结构的化合物；

将所述式III所示结构的化合物、醇碱和醇溶剂混合，发生脱保护反应，得到式IV所示结构的化合物；

将所述式IV所示结构的化合物、质子酸和水混合，发生水合反应，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖。

优选的，所述三烃基膦化合物为三苯基膦；

所述路易斯酸催化剂包括三氟甲磺酸三甲基硅酯和/或三氟化硼；

所述非质子溶剂包括二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。

优选的，所述式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、所述路易斯酸催化剂和所述三烃基膦化合物的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

优选的，所述糖基化反应的温度为0～40℃，时间为2～24h。

优选的，强碱包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、氘氧化钠和氘氧化钾中的一种或多种；所述强碱和重水形成的强碱溶液的摩尔浓度为0.5～3mol/L。

优选的，所述消除反应的温度为10～80℃，时间为0.5～6h。

优选的，所述醇碱包括醇钠和/或醇钾；

所述式III所示结构的化合物和醇碱的摩尔比为1:0.01～4。

优选的，所述脱保护反应的温度为0～40℃；时间为0.5～12h。

优选的，所述质子酸为无机质子酸；所述质子酸和水形成的质子酸溶液的质量百分含量为0.5～15％。

优选的，所述水合反应的温度为-10～40℃，时间为12～36h。

本发明提供了一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，包括以下步骤：将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、三烃基膦化合物、路易斯酸催化剂和非质子溶剂混合，发生糖基化反应，得到式II所示结构的化合物；将式II所示的化合物、强碱和重水混合，发生消除反应，得到式III所示结构的化合物；将式III所示结构的化合物、醇碱和醇溶剂混合，发生脱保护反应，得到式IV所示结构的化合物；将式IV所示结构的化合物、质子酸和水混合、发生水合反应，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖。本发明提供的制备方法，以全羟基保护的葡萄糖为原料，依次进行糖基化反应、消除反应、脱保护反应和水合反应，无需进行保护基的转换，便可制备得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖，大幅缩短合成路线，提高1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖产品收率。同时，本发明摈弃现有技术中以全羟基保护的葡萄糖为原料制备1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖时以锌粉进行还原和以烷基锂进行氢-氘交换的步骤，从而避免使用锌粉和烷基锂，制备过程更加环保和安全，易于产业化生产。

具体实施方式

式I中，R为乙酰基和/或苯甲酰基；式II中，R'为烃基；

将式II所示的化合物、强碱和重水混合，发生消除反应，得到式III所示结构的化合物；

将式III所示结构的化合物、醇碱和醇溶剂混合，发生脱保护反应，得到式IV所示结构的化合物；

将式IV所示结构的化合物、质子酸和水混合，发生水合反应，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖。

在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。

本发明将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、三烃基膦化合物、路易斯酸催化剂和非质子溶剂混合(以下称为第一混合)，发生糖基化反应，得到式II所示结构的化合物；

式I中，R为乙酰基和/或苯甲酰基；式II中，R'为烃基。

在本发明中，式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖具体优选为全乙酰葡萄糖或全苯甲酰葡萄糖。

在本发明中，所述三烃基膦化合物具体优选为三苯基膦。

在本发明中，所述路易斯酸催化剂优选包括三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和/或三氟化硼，更优选为TMSOTf或三氟化硼，进一步优选为TMSOTf。

在本发明中，所述非质子溶剂优选包括二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯。

在本发明中，所述式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、所述路易斯酸催化剂和所述三烃基膦化合物的摩尔比优选为1:1～1.5:1～1.5，具体优选为1:1.0～1.2:1.0～1.2或1:1.2～1.5:1.2～1.5。

本发明对所述非质子溶剂的用量没有特殊要求，确保所述糖基化反应顺利进行即可。

在本发明中，所述第一混合优选包括以下步骤：将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖和三烃基膦化合物溶解于所述非质子溶剂中，得到混合溶液；将所述混合溶液降温至0℃后与滴加所述路易斯酸催化剂。

在本发明中，所述糖基化反应的温度优选为0～40℃，更优选为25～40℃，时间优选为2～24h，具体优选为2h、6h、10h、24h。在本发明中，所述糖基化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。本发明优选通检测原料确定所述糖基化反应是否反应完毕。

在本发明中，所述糖基化反应后得到含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液。本发明无需对所述含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液进行后处理纯化，直接以所述含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液作为反应原料进行所述消除反应。

本发明优选通过所述糖基化反应将式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖结合到三烃基膦上。

得到含有式II所示结构的化合物(即含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液)后，本发明将式II所示的化合物、强碱和重水混合(以下称为第二混合)，发生消除反应，得到式III所示结构的化合物；

在本发明中，强碱优选包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、氘氧化钠和氘氧化钾中的一种或多种，更优选为氘氧化钠和/或氘氧化钾，进一步优选为氘氧化钠。

在本发明中，所述第二混合优选包括以下步骤：将所述强碱溶解于重水中，形成强碱溶液；所述强碱和重水形成的强碱溶液的摩尔浓度优选为0.5～3mol/L，具体优选为0.5mol/L、1mol/L、2mol/L、3mol/L。将所述含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液和所述强碱溶液混合。

本发明对所述含有式II所示结构的化合物的糖基化反应液和所述强碱溶液之间的质量比例没有特殊要求，所述强碱溶液过量，确保所述消除反应顺利进行即可。

在本发明中，所述消除反应的温度优选为10～80℃，具体优选为10℃、25℃、40℃、60℃或80℃；时间优选为0.5～6h，具体优选为0.5h、1h、2h、4h或6h。在本发明中，所述消除反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。

在本发明中，所述消除反应后得到消除反应液，本发明优选对所述消除反应液进行后处理，得到式III所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述消除反应液和重水混合，得到混合反应液；将所述混合反应液和有机萃取剂混合进行萃取，收集萃取有机相；将所述萃取有机相依次进行洗涤、干燥，除溶剂和柱层析分离，得到所述式III所示结构的化合物。在本发明中，所述有机萃取剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤用溶剂优选为饱和食盐水，所述干燥用试剂优选为无水硫酸钠，所述除溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏，所述柱层析优选为硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的洗脱溶剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱优选为梯度洗脱；所述梯度洗脱时，所述乙酸乙酯占所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂的体积百分含量优选为0～50％。

在本发明中，式III所示结构的化合物为浅黄色油状物。

得到式III所示结构的化合物后，本发明将式III所示结构的化合物、醇碱和醇溶剂混合(以下称为第三混合)，发生脱保护反应，得到式IV所示结构的化合物；

在本发明中，所述醇碱优选包括醇钠和/或醇钾，更优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾中的一种或多种。

在本发明中，所述醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或多种。

在本发明中的具体实施例中，所述醇溶剂优选与所述醇碱中的醇的种类相同。

在本发明中，所述式III所示结构的化合物和醇碱的摩尔比优选为1:0.01～4，具体优选为1:0.01、1:0.05、1:0.2、1:1、1:3或1:4。

在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为0～40℃，更优选为25～40℃，具体优选为0℃、25℃或40℃；时间优选为0.5～12h，具体优选为0.5h、2h、4h、6h或12h。在本发明中，所述脱保护反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求，本发明优选通过检测所述脱保护反应的原料是否反应完全鉴定所述脱保护反应完毕与否。

在本发明中，所述脱保护反应后得到脱保护反应液，本发明优选对所述脱保护反应液进行后处理，得到所述式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述脱保护反应液去除溶剂，得到式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述除去溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏。

在本发明中，式IV所示结构的化合物为浅黄色油状物。本发明仅需将所述脱保护反应液除溶剂得到式IV所示结构的化合物，无需对除溶剂后的产物进一步纯化，步骤简单。

得到式IV所示结构的化合物后，本发明将式IV所示结构的化合物、质子酸和水混合(以下称为第四混合)、发生水合反应，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖。

在本发明中，1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖具有式V所示结构：

在本发明中，所述质子酸优选为无机质子酸，所述无机质子酸优选为硫酸或盐酸。

在本发明中，所述第四混合优选包括以下步骤：将所述质子酸溶解于水中，得到质子酸溶液；将所述质子酸溶液和IV所示结构的化合物混合。在本发明中，所述质子酸和水形成的质子酸溶液的质量百分含量优选为0.5～15％，具体优选为0.5％、1％、3％、5％、10％或15％。

本发明对所述质子酸溶液和IV所示结构的化合物之间的质量配比没有特殊要求，所述质子酸溶液过量，确保所述水合反应顺利进行即可。

在本发明中，所述水合反应的温度优选为-10～40℃，具体优选为-10℃、0℃、25℃或40℃，时间优选为12～36h，具体优选为12h、24h或36h。在本发明中，所述水合反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。

在本发明中，所述水合反应得到水合反应液，本发明优选对所述水合反应液进行后处理，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖纯品。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：采用无机碱溶液调节所述水合反应液至pH值为7，得到中和反应液；将所述中和反应液和活性炭混合进行脱色，第一固液分离后得到脱色反应液；将所述脱色反应液浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液冷冻结晶，第二固液分离后得到初始纯化反应液；将所述初始纯化反应液除溶剂，得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖粗品；将所述1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖粗品溶解于乙醇中重结晶，第三固液分离后得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖湿品；将所述1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖湿品干燥，得到所述1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖纯品。在本发明中，所述无机碱溶液优选为饱和氢氧化钠溶液；所述第一固液分离优选为过滤；所述浓缩优选为减压蒸馏；所述第二固液分离优选为过滤，本发明优选通过所述冷冻结晶析出质子酸碱金属盐，本发明优选通过所述第二固液分离去除所述质子酸碱金属盐；所述除溶剂优选为减压蒸馏；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为60℃。

本发明提供的1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法具有如下的优点：无需进行保护基的转换，大幅缩短合成路线，提高收率；摈弃锌粉和烷基锂的使用，更加环保和安全；反应条件温和，易于产业化生产。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

(1)将200g的全乙酰葡萄糖(512mmol)和161g的三苯基膦(615mmol)溶于800mL的二氯甲烷中，降温至0℃，搅拌下滴加125g的TMSOTf(564mmol)，滴毕升温至25℃，搅拌反应10h，检测全乙酰葡萄糖原料反应完毕后，得到含2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖基三苯基三氟甲磺酸鏻的反应液，无需进一步纯化直接用于下一步反应；

(2)将步骤(1)得到的含2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖基三苯基三氟甲磺酸鏻的反应液加入1mol/L的氘氧化钠的重水溶液中，于25℃条件下搅拌反应4h，再加入800mL的重水，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，之后经硅胶柱色谱分离纯化得到131g的3,4,6-三-O-乙酰基-1-氘代葡萄烯糖，为浅黄色油状物，(1)～(2)两步反应综合收率为94.0％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.34(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),5.22(dd,J＝7.4,6.0Hz,1H),4.84(d,J＝3.2Hz,1H),4.40(dd,J＝12.0,5.8Hz,1H),4.25(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.19(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H)；

(3)将131g的3,4,6-三-O-乙酰基-1-氘代葡萄烯糖(481mmol)溶于390mL的甲醇中，加入1.31g的甲醇钠(24.1mmol)，控温25℃搅拌反应2h，检测3,4,6-三-O-乙酰基-1-氘代葡萄烯糖原料反应完毕后，减压蒸干溶剂，得到1-氘代葡萄烯糖，为浅黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步反应；

(4)将得到的1-氘代葡萄烯糖溶于390mL的稀硫酸(5％)中，降温至0℃搅拌反应24h，检测1-氘代葡萄烯糖反应完毕后反应结束，缓慢加入饱和氢氧化钠溶液中和至反应液的pH值为7，加入13g的活性炭搅拌脱色，过滤后减压浓缩至三分之一体积，冷冻结晶，滤除硫酸钠，再次减压浓缩得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖粗品，将粗品用乙醇重结晶，60℃真空干燥得到56.3g的1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖，为白色粉末状固体，(3)～(4)两步反应综合收率为71.3％。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ3.66–3.97(m,7H),3.22–3.40(m,3H),2.25(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),2.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.68(dd,J＝13.2,12.0Hz,1H),1.49(t,12.0Hz,1H)。

实施例2

(1)将200g的全苯甲酰葡萄糖(285mmol)和89.9g的三苯基膦(343mmol)溶于800mL的二氯甲烷中，降温至0℃，搅拌下滴加69.8g的TMSOTf(314mmol)，滴毕升温至25℃，搅拌反应24h，检测原料反应完毕后，得到含2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖基三苯基三氟甲磺酸鏻的反应液，无需进一步纯化直接用于下一步反应；

(2)将得到的含2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖基三苯基三氟甲磺酸鏻的反应液加入1mol/L的氘氧化钠的重水溶液中，25℃条件下搅拌反应6h，再加入800mL的重水，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，之后经硅胶柱色谱分离纯化得到119g的3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-氘代葡萄烯糖，为浅黄色油状物，(1)～(2)两步反应综合收率为90.7％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00–8.08(m,6H),7.51–7.58(m,3H),7.38–7.45(m,6H),5.82(t,J＝5.6Hz,1H),5.73(t,J＝4.0Hz,1H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(s,3H)；

(3)将119g的3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-氘代葡萄烯糖(259mmol)溶于360mL的甲醇中，加入42.0g的甲醇钠(777mmol)，控温25℃搅拌反应6h，检测原料反应完毕后，减压蒸干溶剂，得到1-氘代葡萄烯糖粗品，为浅黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步反应；

(4)将得到的1-氘代葡萄烯糖溶于360mL的稀盐酸(3％)中，25℃搅拌反应12h，检测反应结束后，缓慢加入饱和氢氧化钠溶液中和至反应液的pH值为7，加入12g的活性炭搅拌脱色，过滤后减压浓缩至三分之一体积，冷冻结晶，滤除硫酸钠，再次减压浓缩得到1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖粗品，将粗品用乙醇重结晶，60℃真空干燥得到29.1g的1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖，为白色粉末状固体，(3)～(4)两步反应综合收率为68.0％。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ3.66–3.97(m,7H),3.22–3.40(m,3H),2.25(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),2.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.68(dd,J＝13.2,12.0Hz,1H),1.49(t,12.0Hz,1H)。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims

1.一种1-氘代-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式I中，R为乙酰基和/或苯甲酰基；式II中，R'为烃基；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三烃基膦化合物为三苯基膦；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示结构的全羟基保护的葡萄糖、所述路易斯酸催化剂和所述三烃基膦化合物的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述糖基化反应的温度为0～40℃，时间为2～24h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，强碱包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、氘氧化钠和氘氧化钾中的一种或多种；所述强碱和重水形成的强碱溶液的摩尔浓度为0.5～3mol/L。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述消除反应的温度为10～80℃，时间为0.5～6h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇碱包括醇钠和/或醇钾；

所述式III所示结构的化合物和醇碱的摩尔比为1:0.01～4。

8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的温度为0～40℃；时间为0.5～12h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述质子酸为无机质子酸；所述质子酸和水形成的质子酸溶液的质量百分含量为0.5～15％。

10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述水合反应的温度为-10～40℃，时间为12～36h。