CN104151398A - 一种合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,以谷氨酸-5甲酯为起始原料,采用苄氧羰基保护谷氨酸5甲酯的氨基,再与二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺反应,制得高纯度中间体,再在碱性条件下与另一组份氨基酸反应得到保护的二肽,最终氢化得到高纯度的以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽。该生产工艺生产环境友好,操作简单,基本无三废排出,利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯进而合成以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽的工艺,属于化学合成技术领域。
背景技术
谷氨酸二肽不仅是重要的化工原料,在药物载体,多肽,医药生物材料合成方面也得到广泛应用。例如:谷氨酰色氨酸可以直接用于药物中,是一种广谱免役调节类化合物(例如:SCV-07);其另一构型的钠盐用于多肽药物定位释放制剂领域(专利ZL 2011 10347965.4);谷氨酰谷氨酸二肽也可用于抗凝血药物比伐卢定的合成(Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu);谷氨酰苏氨酸也可用于长肽的合成(例如:ABZ-GLU-THR-LEU-PHE-GLN-GLY-PRO-VAL-P-NITRO-PHE-NH2)。主要报道合成路线有,以Z-Glu(Obzl)为起始原料,进行活化端羧基进行接肽,但是这个起始原料得到的活酯,得不了固体,接肽后的产物也得不了结晶。再进一步合成目标产物(Shiba,T.;Kaneko,T.Bulletin of the Chemical Society of Japan,1960,vol.33,p.1721–1730),得到的目标产物很难提取,在医药中的应用受到一定的限制。另一种合成工艺也是以Z-Glu(Obzl)为原料进行活化,反应底物为谷氨酸双苄酯盐酸盐或者是其对甲苯磺酸盐进行反应,但是其合成步骤太长,总收率低,不适合工业化生产。还有一种工艺是固相肽的合成,固相合成肽主要针对长肽进行,生产量也较小,工业化的成本太高。
上述合成工艺均制约了这个产物在实际中的应用,因此得寻求一种更简便可行,操作良好,环保的,更低成本的工业化生产工艺。
发明内容
本发明的目的,是提供一种谷氨酸5甲酯为起始原料,合成能够用于接肽的高纯活性中间体,适合工业化的工艺。制得高纯度,低成本的产物。其技术方案是:
一种合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,以谷氨酸5甲酯为起始原料,采用苄氧羰基保护谷氨酸5甲酯的氨基,与二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺反应,制得中间体苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯,再在碱性条件下与另一组份氨基酸反应得到保护的二肽,最终氢化得到以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽,包括如下步骤:
(1)、将谷氨酸5甲酯加入到水中,用碱调节至溶解,加入保护试剂,待谷氨酸5甲酯反应至95%以后,加入酸酸化,然后萃取、浓缩得到苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)固体;
(2)、将苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)溶于有机溶剂中,加入二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺HOSU,待苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)反应至95%以后,停止反应,然后过滤、浓缩得到苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(Ome)-OSU固体;
(3)、将另一氨基酸组份溶于水中,氨基酸组份为游离的氨基酸或者是氨基酸酯,加碱调节至溶解,加入苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(Ome)-OSU,维持PH值8-10,待苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(Ome)-OSU反应至98%以上,加酸调节至PH值为2-3析出固体,得到保护的二肽Z-Glu-X(即得到谷氨酸氨基保护的二肽);
(4)、将保护的二肽Z-Glu-X加入到水中,加入钯炭,通入氢气,至Z-Glu-X反应完毕(苄氧羰基保护的二肽反应完毕),过滤,得到Glu-X(谷氨酸二肽)的水溶液,浓缩水后得到Glu-X结晶,即目标产品以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽。
步骤(1)中所述保护试剂是Z-Cl、Z-OSU之一,所述碱是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠之一,所述酸是盐酸。
步骤(2)中所述有机溶剂是乙酯叔丁酯、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷之一。
步骤(3)中所述另一组氨基酸组份是游离氨基酸或者氨基酸酯,所述碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾之一,所述酸是盐酸,硫酸,稀硝酸之一。
本发明的有益效果:该工艺打破了中间体不能结晶传统,获得高纯度的产物(HPLC99.0%以上),原料易得,价格低廉,简化了合成步骤,缩短了工艺流程,生产环境友好,操作简单,成本低,绿色环保,基本无三废排出,利于工业化规模生产。
具体实施方式:
下面详细说明本发明的实施步骤。
一、合成Glu-Glu,反应如下式:
实施例1
在2000L的反应罐中加入1000L水,200KG谷氨酸5甲酯,分次加入碳酸钠调节PH值,至原料溶解,PH值应在8-9之间。于0-10℃加入保护试剂Z-OSU,反应约10小时,反应过程中TLC监测反应情况,谷氨酸5甲酯反应95%以上后,用6N盐酸溶液调节PH2-3,加入600L乙酸乙酯萃取,分出有机层,TLC监测水中的产品萃取完毕,25公斤无水硫酸钠干燥6小时,过滤浓缩得到330公斤固体苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(OMe),HPLC:98.32%。
实施例2
在3000L的反应罐中加入2000L的二氯甲烷,加入330公斤苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(OMe),再加入154.4公斤的N-羟基琥珀酰亚胺HOSU,分批加入276.5公斤二环己基碳二亚胺DCC,10-25度反应8小时,待Z-Glu(OMe)反应至95%以上,过滤浓缩得到苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(OMe)-OSU白色固体381.5KG,HPLC:97.1%。
实施例3
在2000L的反应罐中加入1140L水,加入138.8公斤谷氨酸,加入200公斤碳酸钠,114公斤四氢呋喃,分批加入苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(OMe)-OSU固体381.5公斤,温度控制在25-30度反应3-5小时,TLC确认Z-Glu(OMe)-OSU反应至于98%以上,加入10N的氢氧化钠溶液38L,40-45度反应5-6小时,TLC监测反应情况,加入6N盐酸调节PH值2-3析出固体,即得到(中文化学名全称)苄氧羰基谷氨酰谷氨酸,离心,烘干得到335KG。
实施例4
在1000高压釜中加入550L的水,加入335公斤Z-Glu-Glu,加入3.35公斤10%的钯炭,通入氢气,温度60-65度,压力5-8公斤反应12小时,过滤,浓缩得到谷氨酰谷氨酸Glu-Glu片状结晶206公斤,HPLC:99.75%
二、合成Glu-Ala,反应如下式:
实施例5
在2000L的反应罐中加入1200L水,加入公斤150KG丙氨酸,加入68公斤氢氧化钠,80公斤四氢呋喃,分批加入Z-Glu(OMe)-OSU固体660KG,温度控制在25-30度反应3-5小时,TLC确认Z-Glu(OMe)-OSU反应至于98%以上,加入6N盐酸调节PH值2-3析出固体,即得到N-苄氧羰基谷氨酰丙氨酸Z-Glu-Ala,离心,烘干得到497.5KG。
实施例6
在1000L高压釜中加入600L的水,加入497.5公斤Z-Glu-Ala,加入4.975公斤10%的钯炭,通入氢气,温度60-65度,压力5-8公斤反应12小时,过滤,浓缩得到谷氨酰丙氨酸Glu-Ala粉末固体285.5公斤。HPLC:99.5%
三、合成Glu-Thr,反应如下式:
实施例7
在1000L的反应罐中加入400L水,加入公斤100KG苏氨酸甲酯盐酸盐,加入158公斤碳酸氢钠,10公斤四氢呋喃,分批加入Z-Glu(OMe)-OSU固体245.8KG,温度控制在25-30度反应3-5小时,TLC确认Z-Glu(OMe)-OSU反应至于98%以上,加入4N的氢氧化钠溶液12L,40-45度反应8小时,加入6N盐酸调节PH值2-3析出固体,即得到N-苄氧羰基谷氨酰苏氨酸Z-Glu-Thr,离心,烘干得到179.6KG。
实施例8
在500L高压釜中加入300L的水,加入179.6公斤Z-Glu-Thr,加入1.796公斤10%的钯炭,通入氢气,温度20-25度,压力8-10公斤反应5小时,过滤,浓缩得到谷氨酰苏氨酸Glu-Thr粉末固体100公斤。HPLC:99.52%
四、合成Glu-Lys,反应如下式:
实施例9
在1000L的反应罐中加入500L水,加入公斤100KG的Lys(Z),加入28.5公斤氢氧化钠,20公斤四氢呋喃,分批加入Z-Glu(OMe)-OSU固体140KG,温度控制在25-30度反应3-5小时,TLC确认Z-Glu(OMe)-OSU反应至于98%以上,加入6N盐酸调节PH值2-3析出固体,即得到N-苄氧羰基谷氨酰赖氨酸(苄氧羰基)Z-Glu-Lys(Z),离心,烘干得到160.2KG。
实施例10
在500L高压釜中加入300L的水,加入160.2公斤Z-Glu-Lys(Z),加入2公斤10%的钯炭,通入氢气,温度40-45度,压力8-10公斤反应10小时,过滤,浓缩得到谷氨酰赖氨酸Glu-Lys粉末固体85.4公斤。HPLC:99.1%
五、合成Glu-Trp:
实施例11
在2000L的反应罐中加入1200L水,加入100公斤色氨酸,加入156公斤碳酸钠,60公斤四氢呋喃,分批加入Z-Glu(OMe)-OSU固体192.1公斤,温度控制在25-30度反应3-5小时,TLC确认Z-Glu(OMe)-OSU反应至于98%以上,加入10N的氢氧化钠溶液25L,30-45度反应5-6小时,TLC监测反应情况,加入6N盐酸调节PH值2-3析出固体,即得到N-苄氧羰基谷氨酰色氨酸Z-Glu-Trp,离心,烘干得到194.5KG。
实施例12
在1000高压釜中加入750L的水,加入194.5公斤Z-Glu-Trp,加入1.94公斤10%的钯炭,通入氢气,温度20-25度,压力2-3公斤反应12小时,过滤,浓缩得到谷氨酰色氨酸Glu-Trp结晶102公斤,HPLC:99.85%。
Claims (4)
1.一种合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,以谷氨酸-5-甲酯为起始原料,采用苄氧羰基保护谷氨酸5甲酯的氨基,与二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺反应,制得中间体苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯,再在碱性条件下与另一组份氨基酸反应得到保护的二肽,最终氢化得到以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽,包括如下步骤:
(1)、将谷氨酸5甲酯加入到水中,用碱调节至溶解,加入保护试剂,待谷氨酸5甲酯反应至95%以后,加入酸酸化,然后萃取、浓缩得到苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)固体;
(2)、将苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)溶于有机溶剂中,加入二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺HOSU,待苄氧羰基谷氨酸5甲酯Z-Glu(Ome)反应至95%以后,停止反应,然后过滤、浓缩得到苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(Ome)-OSU固体;
(3)、将另一氨基酸组份溶于水中,加碱调节至溶解,加入苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯Z-Glu(Ome)-OSU,维持PH值8-10,待苄氧羰基谷氨酸5甲酯1琥珀酰亚胺酯反应至98%以上,加酸调节至PH值为2-3析出固体,得到谷氨酸氨基保护的二肽;
(4)、将保护的二肽加入到水中,加入钯炭,通入氢气,至苄氧羰基保护的二肽反应完毕,过滤,得到谷氨酸二肽的水溶液,浓缩后得到结晶,即目标产品以谷氨酸为首个氨基酸残基的二肽。
2.如权利要求1所述的合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,其特征在于,步骤(1)中所述保护试剂是Z-Cl、Z-OSU之一,所述碱是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠之一,所述酸是盐酸。
3.如权利要求1所述的合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,其特征在于,步骤(2)中所述有机溶剂是乙酯叔丁酯、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷之一。
4.如权利要求1所述的合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法,其特征在于,步骤(3)中所述另一组氨基酸组份是游离氨基酸或者氨基酸酯,所述碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾之一,所述酸是盐酸、硫酸、稀硝酸之一。
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US5032675A (en) * | 1987-07-10 | 1991-07-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of glutamine derivatives |
CN103748106A (zh) * | 2010-12-22 | 2014-04-23 | 奥尼克斯医药品股份有限公司 | 有效的肽偶联及其在环戊二烯并[g]喹唑啉三钠盐的合成和分离中的用途 |
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