CN104161764A - 含有苦参素和甘草酸的药物组合物制备治疗银屑病的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。用于制备防治银屑病的应用。

Description

含有苦参素和甘草酸的药物组合物制备治疗银屑病的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预防和治疗银屑病中的应用。所述药物组合物含有苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。 

背景技术

银屑病是皮肤科的常见病，多发病，目前尚无治疗本病的理想药物。银屑病的病因及发病机制尚未清楚，普遍认为银屑病是多种因素相互作用的多基因遗传病，通过免疫介导的共同通路最后引起角质形成细胞发生增殖。银屑病一般多认为与遗传、免疫、感染、角质形成细胞的增殖和分化的调节、内分泌、神经精神因素、代谢障碍、微循环和血液流变学等有关。银屑病的发病与细菌、真菌及病毒感染有关。银屑病病理生理的一个重要特点是表皮基底层角质形成细胞增殖加速，有丝分裂周期缩短为37.5小时，表皮更替时间由正常皮肤28天缩短为3—4天，组织病理出现角化不全，角质形成细胞呈增殖状态。银屑病皮损处淋巴细胞、单核细胞浸润为银屑病的重要病理特征，表明免疫系统参与该病的发生发展。银屑病的发病与细菌、真菌及病毒感染有关。银屑病除皮肤损害外，还可伴有肝、眼、胃肠道、心血管、肾及代谢性疾病等并发症。 

银屑病患者病情反复发作，几年甚至几十年吃药，而效果不理想， 有效药物西药制剂往往副作用大且价格昂贵，现在治疗银屑病的药物及方法主要有：1、抗肿瘤药物如甲氨喋呤：甲氨喋呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可阻止表皮细胞增殖时DNA合成，抑制细胞核的有丝分裂，可抑制体内被激活的淋巴细胞增殖，减弱CD8细胞的功能和抑制中性粒细胞的趋化性，是全身治疗银屑病的标准用药，但其治疗量和中毒量很接近，长期用药可引起肝脏广泛性纤维化和肝硬化，故在应用时需注意安全、严格选择适应症；2、糖皮质激素：目前一般不主张内用糖皮质激素，因有效剂量往往较大，可引起严重的副作用，而在减量或停药后，可发生“反跳”现象或诱发严重脓疱型及红皮病型银屑病，一般仅用于红皮病型、关节型或泛发性脓疱型银屑并且使用其他药无效者；3、维A酸类药：此类药物治疗银屑病的机制主要是调节表皮增殖和分化以及免疫功能等。单独服用或与其他疗法联合应用治疗中重度银屑病，有较满意疗效，但其可致畸胎，长期服用可出现血脂升高、肝脏损害等；4、免疫疗法：主要有环孢素A、他克莫司等，其不良反应有肾毒性、高血压等；5、生物制剂疗法：如依那西普、阿法赛特等，生物制剂银屑病治疗史上又一大进展，但其价格昂贵，还存在不良反应等问题，需要进一步观察研究，开发新制剂；6、作用于核受体的药物：利阿唑是咪唑类衍生物、维A酸模拟物及维A酸代谢阻滞剂，但不属于维A酸，通过增加组织和血液中内源性维A酸量来发挥疗效，常见的副作用有瘙痒、干燥、唇炎等；7、抗生素及维生素类药物：临床上不少银屑病的发生和复发与细菌、真菌、病毒等微生物感染有关，对这些病例可选用抗感染治疗。有报道 维生素A、维生素D2、氨肽素等对银屑病的治疗；8、黑光照射治疗银屑病，如窄谱UVB照射治疗的方法。综上所述，有效药物往往副作用大且容易复发，生物制剂价格昂贵并且也有副反应，单纯使用黑光照射治疗效果也不是很理想。 

苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用、抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变学各项指标作用。在中枢神经系统，氧化苦参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用；消化系统，具有抗肝损伤作用，有效保护肝细胞；氧化苦参碱具有抗肿瘤作用，能有效抑制人肝癌细胞株HepG2的增殖，并具有直接杀伤作用；心血管系统，氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱的直接抗炎作用：苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；氧化苦参碱的免疫调节作用：氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；抗肿瘤机制：氧化苦参碱有抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用；氧化苦参碱的抗病毒杀菌作用：氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广。氧化苦参碱的直接抗炎作用可抑制银屑病炎症反应，抗病毒杀菌作用可治疗由感染引发的银屑病，针对银屑病发病的病因病机，氧化苦参碱可调节银屑病免疫反应，抑制角质形成细胞的增殖，抗氧化，银屑病患者有明显的微循环和血液流变学变化，其异常程度与银屑病的病情有关，而氧化苦参碱具有改善血液流变学的作用。氧 化苦参碱在中枢神经系统具有镇静、镇痛、解热、降温的作用，可调节由神经精神因素引发的银屑病。银屑病易伴发肝脏、心血管、及代谢性疾病等，并且治疗银屑病的有效西药往往有肝肾损害、血脂增高等副作用，氧化苦参碱具有抗肝损伤作用，有效保护肝细胞，同时具有抗缺氧、扩血管、抗心律失常、降血脂等作用，有效防止银屑病并发症的发生。但苦参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，但甘草酸的类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。 

本发明通过实验，提供了对于银屑病具有加和协同作用且毒副作用更低的全新药物组合，及其制备用于治疗银屑病中的应用。 

发明内容

本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗银屑病作用，而没有观察到明显的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗银屑病，包括各型银屑病的治疗。这种药物组合物还可联合现有的治疗银屑病的技术如：紫外线照射、维甲酸制剂及生物制剂应用。 

本发明的目的是提供一种治疗银屑病的药物组合物，所属药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量 苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。 

组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10：1~1：10，优选的是5：1~1：5，更优选5：1~1：2。其中苦参素或其衍生物含量为50~2000mg，进一步优选为100~1500mg，更优选为300~1000mg；甘草酸或其衍生物含量为30~2000mg，进一步优选为30~1500mg，更优选为100~1000mg。 

同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量，是关于化合物本身给出的，例如100mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐量。 

本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。 

苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式（包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药 用盐（包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐）。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐。 

可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括（并不限于）生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。 

为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。 

用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝 凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、阿拉伯胶等；无水载体（可包括食用油），例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。 

对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。 

另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。 

所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6次，但最优选每天给药1次（注射给药）或3次（口服给药及外用给药）。 

根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物含量之和可以是总量的0.1%~99%，优选为1%~60%。 

本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物治疗银屑病效果显著，毒副作用更低。 

具体实施方式

以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明。 

实施例1  

氧化苦参碱、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较 

昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组十支，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射（ip）大剂量氧化苦参碱、甘草甜素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间及死亡数。 

结果显示，氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时，具有较大毒性，10只小鼠中9支死亡，甘草甜素剂量为950mg/kg时，10只小鼠中2支死亡，而氧化苦参减：甘草甜素为1：1且合用剂量为950mg/kg及苦参素：甘草甜素为2：1且合用剂量为950mg/kg时，无动物死亡，氧化苦参减：甘草甜素为3：1且合用剂量为950mg/kg时，2支动物死亡，说明氧化苦参碱和甘草甜素进行配比组合，其毒性明显降低，且氧化苦参碱、甘草甜素按1：1及2：1配比其毒性小于3：1配比。 

表 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物（ip一次）对小鼠急性毒性作用的比较 

组别	剂量（mg/kg）	死亡数/总数
			正常对照组	0	0/10
苦	950	9/10
			甘	950	2/10
苦+甘（1：1）	950	0/10
			苦+甘（2：1）	950	0/10
苦+甘（3：1）	950	2/10

备注：“苦”：表示氧化苦参碱；“甘”：表示甘草甜素 

实施例2 

复方甘草酸苷联合氧化苦参碱治疗银屑病的疗效观察 

1 资料和方法 

1.1 临床资料 临床诊断符合寻常型银屑病的40例银屑病患者，男20例，女20例，年龄24~58岁，一月内未曾接受过抗银屑病系统治疗，无光敏性疾病，无肝肾功能损害等严重内脏疾病，无活动性肺结核、高血压病、糖尿病、白内障病史，剔除妊娠期、哺乳期妇女。将患者随机分为四组：氧化苦参碱治疗组（A组）、复方甘草酸苷治疗组（B组）、氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组（C组）、对照组（D组），每组十例，男女各半。四组在年龄、性别、病情严重程度上均无统计学差异（P﹥0.05）。 

1.2 治疗方法 A组静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d；B组静脉滴注复方甘草酸苷注射液120mg/d；C组给予静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d、复方甘草酸苷注射液120mg/d；对照组给于氨肽素口服；四组均同时配合5%水杨酸软膏（由本院药剂科加工提供），均以4周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。 

1.3 疗效判定标准 参照PASI 评分标准，并要求患者在疗效判定前24h内不洗浴。临床痊愈为治疗后PASI 评分减少90%以上；显效为PASI 评分减少60%~89%；进步为PASI 评分减少20%~59%；无效为PASI 评分减少20%以下。有效率以临床痊愈加显效计算。 

1.4 安全性评价 四组均与治疗前、每个疗程结束后检查血尿常规、生化常规（包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂），并记录治疗期间 出现的不良反应，发生严重不良反应退出观察者判为无效。 

2 结果 

表1 四组疗效比较  例(%) 

A组=氧化苦参碱治疗组；B组=复方甘草酸苷治疗组；C组=氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组；D组=对照组。 

3.不良反应 A组1例自述尿量增加；B组2例出现乏力，轻度腹胀，1例出现低钾血症，2例出现轻度水肿症状；C组及D组均未出现不良反应；A、B两组均未影响治疗。治疗前后四组血尿常规均未见明显的异常。 

3.结论 

氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗银屑病效果显著，有效率达100%，未发生不良反应。 

实施例3 

氧化苦参碱 200mg 

甘草酸二铵 150mg 

NaCl      0.9g 

注射用水   适量

每支100ml 

取NaCl，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘 草酸二铵，继续搅拌时完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，罐封，灭菌，即得。 

实施例4 

氧化苦参碱 200g 

甘草甜素150g 

羟甲基淀粉钠 10g 

乳糖  50g 

硬脂酸镁 0.5g 

纯水     适量

制成1000片 

将氧化苦参碱、甘草甜素、预先粉碎过80目筛，取乳糖过80目筛，备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边加入纯水，搅拌15分钟制成软材、制粒，湿粒50~60℃干燥，整粒，加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。 

实施例5 

氧化苦参碱200mg 

甘草酸二铵 150mg 

微晶纤维素 27.5mg 

乳糖果—水合物 适量 

硬脂酸镁  0.5mg

制片 

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥、压片。 

Claims (17)

1.一种药物组合，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的苦参素和甘草酸或其二者的衍生物。

2.还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

3.根据权利1所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10：1~1：10。

4.根据权利1~2所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为5：1~1：5。

5.根据权利1~3所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为5：1~1：2。

6.根据权利1所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为50~2000mg，甘草酸或其衍生物的含量为30~2000mg。

7.根据权利1~5所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为100~1500mg，甘草酸或其衍生物的含量为30~1500mg。

8.根据权利1~6所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为300~1000mg，甘草酸或其衍生物的含量为100~1000mg。

9.根据权利要求1~7任一所述的药物组合物，其中所述的苦参素或其衍生物为氧化苦参碱、苦参碱或其二者衍生物、异苦参碱，衍生物尤其是可药用盐，包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐。

10.根据权利要求1~8任一所述的药物组合物，其中所述的甘草酸或其衍生物为甘草甜素或其可药用盐、酯及溶剂化物。

11.还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸苷、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐。

13.还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

14.根据权利要求1~10任一所述的药物组合物，其中所述的药物组合物质及形式为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊剂、缓释微丸、口服液、外用膏剂及乳剂或其以上制剂的纳米技术。

15.根据权利要求1~11任一所述的药物组合物在制备防治银屑病中的应用。

16.根据权利要求12所述的应用，所述的银屑病为寻常型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病及关节型银屑病。

17.根据权利要求1~13所述的应用，可联合现有的治疗银屑病的技术如：紫外线照射、维甲酸制剂及生物制剂应用。