KR102062932B1 - 시트레이트, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 투석 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것이다.

Description

시트레이트, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 투석 조성물{DIALYSIS COMPOSITION COMPRISING CITRATE, CALCIUM AND MAGNESIUM}

본 발명은 투석 조성물, 보다 구체적으로 시트레이트, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것이다.

투석은 신장 기능 부전을 갖는 환자에 대하여 잘 정립된 치료 기법이다. 이 투석 치료는 인공적으로 신장의 기능을 대체한다. 2가지의 뚜렷한 유형의 투석, 혈액 투석과 복막 투석이 있다.

혈액 투석은 신체로부터 혈액을 빼내고 그 혈액을 체외 혈액 회로에서 정화한 후 그 정화된 혈액을 신체로 복귀시키는 것과 관련이 있다. 그 체외 혈액 회로는 반투과성 막을 포함하는 투석기를 포함한다. 이 반투과성 막은 혈액 사이드와 투석물 사이드를 가지며, 폐 물질 및 과량의 유체는 반투과성 막의 혈액 사이드 상에서 반투과성 막을 걸쳐 통과하여 반투과성 막의 투석물 사이드로 이동하면서 혈액으로부터 제거된다.

혈액 투석은 3가지 상이한 처리 모드, 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 투석여과로 수행할 수 있다. 이 3가지 모든 처리 모드에 공통적인 것은 환자가 혈액 라인에 의해 투석 기기에 연결되고, 이 투석 기기가 연속적으로 환자로부터 혈액을 빼낸다는 점이다. 이어서, 그 혈액은 유동 방식으로 투석기 내에서 반투과성 막의 혈액 사이드와 접촉하게 된다.

혈액 투석에서는, 투석 유체라고 칭하는 수용액이 반대 막 표면, 투석물 사이드와 유동 방식으로 접촉하게 된다. 폐 물질(톡신) 및 용질이 주로 확산에 의해 제거/제어된다. 과량의 유체는 반투과성 막에 걸쳐 경막 압력을 인가함으로써 제거된다. 용질 및 영양분은 투석 유체로부터 반대 방향으로, 반투과성 막을 통과하여 혈액 내로 확산될 수 있다.

혈액 여과에서는, 투석 유체가 반투과성 막의 투석물 사이드와 접촉하지 않게 된다. 그 대신에, 경막 압력만이 반투과성 막에 걸쳐 인가됨으로써 유체 및 폐 물질을 혈액으로부터 반투과성 막 벽을 통과하여 막의 투석물 사이드 내로 (대류 흐름) 내로 제거하게 된다. 이어서, 그 유체 및 폐 물질은 통과되어 배수된다. 제거된 유체의 일부를 대체하기 위해서, 정확하게 균형을 이룬 전해질/완충제 투석 유체(또한, 주입 유체, 대체 유체, 또는 치환 유체라고도 칭함)가 체외 혈액 회로 내로 주입된다. 이 주입은 투석기 전에(주입전 모드), 또는 투석기 후에(주입후 모드) 또는 투석기 전후에 실시될 수 있다.

혈액 투석여과는 혈액 투석과 혈액 여과의 조합, 확산 및 대류 둘 다에 의한 반투과성 벽을 통과하는 폐 물질 및 과량 유체의 수송을 조합하는 처리 모드이다. 따라서, 여기에서는 투석 유체가 연속적 유동 방식으로 반투과성 막의 투석물 사이드와 접촉하게 되고, 투석 유체(또한 주입 유체 또는 대체 유체라고도 칭함)가 주입전 모드, 주입후 모드 또는 둘 다로 체외 혈액 회로 내로의 주입에 사용된다.

수 많은 환자에 있어서, 혈액 투석은 3-5 시간 동안, 1주일 당 3회 수행된다. 이는 보통 투석 센터에서 수행되지만, 또한 가정에서의 투석도 가능하다. 가정에서의 투석이 수행되는 경우, 환자는 보다 긴 처리 시간, 즉 1회 처리 당 4-8 시간 및 1주일 당 5-7회 처리에 의한 보다 빈번하고 또한 보다 완만한 처리로 투석을 자유롭게 수행한다. 용량 및 처리 회수는 환자의 상이한 수요에 따라 조정될 수 있다.

급성 신장 기능부전을 앓고 있는 환자의 경우, 몇 주까지 동안 전체 하루의 대부분 내내 연속적 처리, 연속적 신장 대체 요법(CRRT) 또는 간헐적 신장 대체 요법(IRRT)이 환자의 상태에 따라 좌우되는 지시된 처리이다. 또한, 여기에서는 환자로부터 폐 물질 및 과량 유체의 제거도 처리 모드인 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 투석여과의 임의의 것 또는 조합에 의해 수행된다.

복막 투석 처리에서는 고장성 투석 유체가 환자의 복강 내로 주입된다. 이 처리에서는 용질 및 물이 환자 복막의 모세관에서 상기 고장성 투석 유체와 교환된다. 이 방법의 원리는 농도 구배에 따라 이동된 용질의 확산 및 복막에 걸친 삼투압 차이에 기인한 물 이동이다.

상기 모든 투석 기법에서 사용된 투석 유체는 주로 전해질, 예컨대 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 산/염기 버퍼 시스템 및 임의로 글루코즈 또는 글루코즈 유사 화합물을 함유한다. 투석 유체 내의 모든 성분들은 혈액내 전해질의 수준 및 산-염기 평형을 제어하도록 그리고 혈액으로부터 폐 물질을 제거하도록 선택된다.

현재, 투석 유체는 상이한 유형의 농축물로부터 제조된다. 이들 농축물은 상이한 정도의 농도의 액체 농축물일 수 있으며, 여기서 산/전해질 부분은 버퍼 부분으로부터 분리될 수 있다.

그것은 다중 구획 백 내의 상이한 구획들 사이에 분할된 액체 농축물들로서 제공될 수 있다. 이어서, 그 액체 농축물들은 혼합되어 투석 유체를 제조하게 된다. 이 혼합은 상이한 구획들 간의 시일(seal)을 파손시킴으로써 수행될 수 있지만, 그것은 또한 상이한 구획들로부터 내부에서 투석 유체로 혼합하기 위한 유체 제조 유닛으로 유도되어 있는 상이한 액체 농축물들을 보유함으로써 수행될 수 있다.

추가로, 그 농축물들은 침대용 백 내에 1-8 L의 고 농축 부피로, 또는 캐니스터(이것도 여전히 침대용으로 사용됨) 내에 5-20 L의 보다 희석된 농축 부피로 제공될 수 있으며, 그 둘은 유체 제조 유닛에서 투석 유체로 혼합된다.

그 농축물들은 또한 액체 농축물로 희석하고 추가로 유체 제조 유닛 내에서 투석 유체로 혼합하기 위한 건조 농축물들로서 제공될 수도 있다.

농축물들은 또한 전형적으로 300-1000 L의 부피의 중앙 탱크에서 제조될 수도 있다.

상기 언급된 바와 같이, 투석 유체는 산/염기 버퍼 시스템을 위한 산을 함유한다. 역사적으로 투석 유체 내에 사용된 산은 아세트산이었다. 그러나, 최근에, 시트르산이 투석 유체 내의 아세트산 대체물질로서 출현하게 되었다. 아세테이트의 증가된 혈장 수준이 전반적 불안, 투석중 저혈압 및 구역질과 같은 증상을 유발할 수 있지만, 시트레이트는 모든 세포에 대한 천연 에너지원이고 신체에서 산-염기 조절의 부분이다. 게다가, 시트레이트는 항염증성 특성을 지닌 항응고제 및 항산화제이고, 환자 처리 내성을 개선할 수 있다.

그러나, 임상 시험은 단지 아세트산을 시트르산을 대체하는 것이 적합하지 않다는 것을 보여 준다. 시트르산은 고려될 필요가 있는 특정 효과, 즉 투석 유체 내의 전해질과 착물을 형성할 수 있는 성능을 갖는다. 이 착물 형성은 투석 유체 내의 모든 성분의 농도를 결정할 때 보정되어야 한다.

문헌[M. Braide, et al., Citrate supplementation of PD fluid: effects on net ultrafiltration and clearance of small solutes in single dwells, Nephrol Dial Transplant (2009) 24:286-292]에서, 시트레이트 함유 용액은 칼슘 킬레이트화에 기인하여 칼슘의 수준에 영향을 미칠 수 있는 것으로 기술되어 있다.

WO01/21233 A1에서, 고 시트레이트 투석물 및 이의 용도가 개시되어 있다. 이 출원은 2.4 내지 20 mEq/L 범위의 농도로 있는 시트레이트(0.8-6.67 mM의 시트레이트와 동일함), 2.5 내지 5 mEq/L 범위의 농도로 있는 칼슘(1.25-2.5 mM의 칼슘과 동일함), 및 1 내지 2 mEq/L 범위의 농도로 있는 마그네슘(0.5-1.0 mM의 마그네슘과 동일함)을 포함하는 투석 조성물을 개시하고 있다. 상기 출원에는 조성물의 한 예로서 2.4 mEq/L(0.8 mM와 동일함)의 시트르산 및 2.5 또는 3 mEq/L(1.25 또는 1.5 mM와 동일함)의 칼슘, 및 0.75 mEq/L(0.375 mM와 동일함)의 마그네슘을 포함하는 조성물이 제시되어 있다.

따라서, 상이한 농도들의 시트르산과 칼슘 및 마그네슘을 어떻게 조합하는지에 대한 안내서가 요구된다.

발명의 개요

발명의 한가지 목적은 환자 내의 전해질 농도에서의 허용할 수 없는 변화를 야기하는 일 없이 투석 유체 내에서 상이한 농도의 시트레이트 및 전해질을 어떻게 조합하는지에 관한 안내서를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 균형을 이룬 시트레이트 및 칼슘의 농도를 지닌 투석 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 균형을 이룬 시트레이트 및 마그네슘의 농도를 지닌 투석 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 균형을 이룬 시트레이트, 칼슘 및 마그네슘의 농도를 지닌 투석 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 투석 조성물은, 일반 규정된 칼슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 시트레이트 1 mM 당 0.10 내지 0.2 mM 더 많은 총 칼슘을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 투석 조성물은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0.5 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함한다. 본 발명에 따르면, 투석 조성물은, 일반 규정된 칼슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 시트레이트 1 mM 당 0.10 내지 0.2 mM 더 많은 총 칼슘을 포함한다.

한 실시양태에서, 투석 조성물은, 일반 규정된 칼슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에서 시트레이트 1 mM 당 0.12 내지 0.18 mM 더 많은 총 칼슘을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 투석 조성물은, 일반 규정된 칼슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 1 mM의 칼슘 당 0.15 mM 더 많은 총 칼슘을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 투석 조성물은, 일반 규정된 마그네슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 시트레이트 1 mM 당 0.04-0.10 mM 더 많은 총 마그네슘을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 투석 조성물은, 일반 규정된 마그네슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 시트레이트 1 mM 당 0.06-0.08 mM 더 많은 총 마그네슘을 포함한다.

또 다른 추가 실시양태에서, 투석 조성물은, 일반 규정된 마그네슘 농도와 비교하여, 투석 유체 내에 시트레이트 1 mM 당 0.07 mM 더 많은 총 마그네슘을 포함한다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Caㆍ[cit])이며, 식 중에서 k_ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ [cit])이며, 식 중에서 [Ca]_norm는 범위 1 내지 5 mM의 칼슘, 범위 1 내지 3 mM의 범위 내에 있고, k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ[cit])이며, [Ca]_norm는 1.00 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 또는 1.75 mM의 칼슘이고, k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘, 및 0.5 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ[cit])이며, 식 중에서 k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘 및 0.5 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ[cit])이며, 식 중에서 [Ca]_norm는 범위 1 내지 5 mM 칼슘, 범위 1 내지 3 mM 칼슘 내에 있고, k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

추가로, 본 발명은 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘 및 0.5 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물에 관한 것으로, 여기서 투석 조성물은 [cit] mM의 시트레이트 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ[cit])이며, 식 중에서 [Ca]_norm는 1.00 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 또는 1.75 mM의 칼슘이고, k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있거나, 범위 0.12-0.18 내에 있거나, 0.15이다.

이러한 투석 조성물의 한 실시양태에서, 투석 조성물은 [Mg]_new mM의 총 마그네슘을 추가로 포함하고, 여기서 [Mg]_new = [Mg]_norm + (k_Mg ㆍ[cit])이며, 식 중에서 [Mg]_norm는 범위 0 내지 1.5mM 내에 있고, K_Mg는 범위 0.04-0.10 내에 있거나, 범위 0.06-0.08 내에 있거나, 0.07이다.

이러한 투석 조성물의 한 실시양태에서, 투석 조성물은 [Mg]_new mM의 총 마그네슘을 추가로 포함하고, 여기서 [Mg]_new = [Mg]_norm + (k_Mg ㆍ[cit])이며, 식 중에서 [Mg]_norm는 범위 0.5 내지 1.5mM 내에 있고, K_Mg는 범위 0.04-0.10 내에 있거나, 범위 0.06-0.08 내에 있거나, 0.07이다.

이러한 투석 조성물의 한 실시양태에서, 투석 조성물은 [Mg]_new mM의 총 마그네슘을 추가로 포함하고, 여기서 [Mg]_new = [Mg]_norm + (k_Mg ㆍ[cit])이며, 식 중에서 [Mg]_norm는 0.50 mM, 0.60 mM, 또는 0.75 mM의 마그네슘이고, K_Mg는 범위 0.04-0.10 내에 있거나, 범위 0.06-0.08 내에 있거나, 0.07이다.

본 발명의 다른 실시양태는 하기 설명으로부터 자명하게 이해된다.

개시된 모든 실시양태들은 개시된 목적을 충족하지 않을 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 혈액 유출구에서 동일 총 칼슘 농도를 유지하기 위해서, 즉 시트레이트 수준과 상관 없이 칼슘의 일정한 수송을 얻기 위해서 시트레이트 농도의 함수로서 투석 유체 내에 필요로 한 총 칼슘의 농도를 도시한 것이다.

도 2는 혈액 유출구에서 동일 총 마그네슘 농도를 유지하기 위해서, 즉 시트레이트 수준과 상관 없이 마그네슘의 일정한 수송을 얻기 위해서 시트레이트 농도의 함수로서 투석 유체 내에 필요로 한 총 마그네슘의 농도를 도시한 것이다.

정의

용어 "투석 조성물"은 혈액 투석, 혈액 투석여과, 혈액 여과, 및 복막 투석용 투석 유체, 신장 집중 치료(renal intensive care)에서 투석용 유체, 완충 물질을 정상적으로 함유하는 치환 또는 주입용 유체의 조성물을 의미한다.

용어 "시트레이트"는 성분이 시트르산 또는 이의 임의의 염, 예컨대 시트르산의 나트륨, 마그네슘, 칼슘 또는 칼륨 염, 즉 시트레이트로서 투석 조성물에 첨가될 수 있다는 것을 의미한다. 그러나, 버퍼를 비롯한 나머지 성분과 시트르산을 혼합한 후, 시트르산은 일반적으로 유체 내에서 시트레이트로 전환된다.

용어 "총 시트레이트"는 유체 내에 존재하는 시트레이트의 총량을 의미하는 것이므로, 이온화 시트레이트로서 존재하는 시트레이트 및 착물 결합된 시트레이트의 합을 나타내게 된다.

용어 "총 칼슘 농도"는 유체 내에 존재하는 칼슘의 총량을 의미하는 것이므로, 이온화 칼슘으로서 존재하는 칼슘 및 단백질 결합된 칼슘(주로 알부민 결합된 것)을 비롯한 착물 결합된 칼슘의 합을 나타내게 된다.

용어 "총 마그네슘 농도"는 유체 내에 존재하는 마그네슘의 총량을 의미하는 것이므로, 이온화 마그네슘으로서 존재하는 마그네슘, 및 단백질 결합된 마그네슘(대부분 알부민 결합된 것)을 비롯한 착물 결합된 마그네슘의 합을 나타내게 된다.

용어 "일반 규정된 칼슘 농도(ordinary prescrived calcium concentrations)"는 시트레이트 비함유 투석 유체가 사용될 때 환자에게 규정되는 칼슘 농도를 의미한다. 이 농도는 특정한 환자에 있어서 칼슘 농도 및 칼슘 질량 수송에 따라 좌우되는 것으로, 일반적으로 1.00 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 또는 1.75 mM이다. 이는 개별적이고 음식 섭취, 상이한 유형의 약물, 예컨대 칼슘 함유 포스페이트 결합제 및 비타민 D 등에 따라 좌우되는데, 이는 최종 투석 세션 및 불균형이 이미 초기 투석 및 음식 섭취 동안 이미 야기되기 때문이다.

용어 "일반 규정된 마그네슘 농도(ordinary prescribed magnesium concentrations)"는 시트레이트 비함유 투석 유체가 사용될 때 환자에게 규정되는 마그네슘 농도를 의미한다. 이 농도는 특정한 환자에 있어서 마그네슘 농도 및 마그네슘 질량 수송에 따라 좌우되는 것으로, 일반적으로 0.5 mM, 0.6 mM 또는 0.75 mM이다.

용어 [cit]는 상기 정의된 바와 같이 투석 조성물 내의 총 시트레이트 농도를 의미한다.

용어 [Ca]_new는 본 발명에 따른 투석 조성물에 사용될 수 있는 총 칼슘 농도를 의미한다.

용어 [Ca]_norm는 일반 규정된 칼슘 농도를 의미하는 것으로, 추가 정의에 대해서는 상기 내용을 참조한다.

용어 k_Ca는 일반 규정된 칼슘 농도, [Ca]_norm 이외에도, 시트레이트 1 mM 당 시트레이트 함유 투석 조성물에 첨가되어야 할 필요가 있는 칼슘의 양(mM)을 의미한다.

용어 [Mg]_new는 본 발명에 따른 투석 조성물에 사용될 수 있는 총 마그네슘 농도를 의미한다.

용어 [Mg]_norm는 일반 규정된 마그네슘 농도를 의미하는 것으로, 추가 정의에 대해서는 상기 내용을 참조한다.

용어 k_Mg는 일반 규정된 마그네슘 농도, [Mg]_norm 이외에도, 시트레이트 당 1 mM 당 시트레이트 함유 투석 조성물에 첨가되어야 할 필요가 있는 마그네슘의 양(mM)을 의미한다.

발명의 상세한 설명

상기 기술되어 있는 바와 같이, 투석 조성물 내에 시트레이트를 사용할 경우에는, 한가지 특정한 효과, 즉 특히 칼슘 및 마그네슘과 같은 2가 전해질과 착물을 형성할 수 있는 시트레이트의 성능이 고려되어야 한다.

일부 혈장 칼슘, 즉 환자의 혈액 내에 이온화된 칼슘이 시트레이트에 착물 결합될 때, 유리 이온화 칼슘의 수준이 감소하므로, 일부 칼슘은 알부민으로부터 방출된다. 이로써, 알부민에 결합되어 있는 총 칼슘의 분율은 감소한다. 자유 이온화 칼슘과 칼슘 시트레이트 착물은 둘 다 투석기 막을 통과할 수 있으므로, 혈액으로부터 투석물로 칼슘을 구동하는 힘이 증가하게 된다. 투석 조성물 내의 아세테이트와 시트레이트를 지닌 환자에서 동일 칼슘 균형을 유지하기 위해서는, 시트레이트 수준이 증가되는 경우 투석 유체 내의 칼슘 수준을 증가시키는 것이 필요하다.

투석기에서 반투과성 막을 가로 지르는 다양한 물질의 수송 속도는 클리어란스(clearance) 값에 의해 정량화되고, 그 값은 혈액 유입구 농도로 나눈 수송 속도로서 정의된다. 투석 유체에도 또한 존재하는 하는 용질에 있어서, 용어 다이알리산스(dialysance)가 클리어란스 대신에 사용되고, 수송을 위한 구동력은 농도 차이에 기인한다. 작은 비하전된 수용해성 화합물, 예컨대 우레아 또는 크레아틴에 있어서, 혈액 및 투석 유체 유속, 및 투석기 특징, 일명 질량 이동 면적 계수(mass transfer area coefficient) koA¹로부터 혈액 투석에서의 클리어란스/다이알리산스를 어떻에 이론적으로 계산하는지 오랫 동안 줄곧 공지되어 오고 있다. 이러한 공식은 추후 혈액 투석여과로 확장되었고, 여기서는 유의적 한외여과가 일어난다^2-4. 막 수송에서 하전된 입자에 미치는 전기력의 첨가 효과의 이론⁵에 기초하여, 새로운 공식은, 막을 가로 지르는 전위(막 전위)를 알고 있을 때, 하전된 물질의 클리어란스/다이알리산스에 대하여 유도되고 있다. 필요할 경우, 그러한 전위가 전기중성(electroneutrality)을 유지하도록 발생한다⁶. 막 전위를 정량하기 위해서, 추정된 전위로 하전된 물질의 모든 수송을 계산하는데 그 공식을 이용할 수 있다. 따라서, 막 전위는 막을 가로 지르는 양성 및 음성 전하의 총 수송이 동일하게 될 때까지, 막 전위는 반복적인 방식으로 조정된다. 이는 모든 하전된 물질, 착물 결합된 물질 및 이온 둘 다가 함께 행동한다는 것을 예시하여 보여준다. 단지 하나의 이온에 대한 단리된 수송을 계산하는 것은 가능하지 않다.

또한, 착물 결합을 조정하는 것도 필요하다. 막을 가로 지르는 각 착물의 수송은, 꼭 다른 물질에서와 같이, 상기 논의된 힘에 의해 제어된다. 그러나, 착물이 막의 한 사이드를 떠날 때, 그 농도가 감소하는데, 이는 착물과 그 성분 사이의 평형에 영향을 미치게 된다. 이는, 착물의 농도가 증가할 때, 막의 다른 사이드에서도 상응하게 해당된다. 평형에서의 그러한 변화는 또한 막을 가로 지르는 수송에도 영향을 미치므로, 수송의 계산시 평형 방정식을 포함하는 것이 필요하다.

다양한 물질의 질량 이동 면적 계수가 또한 그 계산에서 필요하다. 우레아에 대한 그 값은 투석기 제조자에 의해 제공된 클리언란스 값으로부터 얻어진다. 칼륨에 대한 그 값은 혈액 흐름 200 ml/분 및 투석 유체 흐름 500 ml/분에서 우레아 및 칼륨에 대한 클리어란스⁷를 비교함으로써 우레아 값의 70%로 유도된다. 대다수의 다른 물질의 경우, 데이터는 그 물질의 이동도 내지 칼륨의 이동도에 관한 문헌에서 발견할 수 있다⁵. 질량 이동 면적 계수는 이동도에 비례하고, 그러므로 다른 물질에 대한 질량 이동 면적 계수는 칼륨의 것으로부터 유도될 수 있다. 문헌에서 발견할 수 없었던 물질에 대한 값은 유사한 분자량을 지닌 물질로부터 내삽법(interpolation)에 의해 확인할 수 있다.

혈액 중의 하나의 중요한 물질은 알부민이고, 이것은 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 수소 이온과 같은 몇가지 다른 물질을 결합한다. 각각의 알부민 분자는 상이한 평형 상수를 지닌 이들 이온(pH 의존성)의 대다수를 결합할 수 있는 성능을 갖는다⁹. 칼슘 및 마그네슘 이온은 둘 다 또한 바이카르보네이트 및 시트레이트에도 결합할 수 있다. 이들 평형 상수는 또한 문헌에서도 확인되었다¹⁰.

투석기에서 반투과성 막을 가로 지르는 착물 수송을 계산하기 위해서, 투석기는 그 전체 길이를 따라 다수(5-20개)의 부분 투석기로 분할된다. 각각 부분 투석기에서, 각 물질 및 각 착물의 수송은 분리적으로 고려되지만, 전기중성을 유지하기 위해서 막 전위를 사용한다. 각 물질에 대한 주어진 유입구 농도를 사용하면, 유출구 농도는 그 수송으로부터 계산된다. 이어서, 각 염기성 화합물의 총 농도는 이의 유리 농도와 발생하는 모든 착물의 농도를 합함으로써 계산된다. 따라서, 이러한 총 농도는 각자의 평형 상수에 따른 유리 농도와 관련 착물 간의 새로운 분포를 계산하는데 사용된다. 따라서, 이러한 재계산된 농도는 다음의 부분 투석기에 대한 입력으로서 사용된다. 정상 상태 상황에 도달하기 위해서는 전체 투석기에 따라 약 30회 반복이 필요하다.

시트레이트가 투석 유체에 첨가되고 투석기에서 혈액 스트림 내로 이동할 때, 그 시트레이트가 칼슘에 결합하는데, 이는 상기 설명된 바와 같이 보다 많은 칼슘이 알부민으로부터 방출되게 한다. 그러므로, 이온화 칼슘의 수준은 투석기 내의 혈액 중에 흩어지게 된다. 그러나, 이러한 혈액이 환자에게 복귀되어 거기에 있는 큰 혈액 부피와 만날 때, 새로운 평형이 달성된다. 투석기 혈액과 대조적으로, 환자 내의 시트레이트 수준이 여전히 낮고, 매우 적은 칼슘이 시트레이트에 결합된다. 투석기로부터의 혈액 중의 착물이 환자내의 큰 혈액 부피 중에 희석되는데, 이는 대부분의 칼슘이 유리되도록 평형을 변경하게 된다. 혈액이 환자에게 복귀되지마자 이온화 칼슘의 수준이 매우 많이 변하기 때문에, 이온화 칼슘의 농도를 기초로 하여 투석 유체 중의 칼슘 수준을 정하는 것이 가능하지 않다.

이와 반대로, 총 칼슘 농도는 시트레이트 수준이 변한다고 하더라도 변하지 않는다. 그러므로, 본 발명자들은 환자에 복귀된 혈액 중의 칼슘의 총 농도(즉, 유리 칼슘, 착물 결합된 칼슘 및 알부민 결합된 칼슘의 합계)가 투석 유체 중의 시트레이트의 양과 상관 없다는 점을 가정이다. 이것이 의미하는 바는 투석 유체 중의 다양한 수준의 시트레이트로 처리를 모의 실험함으로써 평가된다.

그 계산은 우선 2.4 mM의 혈액 유입구 총 칼슘 농도로 수행하였다. 혈액 유속은 300 ml/분이었고, 투석 유체 유속은 500 ml/분이었으며, 투석기의 koA(우레아의 경우)는 1000 ml/분이었다. 시트레이트를 사용하지 않은 투석 유체 유입구 칼슘의 값은 1, 1.25, 1.5 및 1.75 mM로 선택되었고, 이들은 각각 1.94, 2.17, 2.40 및 2.62 mM의 총 칼슘에 대한 혈액 유출구 값을 부여하였다. 이어서, 동일 혈액 유출구 총 칼? 값을 유지하는데(이로써 막을 가로 지르는 칼슘 수송을 유지함) 필요한 투석 유체 유입구 칼슘 값은 0.25 mM의 단계에서 0-2 mM의 시트레이트 수준에 대하여 측정하였다.

도 1에서, 투석 유체에 필요로 한 총 칼슘의 농도는 혈액 유출구에서 동일 총 칼슘 농도를 유지하기 위해서, 즉 시트레이트 수준과 상관 없이 칼슘의 일정한 수송을 부여하기 위해서 시트레이트 농도의 함수로서 도시되어 있다. 결과들은 혈액과 투석 유체 간의 칼슘 이동의 4가지 상이한 수준에 대하여 도시되어 있으며, 모두는 혈액 유입구에서 2.4 mM의 총 칼슘을 갖는다.

투석 유체 내의 칼슘에 대한 필요성이 시트레이트 수준에 따라 거의 선형적으로 증가하고, 그 기울기는 상이한 초기 칼슘 수준, 각 mM의 시트레이트에 대한 약 0.15 mM 칼슘에 대하여 거의 동일하는 것으로 나타났다. 이들 결과는 도 1에 도시되어 있으며, 도 1은 제로 시트레이트에서 4가지 상이한 칼슘 수준에 대한 시트레이트 수준의 함수로서 투석 유체 중의 요구되는 총 칼슘 수준을 나타낸 것이다. 각 라인의 종점에서 결과로 생성된 총 칼슘 수준이 혈액 유출구에서 얻어진 것임을 유의해야 한다.

따라서, 이들 계산은 200-400 ml/분 간의 혈액 유속, 800 ml/분의 투석 유체 유속 및 koA(우레아) = 700 ml/분에 대하여 반복하였다. 혈액 유출구에서 총 칼슘 수준은 상이한 사례에서 상이하게 되지만, 흥미롭게도 투석 유체 중의 칼슘 수준에 대한 요건이 여전히 시트레이트 1 mM 당 약 0.15 mM로 증가하는 모든 사례에서 충분하다.

따라서, 시트레이트가 투석 유체에 첨가될 때, 칼슘 수준은 시트레이트 각 1 mM 당 약 0.1 내지 0.2 mM, 또는 시트레이트 각 1 mM 당 0.12 내지 0.18 mM, 또는 시트레이트 각 1 mM 당 0.15 mM 만큼 증가될 필요가 있다.

투석 유체에 첨가되고 투석기에서 혈액 스트림 내로 이동된 시트레이트는 또한 마그네슘에 결합하고 칼슘을 사용한 것과 동일한 상황이 마그네슘을 사용한 경우에도 적용된다.

마그네슘에 의한 계산은 유사한 방식으로 수행하였는데, 우선 혈액 유입구 총 마그네슘 농도 0.96 mM으로 수행하였다. 혈액 유속은 300 ml/분이었고, 투석 유체 유속은 500 ml/분이었다. 투석기(우레아의 경우)의 koA는 1000 ml/분이었다. 시트레이트를 사용하지 않은 투석 유체 유입구 마그네슘 값은 0.5, 0.6 및 0.75 mM으로 선택하였고, 이들 값은 0.87, 0.95 및 1.07 mM 각각의 총 마그네슘에 대한 혈액 유출구 값을 부여하였다. 이어서, 동일한 혈액 유출구 총 마그네슘 값을 유지하는데(따라서, 막을 가로 지르는 동일한 마그네슘 수송을 유지함) 필요한 투석 유체 유입구 마그네슘 값은 0.25 mM의 단계에서 0-2 mM의 시트레이트 수준에 대하여 측정하였다.

도 2에서, 투석 유체에 필요로 한 총 마그네슘의 농도는 혈액 유출구에서 동일한 총 마그네슘 농도를 유지하기 위해서, 즉 시트레이트 수준에 상관 없이 마그네슘의 일정한 수송을 부여하기 위해서 시트레이트 농도의 함수로서 도시되어 있다. 결과는 혈액과 투석 유체 사이의 마그네슘 이동의 3가지 수준에 대하여 도시되어 있고, 이들 모두는 혈액 유입구에서 0.96 mM의 총 마그네슘이다.

투석 유체 중의 마그네슘에 대한 필요성은 또한 시트레이트 수준과 거의 선형적으로 증가하고 그 기울기는 상이한 초기 마그네슘 수준, 시트레이트 각 1 mM에 대하여 약 0.07 mM와 거의 동일한 것으로 판명되었다. 이들 결과가 도 2에 도시되어 있으며, 도 2는 제로 시트레이트에서 2가지 상이한 마그네슘 수준에 대한 시트레이트 수준의 함수로서 투석 유체에서 요구된 총 마그네슘 수준을 나타낸 것이다. 각 라인의 종점에는 결과로 생성된 마그네슘 수준이 혈액 유출구에서 얻어진다는 것을 유의해야 한다.

따라서, 시트레이트가 투석 유체에 첨가될 때, 마그네슘 수준은 시트레이트 각 1 mM 약 0.04 내지 0.10 mM, 또는 시트레이트 각 1 mM 당 0.06 내지 0.08 mM, 또는 시트레이트 1 mM 당 0.07 mM 만큼 증가될 필요가 있다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명의 실시양태에 따른 다양한 투석 조성물을 확인하기 위한 것이며, 예를 들어 설명한 것으로 제한되는 것이 아니다.

실시예 1

하기 표 1a에는 상이한 아세테이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 각 투석 유체에 대한 하나의 열에 대하여 제시되어 있다(실시예 1a-1a:25).

하기 표 1b에는 상응하는 시트레이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 제시되어 있으며, 여기서 동일한 열은, 임의의 시트레이트를 함유하지 않은 투석 유체를 사용할 때와 비교하여, 환자의 칼슘 질량 균형을 변하지 않게 유지할 필요가 있는 상응하는 전해질 농도를 나타낸다(실시예 1b:1-1b:25).

그러나, 이들 모든 투석 유체, 아세테이트 함유 투석 유체 및 시트레이트 함유 투석 유체는 둘 다 약 130-150 mM의 나트륨, 135-145 mM의 나트륨 또는 140 mM의 나트륨, 및 20-40 mM의 바이카르보네이트, 25-35 mM의 바이카르보네이트 또는 34 mM의 바이카르보네이트, 및 전기중성에 의해 측정된 클로라이드를 추가로 함유한다.

[표 1a]

[표 1b]

실시예 2

하기 표 2a에는 상이한 아세테이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 각 투석 유체에 대한 열에 대하여 제시되어 있다(실시예 2a:1-2a:25).

하기 표 2b에는 상응하는 시트레이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 제시되어 있으며, 여기서 동일한 열은, 임의의 시트레이트를 함유하지 않은 투석 유체를 사용할 때와 비교하여, 환자의 칼슘 및 마그네슘 질량 균형을 변하지 않게 유지하는데 필요로 하는 상응하는 전해질 농도를 나타낸다(실시예 2b:1-2b:25).

마찬가지로, 상기 지시되어 있는 바와 같이, 아세테이트 함유 유체 및 시트레이트 함유 유체는 둘 다 상기 지시되어 있는 바와 같이 나트륨, 바이카르보네이트 및 클로라이드를 추가로 함유한다.

[표 2a]

[표 2b]

실시예 3

하기 표 3에는 상이한 시트레이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 제시되어 있으며, 여기서 행 [Ca]_norm는 일반 규정된 칼슘 농도를 나타내고, 한편 행 [Ca]_new는 시트레이트 함유 투석 유체에 사용될 수 있는 총 칼슘 농도를 나타낸다.

실시예 3:1 내지 3:24에 따른 투석 유체는 약 130-150 mM의 나트륨, 135-145 mM의 나트륨 또는 140 mM의 나트륨, 및 20-40 mM의 바이카르보네이트, 25-35 mM의 바이카르보네이트 또는 34 mM의 바이카르보네이트, 0-4 mM의 칼륨, 0-2 g/L의 글루코즈 및 전기중성에 의해 측정된 클로라이드를 추가로 함유한다.

[표 3]

실시예 4

하기 표 4에는 상이한 시트레이트 함유 투석 유체 내의 전해질 농도가 제시되어 있으며, 여기서 행 [Ca]_norm는 일반 규정된 칼슘 농도를 나타내고, 행 [Mg]_norm 는 일반 규정된 마그네슘 농도를 나타내며, 한편 행 [Ca]_new는 시트레이트 함유 투석 유체 중에서 사용될 수 있는 총 칼슘 농도를 나타내고, 행 [Mg]_new는 시트레이트 함유 투석 유체 중에 사용될 수 있는 총 마그네슘 농도를 나타낸다.

실시예4:1 내지 4:36에 따른 투석 유체는 약 130-150 mM의 나트륨, 135-145 mM의 나트륨 또는 140 mM의 나트륨, 및 20-40 mM의 바이카르보네이트, 25-35 mM의 바이카르보네이트 또는 34 mM의 바이카르보네이트, 0-4 mM의 칼륨, 0-2 g/L의 글루코즈 및 전기중성에 의해 측정된 클로라이드를 추가로 함유한다.

[표 4]

투석 유체 내의 총 시트레이트의 양이 증가할 때, 바이카르보네이트의 양은, 범위가 상기와 같이 주어진다면, 하한 종점 쪽으로 조정되어야 한다.

가장 실제적이고 바람직한 실시양태들인 것으로서 고려되는 것과 관련되어 본 발명이 설명되어 있지만, 본 발명은 개시된 실시양태들에 국한되어서는 안되고, 이와 반대로, 부가된 특허청구범위의 사상 및 영역 내에 포함된 다양한 변형 및 균등한 배열을 포괄하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.

참고문헌

¹Michels A: Operating parameters and performance criteria for hemodialyzers and other membrane-separation devices. Trans of the ASAIO 12, pp 387-392, 1966

²van Geelen JA, Carpay W, Dekkers W et al: Simultaneous hemodialysis and hemofiltration: A simple, safe and effective treatment of uremic patients. Proc ISAO, pp 119-122, 1979

³Waniewski J, Werynski A, Ahrenholz P et al: Theoretical Basis and Experimental Verification of the Impact of Ultrafiltration on Dialyzer Clearance. Artif Organs 15, pp 70-77, 1991

⁴ Sternby J, Joesson S, Ledebo I: Hemodiafiltration: Technical Aspects. In (Shaldon S, Koch KM, eds): Polyamide - The Evolution of a Synthetic Membrane for Renal Therapy. Contrib to Nephrology (Karger) 96, pp 86-98, 1992

⁵Lightfoot EN: Transport Phenomena in Living Systems. Wiley, New York, 1978

⁶Moore WJ: Physical Chemistry, 5th edition. Longman, London, 1972

⁷Scharfetter H: Individually identifiable model for process optimization in clinical dialysis. Ph D Thesis at Graz University of Technology, Graz, June 1995

⁸Barry PH: Ionic Mobility Tables. http://web.med.unsw.edu.au/phbsoft/mobility_listings.htm, 2009

⁹van Leeuwen AM: Net cation equivalency (base binding power) of the plasma proteins. Acta Med Scand 176, Suppl 422, 1964

¹⁰Walser M: Ion association. VI. Interactions between calcium, magnesium, inorganic phosphate, citrate and protein in normal human plasma. J Clin Invest 40, pp 723-730, 1961

Claims (14)

1. 0.5 내지 3 mM의 시트레이트, 1 내지 5 mM의 총 칼슘 및 0 내지 1.5 mM의 총 마그네슘을 포함하는 투석 조성물로서, [cit] mM의 시트레이트, [Mg]_new mM의 총 마그네슘 및 [Ca]_new mM의 총 칼슘을 포함하고, 여기서
   [Mg]_new = [Mg]_norm + (k_Mg ㆍ [cit])이며,
   [Ca]_new = [Ca]_norm + (k_Ca ㆍ [cit])이며,
   [Mg]_norm는 0.50mM, 0.60mM, 또는 0.75mM 마그네슘 이며,
   [Ca]_norm는 1.00 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 또는 1.75 mM의 칼슘이고
   k_Ca는 범위 0.10-0.2 내에 있고,
   k_Mg는 범위 0.04-0.10 내에 있는 것인 투석 조성물.
2. 제1항에 있어서, k_Ca는 범위 0.12-0.18 내에 있는 것인 투석 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, k_Ca는 0.15인 것인 투석 조성물
4. 제1항에 있어서, [Ca]_norm는 1.25 mM, 또는 1.5 mM의 칼슘이고, k_Ca는 범위 0.12-0.18 내에 있는 것인 투석 조성물.
5. 제4항에 있어서, k_Ca는 0.15인 것인 투석 조성물.
6. 제1항에 있어서, k_Mg는 범위 0.06-0.08 내에 있는 것인 투석 조성물.
7. 제1항 또는 제6항에 있어서, k_Mg는 0.07인 것인 투석 조성물.
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