CN104151181A - 一种苯丙氨酸乳酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，所述方法以苯丙氨酸和乳酸为原料，首先利用苯丙氨酸和亚硫酰氯反应生成苯丙氨酸酰氯，再通过苯丙胺酰氯和乳酸的羟基发生酯化反应，生成苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐，再先后采用饱和碳酸钠溶液沉淀、二氯甲烷萃取、饱和食盐水洗涤、蒸馏水洗涤、干燥剂干燥和旋转蒸发除溶剂的方法除去盐酸盐，最后利用二级分子蒸馏技术进行纯化苯丙氨酸乳酸酯，产品的纯度高达95%。本发明的方法反应条件温和，目标产物的收率较高，制备过程简单、绿色环保，所用原料来源广泛，分离提纯手段先进，产物纯度高，并且易于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工食品领域，具体涉及一种苯丙氨酸乳酸酯的制备方法。
背景技术
氨基酸酯类化合物的合成与应用是近年来一个研究热点。由于氨基酸酯具有特殊的理化性质和生理活性，使其在医药、化工、食品、化妆品等行业有着越来越广泛的应用。在医药工业中，氨基酸酯可用作药物或者药物中间体；多种氨基酸酯可直接或间接地用于治疗不同的病症，如苯丙氨酸酯可抗肿瘤，半胱氨酸月桂酯具消炎、止痛等疗效，可用于治疗呼吸系统疾病；氨基酸苄基酯很容易渗透到红细胞，低浓度时可抗贫血；多种氨基酸酯可作为局部麻醉剂的成分，降低麻醉剂的副作用；在食品工业中，氨基酸酯可用作食品添加剂。
L-苯丙氨酸酯在食品工业中具有重要的应用，在食品添加剂中可以作为甜味剂，比如阿斯巴甜(L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯)和纽甜都属于苯丙氨酸甲酯类化合物，是可在各类食品中按生产需要适量使用的甜味剂。在人体内阿斯巴甜可被肽酶和酯酶水解为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇。阿斯巴甜和纽甜都是属于高甜度、低热量、不引起血糖波动、非致龋性并且具有一定营养价值的甜味剂。氨基酸酯用于食品，还增加了氨基酸的溶解性和酶催化的专一性，有利于机体的消化和吸收，起营养和保健双重作用。
苯丙氨酸是人和动物体内不能合成的8中必需氨基酸之一，也是高甜度低热量人工合成甜味剂阿斯巴甜和纽甜的重要组成部分。作为一种重要的生物化工产品，苯丙氨酸在食品、饲料以及医药等行业有着广泛的应用。
乳酸(Lactic Acid)，学名2-羟基丙酸(2-hydrxy-propionic acid)，其分子式为C2H5OCOOH，是一种简单的羟基酸。乳酸分子中有一个不对称碳原子，因具有旋光性。L-乳酸为右旋性，D-乳酸为左旋性，DL-乳酸为消旋性。乳酸是21世纪最具应用潜力的有机酸之一。乳酸及其衍生物既是重要的有机化工原料，又是重要的精细化学品，广泛应用于食品、农业、环保、医药、饲料、化工等领域。
分子蒸馏(Molecular Distillation)，又称短程蒸馏(Short Path Distillation)，是根据混合物中不同组分之间分子运动平均自由程差异为主体的分离过程，是在高真空度下进行的连续蒸馏过程，具有特殊的传质传热机理。与传统的蒸馏方式相比，分子蒸馏的操作压力低(一般为0.1～40Pa)，待分离组分可在远低于常压沸点的温度下挥发，并且各组分在蒸发器中受热时间短(0.1～10s)，因此该过程已成为分离目标产物最温和的蒸馏方法，该方法特别适用于分离低挥发度、高沸点、热敏性、易氧化和具有生物活性的物质，能解决常规蒸馏技术所不能解决的问题。分子蒸馏技术是当前国际上使用较广泛的一种新型分离技术，此技术解决了热敏性、高沸点物料较难分离纯化的问题。目前分子蒸馏已广泛应用于色素提取、油脂深加工、医药、食品、石油化工等工业中，具有广阔的应用前景。
目前已有一些苯丙氨酸酯类化合物被报道合成出来或者已经生产出来，比如Sigma公司已上市了L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐和L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐。
门宝琴等以氨基酸为原料采用亚硫酰氯法制备了12种氨基酸甲(乙)酯盐酸盐，即L-丝氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸乙酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-精氨酸甲酯二盐酸盐、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-蛋氨酸甲酯盐酸盐和L-丝氨酸乙酯盐酸盐等(东南大学硕士学位论文，2005)。思洋等报道了一种氨基酸甲乙酯的合成及纯化方法，以氨基酸、二氯亚砜、无水甲醇或无水乙醇为原料，分别合成了9种氨基酸乙酯和7种氨基酸甲酯。尚岩等报道了一种微波辐射树脂催化合成L-氨基酸酯的方法，在微波辐射下，强酸性阳离子交换树脂为催化剂，一步酯化合成了8种空间位阻较高的L-氨基酸异丙酯和异丁酯(精细化工,2011,28(5):484-487)。马养民等以三种杂环结构的氨基酸、二氯亚砜、甲醇/乙醇为原料，通过酰氯化反应合成L-色氨酸甲/乙酯盐酸盐、L-组氨酸甲酯盐酸盐以及L-脯氨酸甲/乙酯盐酸盐(食品工业科技,2011,32(01):187-189)；曾广翔等以山梨酸、苯丙氨酸和乙醇为原料，通过酰氯化反应合成了山梨酸苯丙氨酸乙酯，并且该产物具有良好的抑菌活性(食品工业科技,2013,34(24):321-325)。
专利申请公开号为CN1680281的专利公开了一种“制备氨基酸酯及其酸加成盐的方法”，公开日期为2005-10-12，申请人为戈尔德施米特股份公司，该方法由单体或聚合氨基酸、肽、蛋白质和醇制备氨基酸酯和/或其酸加成盐，该方法包括在超临界醇中，优选在超过临界参数至少5％以上的压力和温度下实施反应，醇同时用作溶剂和反应物。但是该方法的产率比较低，比如焦谷氨酸乙酯的产率为50％，甘氨酸乙酯的产率仅为30％。由于反应是在超临界状态下进行，工艺比较复杂而且设备投资较大。
专利申请公开号为CN102675135A的专利公开了“一种合成α-氨基酸酯的方法”，公开日期为2012-09-19，申请人为中国科学院化学研究所，该方法以α-酮酸酯和苄胺为原料，三乙胺为催化剂，一锅法催化不同结构的α-酮酸酯进行转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等后处理步骤，合成制备了的α-氨基酸酯，反应产率最高可以达到95％。
专利申请公开号为CN102838437A的专利公开了“一种氨基酸酯的生产方法”，公开日期为2012-12-26，申请人为江苏德峰药业有限公司，该方法以氨基酸和C1-C5醇为原料，在无水氯化氢的催化下加压回流反应得到氨基酸酯，后处理精馏得到目标产品。
专利申请公开号为CN103113247的专利公开了“一种制备氨基酸酯的方法”，公开日期为2013-05-22，申请人为苏州大学，该方法是在氧化剂的存在下，以胺化合物与丙二酸酯为反应物，以碘化物为催化剂，以醋酸钠作为碱，在极性溶剂中通过亲核取代反应制备得到产物氨基酸酯；碘化物选自I2、TBAI、NIS、IBr中的一种。
综上所述，目前关于以苯丙氨酸和乳酸为原料通过酰氯化反应合成苯丙氨酸乳酸酯并且通过分子蒸馏技术进行纯化的报道尚无。本发明所合成的苯丙氨酸乳酸酯是一种新型的化合物，并且本发明所采用的的酰氯化反应和分子蒸馏技术具有坚实的理论基础和应用基础，产物得率高，工艺简单合理，可行性好并且易于实现工业化。
发明内容
本发明的在于合成一种新型的氨基酸酯——苯丙氨酸乳酸酯，提供一种苯丙氨酸乳酸酯的制备方法。该制备方法技术可靠成熟、工艺简单合理、产品纯度高并且易于实现工业化，能够制备出纯度高于95％的苯丙氨酸乳酸酯。
本发明的技术方案如下：
本发明的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，以苯丙氨酸和乳酸为原料，首先利用苯丙氨酸和亚硫酰氯反应生成苯丙氨酰氯，再通过苯丙胺酰氯和乳酸的羟基发生醇解反应，生成苯丙氨酸乳酸酯；所述制备方法的反应式如下：
具体包括如下步骤：
(1)苯丙氨酸酰氯的制备：取苯丙氨酸(Phe)和亚硫酰氯(SOCl2)，在搅拌条件下，于室温下反应，然后利用旋转蒸发仪减压除去多余的亚硫酰氯，得到酰氯化的苯丙氨酸酰氯；
(2)苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐的合成：取苯丙氨酸酰氯和无水乳酸，在搅拌条件下，冰盐浴反应2～4h，室温下反应2～4h，利用旋转蒸发仪减压除去低沸点物质，得到苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品；
(3)盐酸盐的脱除：用去离子水溶解苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品，用滴管逐滴加入饱和碳酸钠溶液并振摇，直到加至不再产生沉淀为止，加入二氯甲烷振摇萃取3～5次，合并所有萃取的有机相，先用饱和食盐水洗涤，再用蒸馏水洗，直到洗涤水的pH为7.0～7.5，加入干燥剂干燥5～8h，然后利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，即得到苯丙氨酸乳酸酯粗产品；
(4)苯丙氨酸乳酸酯的纯化：采用分子蒸馏技术纯化苯丙氨酸乳酸酯，工艺条件如下：一级分子蒸馏条件：蒸馏温度80～90℃，冷凝面温度10～15℃，进料流速1.0～2.0mL/min，系统压力为35～40Pa；二级分子蒸馏条件为：蒸馏温度110～120℃，冷凝面温度10～15℃，进料流速1.5～2.5mL/min，体系压力为8～10Pa，通过二级分子蒸馏提纯后，得到苯丙氨酸乳酸酯；所述苯丙氨酸乳酸酯的纯度为95.0％以上。
上述方法中，步骤(1)中苯丙氨酸(Phe)和亚硫酰氯(SOCl2)的摩尔比为1:3～1:5，所述反应的反应时间为2～5h。
上述方法中，步骤(2)中苯丙氨酸酰氯和无水乳酸的摩尔比为1:1～1:3。
上述方法中，步骤(2)中采用苯丙氨酸和乳酸为原料，通过酰氯法制得苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品；所述苯丙氨酸包括L型、D型或DL型；所述乳酸包括L型、D型或DL型。
上述方法中，步骤(3)中所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明的方法反应条件温和，目标产物的收率较高，制备过程简单、绿色环保，所用原料来源广泛，分离提纯手段先进，产物纯度高，并且易于实现工业化大生产。
附图说明：
图1为苯丙氨酸乳酸酯的氢谱(1H-NMR)指纹图谱；
图2为丙氨酸乳酸酯的碳谱(13C-NMR)指纹图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
向250mL圆底烧瓶中加入16.519g的L-苯丙氨酸(0.1mol,165.19g/mol)，开启磁力搅拌器，用恒压滴液漏斗缓慢滴加0.3mol亚硫酰氯(118.97g/mol)，在室温下反应2h，旋转蒸发减压除去多余的亚硫酰氯，得到酰氯化的苯丙氨酸酰氯。再往圆底烧瓶中加入0.1mol无水L-乳酸(90.08g/mol)，开启磁力搅拌器，冰盐浴反应2h，然后室温下反应2h。利用旋转蒸发仪减压除去低沸点物质，得到苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品。
将苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐放入烧杯中，用20mL的去离子水溶解，用滴管逐滴加入饱和碳酸钠溶液并振摇，直到加至不再产生沉淀为止，加入40mL二氯甲烷振摇萃取3次，合并3次萃取的有机相，先用饱和食盐水洗涤，再用蒸馏水洗，直到洗涤水的pH到7.0～7.5，加入无水硫酸钠干燥5h，然后利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，即得到苯丙氨酸乳酸酯粗产品。
分子蒸馏纯化苯丙氨酸乳酸酯工艺条件如下：一级分子蒸馏条件：蒸馏温度80℃，冷凝面温度10℃，进料流速1.0mL/min，系统压力为35Pa；二级分子蒸馏条件为：蒸馏温度110℃，冷凝面温度10℃，进料流速1.5mL/min，体系压力为8Pa。通过二级分子蒸馏提纯后，苯丙氨酸乳酸酯的纯度达到95.0％，产物收率为84.6％，本实施例所得苯丙氨酸乳酸酯的氢谱(1H-NMR)指纹图谱见图1，碳谱(13C-NMR)指纹图谱见图2。
实施例2
向250mL圆底烧瓶中加入16.519g的L-苯丙氨酸(0.1mol,165.19g/mol)，开启磁力搅拌器，用恒压滴液漏斗缓慢滴加0.5mol亚硫酰氯(118.97g/mol)，在室温下反应5h，旋转蒸发减压除去多余的亚硫酰氯，得到酰氯化的苯丙氨酸酰氯。再往圆底烧瓶中加入0.3mol无水L-乳酸(90.08g/mol)，开启磁力搅拌器，冰盐浴下反应4h，然后室温下反应4h。利用旋转蒸发仪减压除去低沸点物质，得到苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品。
将苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐放入烧杯中，用40mL的去离子水溶解，用滴管逐滴加入饱和碳酸钠溶液并振摇，直到加至不再产生沉淀为止，加入80mL二氯甲烷振摇萃取5次，合并5次萃取的有机相，先用饱和食盐水洗涤，再用蒸馏水洗，直到洗涤水的pH到7.0～7.5，加入无水硫酸钠干燥8h，然后利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，即得到苯丙氨酸乳酸酯粗产品。
分子蒸馏纯化苯丙氨酸乳酸酯工艺条件如下：一级分子蒸馏条件：蒸馏温度90℃，冷凝面温度15℃，进料流速2.0mL/min，系统压力为40Pa；二级分子蒸馏条件为：蒸馏温度120℃，冷凝面温度15℃，进料流速2.0mL/min，体系压力为10Pa。通过二级分子蒸馏提纯后，苯丙氨酸乳酸酯的纯度达到97.0％(结构可参见图1和图2)，产物收率为89.5％。
实施例3
向250mL圆底烧瓶中加入16.519g的D-苯丙氨酸(0.1mol,165.19g/mol)，开启磁力搅拌器，用恒压滴液漏斗缓慢滴加0.4mol亚硫酰氯(118.97g/mol)，在室温下反应4h，旋转蒸发减压除去多余的亚硫酰氯，得到酰氯化的苯丙氨酸酰氯。再往圆底烧瓶中加入0.3mol无水L-乳酸(90.08g/mol)，开启磁力搅拌器，冰盐浴下反应3h，然后室温下反应3h。利用旋转蒸发仪减压除去低沸点物质，得到苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品。
将苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐放入烧杯中，用40mL的去离子水溶解，用滴管逐滴加入饱和碳酸钠溶液并振摇，直到加至不再产生沉淀为止，加入80mL二氯甲烷振摇萃取4次，合并4次萃取的有机相，先用饱和食盐水洗涤，再用蒸馏水洗，直到洗涤水的pH到7.0～7.5，加入无水硫酸钠干燥6h，然后利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，即得到苯丙氨酸乳酸酯粗产品。
分子蒸馏纯化苯丙氨酸乳酸酯工艺条件如下：一级分子蒸馏条件：蒸馏温度85℃，冷凝面温度10℃，进料流速1.5mL/min，系统压力为40Pa；二级分子蒸馏条件为：蒸馏温度115℃，冷凝面温度15℃，进料流速2.0mL/min，体系压力为10Pa。通过二级分子蒸馏提纯后，苯丙氨酸乳酸酯的纯度达到96.0％(结构可参见图1和图2)，产物收率为86.8％。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，以苯丙氨酸和乳酸为原料，首先利用苯丙氨酸和亚硫酰氯反应生成苯丙氨酰氯，再通过苯丙胺酰氯和乳酸的羟基发生醇解反应，生成苯丙氨酸乳酸酯；所述制备方法的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)苯丙氨酸酰氯的制备：取苯丙氨酸(Phe)和亚硫酰氯(SOCl2)，在搅拌条件下，于室温下反应，然后利用旋转蒸发仪减压除去多余的亚硫酰氯，得到酰氯化的苯丙氨酸酰氯；
(2)苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐的合成：取苯丙氨酸酰氯和无水乳酸，在搅拌条件下，冰盐浴反应2～4h，室温下反应2～4h，利用旋转蒸发仪减压除去低沸点物质，得到苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品；
(3)盐酸盐的脱除：用去离子水溶解苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品，用滴管逐滴加入饱和碳酸钠溶液并振摇，直到加至不再产生沉淀为止，加入二氯甲烷振摇萃取3～5次，合并所有萃取的有机相，先用饱和食盐水洗涤，再用蒸馏水洗，直到洗涤水的pH为7.0～7.5，加入干燥剂干燥5～8h，然后利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，即得到苯丙氨酸乳酸酯粗产品；
(4)苯丙氨酸乳酸酯的纯化：采用分子蒸馏技术纯化苯丙氨酸乳酸酯，工艺条件如下：一级分子蒸馏条件：蒸馏温度80～90℃，冷凝面温度10～15℃，进料流速1.0～2.0mL/min，系统压力为35～40Pa；二级分子蒸馏条件为：蒸馏温度110～120℃，冷凝面温度10～15℃，进料流速1.5～2.5mL/min，体系压力为8～10Pa，通过二级分子蒸馏提纯后，得到苯丙氨酸乳酸酯；所述苯丙氨酸乳酸酯的纯度为95.0％以上。
3.根据权利要求2所述的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中苯丙氨酸(Phe)和亚硫酰氯(SOCl2)的摩尔比为1:3～1:5，所述反应的反应时间为2～5h。
4.根据权利要求2所述的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中苯丙氨酸酰氯和无水乳酸的摩尔比为1:1～1:3。
5.根据权利要求2所述的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中采用苯丙氨酸和乳酸为原料，通过酰氯法制得苯丙氨酸乳酸酯盐酸盐粗产品；所述苯丙氨酸包括L型、D型或DL型；所述乳酸包括L型、D型或DL型。
6.根据权利要求2所述的苯丙氨酸乳酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
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