CN104159579B - 包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁。

Description

包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物
技术领域
本发明涉及透析组合物，更具体而言，涉及包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物。
背景技术
透析对于具有肾功能不全的患者是完善的治疗技术。透析治疗人工地代替了肾的功能。有两种不同类型的透析：血液透析和腹膜透析。
血液透析包括将血液从体内取出并在体外血液循环中清洁血液，然后使经净化的血液返回体内。体外血液循环包括含半透膜的透析机。半透膜具有血液侧和透析液侧，血液从半透膜的血液侧穿过半透膜到达半透膜的透析液侧，从而除去血液中的废物和过量液体。
血液透析可以以三种不同的治疗模式进行：血液透析、血液滤过和血液透析滤过。这三种治疗模式的共同点是患者通过血液管线与透析仪连接，透析仪持续地抽取患者的血液。然后使血液以流动方式在透析机内与半透膜的血液侧接触。
在血液透析中，使被称作透析液的水溶液以流动方式与膜反面(即透析液侧)接触。主要通过扩散来除去/控制废物(毒素)和溶质。通过对半透膜施加跨膜压力而除去过量液体。溶质和营养物可沿相反方向穿过半透膜从透析液中扩散到血液中。
在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。相反，仅对半透膜施加跨膜压力，从而使液体和废物穿过半透膜壁从血液中转移到其透析液侧(对流)。然后将液体和废物传输至排液装置。为了补偿一些除去的液体，将正确平衡的电解质/缓冲剂透析液(亦称为输注液、置换液或替代液)输注到体外血液循环中。该输注可以在透析机之前进行(前输注模式)或者在透析机之后进行(后输注模式)或者前后都进行。
血液透析滤过是血液透析和血液滤过的组合，是将废物与过量液体的通过扩散和对流两种方式穿过半透壁的输送方式合并到一起的处理模式。因此，此时透析液以连续流动的方式与半透膜的透析液侧接触，且透析液(也称为输注液或置换液)用于以前输注模式、后输注模式或兼用两种模式输注到体外血液循环中。
对于许多患者来说，血液透析进行3～5小时，每周三次。血液透析通常在透析中心进行，但也可以在家中透析。在家中进行透析时，患者可以自由地、更频繁地进行透析，还可以进行更长治疗时间的更温和的治疗，即，每次治疗4～8小时，每周5～7次治疗。可根据患者的不同需要来调节剂量和治疗时间。
对于患有急性肾功能不全的患者，根据患者状态而指示的治疗是历时多达数周的在全天大部分时间进行的连续治疗(即连续肾替代疗法(CRRT))或间歇肾替代疗法(IRRT)。此处，废物和过量液体从患者中的去除也是通过血液透析、血液滤过和血液透析滤过治疗模式中的任意一种或其组合来实现。
在腹膜透析治疗中，将高渗透析液输注至患者的腹腔中。在此种治疗中，溶质和水在患者腹膜的毛细血管中与所述高渗透析液进行交换。该方法的原理是因浓度梯度而转移的溶质的扩散以及跨腹膜的渗透压差所致的水迁移。
所有上述透析技术中所用的透析液均主要包含电解质(如钠、镁、钙、钾)、酸/碱缓冲体系缓冲剂和可选的葡萄糖或类似葡萄糖的化合物。透析液中的所有成分均经选择以控制血液内的电解质水平和酸-碱平衡，并从血液中除去废物质。
如今，透析液从不同类型的浓缩物制得。可以是浓缩程度不同的液体浓缩物，其中酸/电解质部分可以与缓冲剂部分分离。
可以作为多隔室袋中的不同隔室之间分开的液体浓缩物提供。然后将这些液体浓缩物混合以制备透析液。该混合可以通过打破不同隔室之间的密封来进行，但也可以通过将不同液体浓缩物从不同隔室导引至液体制备单元从而于其中混合成透析液来进行。
浓缩物还可以以供床边使用的袋装1升～8升的高浓缩体积来提供，或者以罐装5升～20升的更稀的浓缩体积来提供(仍供床边使用)，二者均用于在液体制备单元中混合成透析液。
浓缩物也可以作为干式浓缩物提供，以用于稀释成液体浓缩物，进而在液体制备单元中混合成透析液。
浓缩物也可以在体积通常为300升～1000升的中央储箱中制备。
如上所述，透析液含有用于酸/碱缓冲体系的酸。历史上，透析液中所使用的酸曾经是乙酸。但是，近年来，柠檬酸已经作为乙酸的替代物出现在透析液中。尽管乙酸根的较高血浆水平可能引发如全身不适、透析中低血压和恶心等症状，但柠檬酸根是人体所有细胞的能量的天然来源和酸-碱调节的一部分。另外，柠檬酸根是具有抗炎性质的抗凝血剂和抗氧化剂，并且可以改善患者的治疗耐受性。
但是，临床试验显示，使用柠檬酸代替乙酸并不恰当。柠檬酸具有需要进行考虑的特定作用，即，其在透析液中与电解质形成络合物的能力。当基于透析液中所有组分的浓度确定时，此络合物形成必须进行补偿。
在M.Braide,et al.,Citrate supplementation of PD fluid:effects on netultrafiltration and clearance of small solutes in single dwells,Nephrol DialTransplant(2009)24:286-292中，描述了含有柠檬酸根的溶液可能因钙螯合而影响钙的水平。
在WO01/21233 A1中，公开了高柠檬酸根透析液及其用途。该申请公开了一种透析液组合物，所述组合物含有浓度为2.4mEq/L～20mEq/L的柠檬酸根(等于0.8mM～6.67mM柠檬酸根)、浓度为2.5mEq/L～5mEq/L的钙(等于1.25mM～2.5mM钙)和浓度为1mEq/L～2mEq/L镁(等于0.5mM～1.0mM镁)。该申请中提供了组合物的一个实例，一种包含2.4mEq/L(等于0.8mM)柠檬酸和2.5mEq/L或3mEq/L(等于1.25或1.5mM)钙和0.75mEq/L(等于0.375mM)镁的组合物。
因此，对于如何将不同浓度的柠檬酸根与钙和镁组合仍然需要指导。
发明内容
本发明的一个目的是提供关于如何在透析液中将不同浓度的柠檬酸根与电解质组合而不引起患者电解质浓度不可接受的改变的指导。
本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根和钙。
本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根和镁。
本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根、钙和镁。
本发明涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.10mM～0.2mM的总钙。
在本发明的一个实施方式中，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0.5mM～1.5mM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.10mM～0.2mM的总钙。
在一个实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.12mM～0.18mM的总钙。
在另一实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.15mM的总钙。
在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.04mM～0.10mM的总镁。
在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.06mM～0.08mM的总镁。
在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1mM柠檬酸根多出0.07mM的总镁。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])，
并且其中
[Ca]norm在1mM～5mM钙范围内、1mM～3mM钙范围内。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])，
并且其中
[Ca]norm等于1.00mM、1.25mM、1.5mM或1.75mM钙。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0.5mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0.5mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])，
并且其中
[Ca]norm在1mM～5mM钙范围内、1mM～3mM钙范围内。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0.5mM～1.5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa·[cit])，
并且其中
[Ca]norm等于1.00mM、1.25mM、1.5mM或1.75mM钙。
kCa在0.10～0.2范围内、0.12～0.18范围内或等于0.15。
在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含[Mg]new mM总镁，其中
[Mg]new＝[Mg]norm+(kMg·[cit])，
并且其中
[Mg]norm在0mM～1.5mM范围内，并且
KMg在0.04～0.10范围内、0.06～0.08范围内或等于0.07。
在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含[Mg]new mM总镁，其中
[Mg]new＝[Mg]norm+(kMg·[cit])，
并且其中
[Mg]norm在0.5mM～1.5mM范围内，并且
KMg在0.04～0.10范围内、0.06～0.08范围内或等于0.07。
在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含[Mg]new mM总镁，其中
[Mg]new＝[Mg]norm+(kMg·[cit])，
并且其中
[Mg]norm等于0.50mM、0.60mM或0.75mM镁，并且
KMg在0.04～0.10范围内、0.06～0.08范围内或等于0.07。
本发明的其他实施方式通过以下描述将是显而易见的。
所有公开的实施方式可能不能达到所公开的目的。
附图说明
图1显示了用于保持血液出口中相同的总钙浓度(即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的钙输送)在透析液中所需的总钙浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。
图2显示了用于保持血液出口中相同的总镁浓度(即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的镁输送)在透析液中所需的总镁浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。
定义
术语“透析组合物”是指用于血液透析、血液透析滤过、血液滤过和腹膜透析的透析液、用于肾重症监护中的透析用液体、通常含有缓冲物质的用于置换或输注的液体的组合物。
术语“柠檬酸根”是指可以作为柠檬酸或如其钠、镁、钙或钾盐(即柠檬酸盐)等其任意盐添加至透析组合物中的组分。不过，在其与包含缓冲剂在内的其余组分混合之后，柠檬酸通常在该液体中转化成柠檬酸根。
术语“总柠檬酸根”是指存在于液体中的柠檬酸根的总量，因而表示作为电离的柠檬酸根和络合的柠檬酸根存在的柠檬酸根的总和。
术语“总钙浓度”是指存在于液体中的钙的总量，因而表示作为电离的钙和络合的钙(包括蛋白结合钙(大多为白蛋白结合))存在的钙的总和。
术语“总镁浓度”是指存在于液体中的镁的总量，因而表示作为电离的镁和络合的镁(包括蛋白结合镁(大多为白蛋白结合))存在的镁的总和。
术语“常规处方的钙浓度”是指在使用不含柠檬酸根的透析液时给患者处方的钙浓度。该浓度通常为1.00mM、1.25mM、1.5mM或1.75mM，取决于用于特定患者的钙浓度和钙质量输送。这因人而异，并取决于上一次进行透析以来的食物摄入和如含钙磷酸根结合剂和维生素D等不同类型的药物治疗，以及较早的透析和食物摄入过程中已造成的失衡。
术语“常规处方的镁浓度”是指在使用不含柠檬酸根的透析液时对患者处方的镁浓度。该浓度通常为0.5mM、0.6mM或0.75mM，取决于用于特定患者的镁浓度和镁质量输送。
术语[cit]是指如上所定义的透析组合物中的总柠檬酸根浓度。
术语[Ca]new是指用在本发明的透析组合物中的总钙浓度。
术语[Ca]norm是指常规处方的钙浓度，进一步的定义可参见上文。
术语kCa是指在常规处方的钙浓度[Ca]norm之外相对于每1mM柠檬酸根需要添加至含有柠檬酸根的透析组合物中的钙量(mM)。
术语[Mg]new是指用在本发明的透析组合物中的总镁浓度。
术语[Mg]norm是指常规处方的镁浓度，进一步的定义可参见上文。
术语kMg是指在常规处方的镁浓度[Mg]norm之外相对于每1mM柠檬酸根需要添加至含有柠檬酸根的透析组合物中的镁量(mM)。
具体实施方式
如上所述，当在透析组合物中使用柠檬酸根时，必须考虑一种特定的作用，即，其与特别是如钙和镁等二价电解质形成络合物的能力。
当一些血浆钙，即患者血液中电离的钙，络合于柠檬酸根时，游离的电离钙将减少，于是白蛋白将释放一些钙。于是结合于白蛋白的总钙比例将降低。游离的电离钙和钙柠檬酸根络合物能够穿过透析机膜，因而将存在较大的将钙从血液驱至透析液的力。为使透析组合物中使用柠檬酸根的患者保持与使用乙酸根相同的钙平衡，如果柠檬酸根水平提高，需要提高透析液中的钙水平。
各种物质跨越透析机中半透膜的输送率由清除率值量化，该清除率值被定义为输送率除以血液入口浓度。对于也存在于透析液中的溶质，使用术语透析滤代替清除率，并且输送的驱动力是浓度差。对于如尿素或肌酐等微小的不带电的水溶性化合物，早已知道如何由血液和透析液流速和透析机特性、所谓的质量转移面积系数koA1来理论上计算血液透析中的清除率/透析滤。这些公式后来被拓展至其中发生明显的超滤的血液透析滤过2-4。基于膜输送中电力对于带电颗粒的附加作用的理论5，已推导出在跨膜电势(膜电势)已知时关于带电物质清除率/透析滤的新公式。根据需要，这种电势可以升高以保持电中性6。为了量化膜电势，我们利用这些公式计算具有预估电势的带电物质的所有输送。然后以迭代的方式调整膜电势，直至跨膜的正和负电荷的总输送相等。这说明所有带电物质，即络合物和离子，一起作用。只对一种离子计算孤立的输送是不可能的。
还需要处理络合。各络合物的跨膜输送由上述力控制，与对于其他物质的情况一样。但当络合物离开膜的一侧时，其浓度将降低，这将影响络合物与其组分之间的平衡。当络合物的浓度升高时，膜的另一侧也发生相应的情况。平衡的这些改变也将影响跨膜输送，因而必须在输送的计算中包括平衡方程。
计算中还需要各种物质的质量转移面积系数。尿素值由透析机制造商提供的清除率值获得。通过比较血液流速为200ml/分钟和透析液流速为500ml/分钟时的尿素和钾的清除率，可以推导出钾值为尿素值的70％。对于大量其他物质，可以在将其迁移率与钾迁移率联系的文献中找到数据8。质量转移面积系数与迁移率成正比，并且其他物质的质量转移面积系数因此可以由钾的质量转移面积系数导出。不能从文献中找到的物质的值可以由具有相似分子量的物质通过内插法得到。
血液中的一种重要物质是白蛋白，它结合如钠、钙、镁和氢离子等几种其他物质。各个白蛋白分子具有以不同平衡常数结合大量这些离子(pH相关)的能力9。钙和镁离子也均可以结合于碳酸氢根和柠檬酸根。这些平衡常数也可以在文献中找到10。
为计算透析机中跨半透膜的络合物输送，将透析机沿其整个长度划分为多个(5～20)子透析机(subdialyzer)。在各子透析机中，各物质和各络合物的输送被分开考虑，但均利用膜电势保持电中性。利用给定的各物质的入口浓度，由输送计算出口浓度。各碱性化合物的总浓度然后通过对其游离浓度和所有络合物(在其出现时)的浓度进行加和来计算。然后根据各平衡常数，利用这些总浓度计算游离浓度与相关络合物之间的新分布。然后将这些重新计算的浓度用作下一子透析机的输入。需要沿整个透析机的约30次迭代来达到稳态状况。
当将柠檬酸根添加至透析液并转移至透析机中的血流中，柠檬酸根将结合钙，这将如上所述引起更多钙从白蛋白中释放出来。透析机中血液中的电离钙的水平因此而紊乱。但当血液返回患者体内并在体内遇到大量血液时，将建立新的平衡。与透析机血液相反，患者体内的柠檬酸根水平仍将很低，并且非常少的钙会结合于柠檬酸根。来自透析机中的血液中的络合物将在患者体内大量血液中稀释，这将改变所述平衡，使大部分钙得到释放。因为电离钙的水平由此在血液一返回患者体内时就显著改变，所以不可能使透析液中的钙水平基于电离钙的浓度。
相反，若柠檬酸根水平改变，总钙水平将不改变。因此，我们的推断是，返回患者体内的血液中钙的总浓度(即，游离钙、络合和白蛋白结合的钙的总和)应与透析液中柠檬酸根的量无关。其意义可通过利用透析液中不同的柠檬酸根水平的模拟处理来评价。
计算首先利用2.4mM的血液入口总钙浓度来进行。血液流速为300ml/分钟，透析液流速为500ml/分钟，透析机的koA(尿素)为1000ml/分钟。将无柠檬酸根时的透析液入口钙值选择为1、1.25、1.5和1.75mM，其给出总钙的血液出口值分别为1.94、2.17、2.40和2.62mM。接下来，以0.25mM的步长针对0mM～2mM的柠檬酸根水平，确定保持相同的血液出口总钙值(由此保持相同的跨膜钙输送)所需的透析液入口钙值。
在图1中，显示了用于保持血液出口中相同的总钙浓度(即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的钙输送)在透析液中所需的总钙浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。显示了四种不同水平的血液与透析液之间的钙转移的结果，其在血液入口处均具有2.4mM的总钙。
这表明，透析液中对钙的需求几乎随柠檬酸根水平而呈线性增加，并且对于不同的初始钙水平而言斜率几乎相等，相对于每mM柠檬酸根为约0.15mM钙。这些结果显示在图1中，图1显示了对于在柠檬酸水平为0时的四种不同的钙水平在透析液中所需的总钙水平，其作为柠檬酸水平的函数。注意各线的末端是所获得的血液出口处的总钙水平。
然后针对血液流速为200ml/分钟～400ml/分钟、针对透析液流速为800ml/分钟和针对koA(尿素)＝700ml/分钟来重复这些计算。血液出口中的总钙水平在不同情况下变得不同，但极其有趣的是，在所有情况下，透析液中对于钙水平的需求仍增加约0.15mM/mM柠檬酸根。
因此，当将柠檬酸根添加至透析液时，钙水平需要增加相对于每1mM柠檬酸根为约0.10mM～0.2mM，或相对于每1mM柠檬酸根为约0.12mM～0.18mM，或相对于每mM柠檬酸根为约0.15mM。
添加至透析液并转移至透析机中的血流中的柠檬酸根也将结合于镁，与钙相同的情况适用于镁。
以相似方式进行关于镁的计算，首先利用0.96mM的血液入口总镁浓度进行计算。血液流速为300ml/分钟，透析液流速为500ml/分钟，透析机的koA(尿素)为1000ml/分钟。将无柠檬酸根时的透析液入口镁值选择为0.5、0.6和0.75mM，其给出总镁的血液出口值分别为0.87、0.95、1.07mM。接下来，以0.25mM的步长针对0mM～2mM的柠檬酸根水平，确定保持相同的血液出口总镁值(由此保持相同的跨膜镁输送)所需的透析液入口镁值。
图2中，显示了用于保持血液出口中相同的总镁浓度(即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的镁输送)在透析液中所需的总镁浓度，其作为柠檬酸根浓度的函数。显示了三种不同水平的血液与透析液之间的镁转移的结果，其在血液入口处均具有0.96mM的总镁。
这表明，透析液中对镁的需求也几乎随柠檬酸根水平而呈线性增加，并且对于不同的初始镁水平而言斜率几乎相等，相对于每mM柠檬酸根为约0.07mM镁。这些结果显示在图2中，图2显示了对于在柠檬酸水平为0时的三种不同的镁水平在透析液中所需的总镁水平，其作为柠檬酸水平的函数。注意各线的末端是所获得的血液出口处的总镁水平。
因此，当将柠檬酸根添加至透析液时，镁水平需要增加相对于每1mM柠檬酸根为约0.04mM～0.10mM，或相对于每1mM柠檬酸根为约0.06mM～0.08mM，或相对于每1mM柠檬酸根为约0.07mM。
实施例
下述实施例通过举例而非进行限制的方式确定了根据本发明的实施方式的各种透析组合物。
实施例1：
表1a中给出了不同的含乙酸根透析液中的电解质浓度，每行针对一种电解液(实施例1a:1～1a:25)。
表1b中给出了相应的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中相同行显示的是与使用不含任何柠檬酸根的透析液时相比保持患者的钙质量平衡不变所需的相应电解质浓度(实施例1b:1～1b:25)。
不过，所有这些电解液，即含乙酸根的电解液和含柠檬酸根的透析液，均还含有约130mM～150mM钠、135mM～145mM钠或140mM钠，和20mM～40mM碳酸氢根、25mM～35mM碳酸氢根或34mM碳酸氢根，以及通过电中性确定的氯离子。
表1a：
表1b：
实施例2
表2a中给出了不同的含乙酸根透析液中的电解质浓度，每行针对一种电解液(实施例2a:1～2a:25)。
表2b中给出了相应的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中相同行显示的是与使用不含任何柠檬酸根的透析液时相比保持患者的钙和镁质量平衡不变所需的相应电解质浓度(实施例2b:1～2b:25)。
再次，如上所述，含乙酸根的液体和含柠檬酸根的液体还含有如上所指出的钠、碳酸氢根和氯离子。
表2a：
表2b：
实施例3
表3中，给出了不同的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中[Ca]norm列显示的是常规处方的钙浓度，而[Ca]new列显示的是在含柠檬酸根的透析液中使用的总钙浓度。
实施例3:1～3:24的透析液还含有约130mM～150mM钠、135mM～145mM钠或140mM钠，和20mM～40mM碳酸氢根、25mM～35mM碳酸氢根或34mM碳酸氢根，0mM～4mM钾，0g/L～2g/L葡萄糖，以及通过电中性确定的氯离子。
表3：
实施例4
表4中给出了不同的含柠檬酸根的透析液中的电解质浓度，其中[Ca]norm列显示的是常规处方的钙浓度，并且[Mg]norm列显示的是常规处方的镁浓度，而[Ca]new列显示的是含柠檬酸根透析液中使用的总钙浓度，并且[Mg]new列显示的是含柠檬酸根的透析液中使用的总镁浓度。
实施例4:1～4:36的透析液还含有约130mM～150mM钠、135mM～145mM钠或140mM钠，和20mM～40mM碳酸氢根、25mM～35mM碳酸氢根或34mM碳酸氢根，0mM～4mM钾，0g/L～2g/L葡萄糖，以及通过电中性确定的氯离子。
表4：
当增加透析液中总柠檬酸根的量时，碳酸氢根的量必须向在上给出的范围的下限调整。
尽管已经通过目前认为最实用和优选的实施方式对本发明进行了说明，但应理解，本发明不限于披露的实施方式，相反，其意在覆盖所附权利要求的精神和范围内包含的各种变型和等同设置。
参考文献
1 Michels A:Operating parameters and performance criteria forhemodialyzers and other membrane-separation devices.Trans of the ASAIO 12,pp387-392,1966
2 van Geelen JA,Carpay W,Dekkers W et al:Simultaneous hemodialysisand hemofiltration:A simple,safe and effective treatment of uremicpatients.Proc ISAO,pp119-122,1979
3 Waniewski J,Werynski A,Ahrenholz P et al:Theoretical Basis andExperimental Verification of the Impact of Ultrafiltration on DialyzerClearance.Artif Organs 15,pp70-77,1991
4 Sternby J,Ledebo I:Hemodiafiltration:Technical Aspects.In(Shaldon S,Koch KM,eds):Polyamide-The Evolution of a Synthetic Membrane forRenal Therapy.Contrib to Nephrology(Karger)96,pp 86-98,1992
5 Lightfoot EN:Transport Phenomena in Living Systems.Wiley,New York,1978
6 Moore WJ:Physical Chemistry,5th edition.Longman,London,1972
7 Scharfetter H:Individually identifiable model for processoptimization in clinicaldialysis.Ph D Thesis at Graz University ofTechnology,Graz,June 1995
8 Barry PH:Ionic Mobility Tables.http://web.med.unsw.edu.au/phbsoft/ mobility_listings.htm,2009
9 van Leeuwen AM:Net cation equivalency(base binding power)of theplasma proteins.Acta Med Scand 176,Suppl 422,1964
10 Walser M:Ion association.VI.Interactions between calcium,magnesium,inorganic phosphate,citrate and protein in normal human plasma.J Clin Invest40,pp723-730,1961

Claims (11)

1.一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁，其中，所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]new mM总钙，其中
[Ca]new＝[Ca]norm+(kCa[cit])，
并且其中
[Ca]norm是指在使用不含柠檬酸根的透析液时给患者处方的钙浓度，在1mM～5mM范围内，
[Ca]new是与使用所述不含柠檬酸根的透析液时相比保持患者的钙质量平衡不变所需的相应总钙浓度，并且
kCa在0.10～0.2范围内。
2.如权利要求1所述的透析组合物，其中
[Ca]norm在1mM～3mM范围内。
3.如权利要求1所述的透析组合物，其中
kCa在0.12～0.18范围内。
4.如权利要求1所述的透析组合物，其中
kCa为0.15。
5.如权利要求1所述的透析组合物，其中
[Ca]norm等于1.00mM、1.25mM、1.5mM或1.75mM钙。
6.如权利要求1所述的透析组合物，其中
[Ca]norm等于1.25mM或1.5mM钙，并且
kCa在0.12～0.18范围内。
7.如权利要求1～6中任一项所述的透析组合物，其中，所述透析组合物还包含[Mg]newmM总镁，其中
[Mg]new＝[Mg]norm+(kMg[cit]),
并且
[Mg]norm是指在使用不含柠檬酸根的透析液时对患者处方的镁浓度，在0mM～1.5mM范围内，
[Mg]new是与使用所述不含柠檬酸根的透析液时相比保持患者的镁质量平衡不变所需的相应总镁浓度，并且
kMg在0.04～0.10范围内。
8.如权利要求7所述的透析组合物，其中
kMg在0.06～0.08范围内。
9.如权利要求7所述的透析组合物，其中
kMg为0.07。
10.如权利要求7所述的透析组合物，其中
[Mg]norm在0.5mM～1.5mM范围内。
11.如权利要求7所述的透析组合物，其中
[Mg]norm等于0.50mM、0.60mM或0.75mM镁。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103619372A (zh) 2011-03-23 2014-03-05 纳科斯达格医药股份有限公司 腹膜透析系统、装置和方法
US9861733B2 (en) 2012-03-23 2018-01-09 Nxstage Medical Inc. Peritoneal dialysis systems, devices, and methods
SE536913C2 (sv) * 2012-03-08 2014-10-28 Gambro Lundia Ab Komposition för dialys
MY174248A (en) 2012-04-30 2020-04-01 Biocon Ltd Targeted/immunomodulatory fusion proteins and methods for making same
PT2826476T (pt) * 2013-07-16 2021-03-25 Jan Van Der Meulen Fluido de diálise isento de cálcio
AU2019228526B2 (en) 2018-02-28 2021-11-25 Nxstage Medical, Inc. Fluid preparation and treatment devices, methods, and systems

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010112547A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Gambro Lundia Ab Dialysis precursor composition
WO2010112570A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Gambro Lundia Ab Dialysis solution

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560380A (en) 1968-10-28 1971-02-02 Mallinckrodt Chemical Works Dry concentrates for preparing hemodialysis solutions
US4756838A (en) 1980-02-21 1988-07-12 Veltman Preston Leonard Preparation of dry dialysate products
EP0140929B1 (en) 1983-04-13 1989-02-01 Field Group Chemicals Pty. Limited Enema bag
US4616671A (en) 1984-01-27 1986-10-14 Trw Inc. Valve with flow force compensator
DE3707190A1 (de) 1987-03-06 1988-09-22 Pav Praezisions Apparatebau Ag Messkluppe
AU627309B2 (en) 1989-05-26 1992-08-20 Terumo Kabushiki Kaisha Preparation for blood dialysis and method for production thereof
JP2749375B2 (ja) 1989-05-26 1998-05-13 テルモ 株式会社 血液透析用製剤およびその製造方法
US5071558A (en) 1989-08-11 1991-12-10 Nikkiso Co., Ltd. Sodium bicarbonate dialysate
ES2087281T3 (es) 1990-12-18 1996-07-16 Univ Washington Sistema de produccion de fluidos de dialisis con pildora de dialisis.
JPH04257522A (ja) 1991-02-07 1992-09-11 Nikkiso Co Ltd 重曹透析用剤
JP2769592B2 (ja) 1992-12-14 1998-06-25 富田製薬株式会社 重炭酸透析用人工腎臓灌流用剤の製造方法及び人工腎臓灌流用剤
JP3619921B2 (ja) 1996-09-13 2005-02-16 富田製薬株式会社 重炭酸固形透析用剤
FR2766797B1 (fr) 1997-07-30 1999-09-17 Smad Conditionnement pour au moins une matiere solide, notamment sous forme granuleuse ou pulverulente
US6610206B1 (en) 1998-10-20 2003-08-26 Advanced Renal Technologies Buffered compositions for dialysis
US7670491B2 (en) * 1998-10-20 2010-03-02 Advanced Renal Technologies Buffered compositions for dialysis
US6274103B1 (en) 1999-03-26 2001-08-14 Prismedical Corporation Apparatus and method for preparation of a peritoneal dialysis solution
SE9901165D0 (sv) 1999-03-30 1999-03-30 Gambro Lundia Ab Method, apparatus and components of dialysis systems
DE60009791T2 (de) 1999-06-07 2004-08-19 Nipro Corp. Feste pharmazeutische Zubereitung für die Dialyse sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP1218039B1 (en) * 1999-09-22 2009-02-18 Advanced Renal Technologies Use of high citrate dialysate
DE19955578C1 (de) 1999-11-18 2001-09-06 Fresenius Medical Care De Gmbh Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment
JP3899506B2 (ja) 2000-09-27 2007-03-28 ニプロ株式会社 固形透析用製剤およびその製造方法
JP5204359B2 (ja) 2001-09-28 2013-06-05 味の素株式会社 透析用剤およびその製造方法
SE525132C2 (sv) 2001-11-23 2004-12-07 Gambro Lundia Ab Metod vid manövrering av dialysanordning
US7238164B2 (en) 2002-07-19 2007-07-03 Baxter International Inc. Systems, methods and apparatuses for pumping cassette-based therapies
JP4328851B2 (ja) 2003-03-03 2009-09-09 富田製薬株式会社 重炭酸固形透析剤
JP4647953B2 (ja) * 2003-12-26 2011-03-09 マナック株式会社 一剤型重炭酸透析用固形剤及びその製造方法
WO2005074948A1 (ja) 2004-02-09 2005-08-18 Nipro Corporation 透析用固形製剤およびその製造方法
CN1938058A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 尼普洛株式会社 透析用固体制剂
EP1731183A4 (en) * 2004-03-30 2011-07-06 Nipro Corp SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR DIALYSIS
EP1758738B1 (en) 2004-06-17 2011-07-20 NewPage Wisconsin System Inc. Multi-layer, high barrier packaging materials
US7544301B2 (en) 2004-08-19 2009-06-09 Hhd Llc Citrate-based dialysate chemical formulations
CN101123987A (zh) 2005-01-07 2008-02-13 味之素株式会社 透析用制剂
RU2311202C1 (ru) 2006-02-08 2007-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Нпо "Нефрон" Способ получения кислотного компонента для бикарбонатного гемодиализа
US8133194B2 (en) 2006-02-22 2012-03-13 Henry Ford Health System System and method for delivery of regional citrate anticoagulation to extracorporeal blood circuits
JP5592609B2 (ja) 2006-12-12 2014-09-17 エイワイファーマ株式会社 鉄代謝改善剤
TWI419683B (zh) 2007-03-14 2013-12-21 Ajinomoto Kk 骨代謝改善劑
TWI516284B (zh) 2007-05-31 2016-01-11 味之素股份有限公司 透析用固態製劑
WO2010055963A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Lee, Jin Tae Manufacturing method of acetate-free dialysate composition
US10993961B2 (en) * 2010-06-23 2021-05-04 Gambro Lundia Ab Dialysis precursor composition
ES2677603T3 (es) 2010-06-23 2018-08-03 Gambro Lundia Ab Composición precursora de diálisis
US9616161B2 (en) * 2011-06-20 2017-04-11 Gambro Lundia Ab Dialysis precursor composition
EP2720700B1 (en) * 2011-06-20 2016-06-01 Gambro Lundia AB Dialysis precursor composition
DE102011106248A1 (de) * 2011-07-01 2013-01-03 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Behälter, Verwendung, Dialysegerät oder Zubereitungseinheit sowie Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats
SE536913C2 (sv) * 2012-03-08 2014-10-28 Gambro Lundia Ab Komposition för dialys

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010112547A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Gambro Lundia Ab Dialysis precursor composition
WO2010112570A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Gambro Lundia Ab Dialysis solution

Also Published As

Publication number Publication date
CA2865315C (en) 2020-06-09
US20160354311A1 (en) 2016-12-08
WO2013131906A1 (en) 2013-09-12
SE536913C2 (sv) 2014-10-28
JP2015509514A (ja) 2015-03-30
EP2822549B1 (en) 2023-05-24
AU2013201615B2 (en) 2015-02-19
EP4223290A1 (en) 2023-08-09
US20150024068A1 (en) 2015-01-22
AU2013201615A1 (en) 2013-09-26
US9452149B2 (en) 2016-09-27
JP6125545B2 (ja) 2017-05-10
KR20140132006A (ko) 2014-11-14
US9724298B2 (en) 2017-08-08
KR102062932B1 (ko) 2020-01-06
CA2865315A1 (en) 2013-09-12
SE1250217A1 (sv) 2013-09-09
EP2822549A1 (en) 2015-01-14
IN2014DN07326A (zh) 2015-04-24
CN104159579A (zh) 2014-11-19

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Eventov et al. Hemodialysis of Model Patients

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