CN104147055A - 赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗i型超敏反应药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗I型超敏反应药物中的新用途,尤其是在制备治疗急性荨麻疹和支气管哮喘药物中的新用途。药理实验结果表明,赖氨酸七叶皂苷对外源性组胺诱导内源性组胺动物瘙痒模型均有非常显著的止痒作用,能够抑制I型超敏反应模型大鼠血清中IgE的分泌,从而预防、延缓和减轻I型超敏反应。临床实验结果表明,赖氨酸七叶皂苷治疗急性荨麻疹的显效率达92%,治疗支气管哮喘的总有效率达到90%,能显著提高支气管哮喘的肺通气功能,同时在治疗过程中没有发生药物的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及赖氨酸七叶皂苷及其盐的药物新用途,具体是涉及赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗I型超敏反应药物中的新用途。
背景技术
近年来,由于工业化发展,环境污染日益加重,过敏性疾病患病率在全球范围内呈逐年增高的趋势。过敏性疾病可严重影响患者的生活质量,并给患者带来很大的经济负担,现已成为值得关注的公众健康问题。Ⅰ型超敏反应是指已致敏的机体再次接触相同抗原后在数分钟内所发生的超敏反应,主要由特异性IgE介导,过敏反应的范围可以从局部到全身,全身过敏可导致休克甚至死亡,这类疾病如过敏性休克、过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹、湿疹等在临床极为常见。
引起Ⅰ型超敏反应的抗体主要是IgE抗体。在正常人血清中IgE含量极低,而在过敏患者体内特异性IgE含量异常增高。IgE是过敏性体质的基础,人血清中高水平的IgE是荨麻疹、哮喘等Ⅰ型超敏反应性疾病的标志,而IgE与效应细胞上的IgE高亲和力受体(FcεR I)结合则是这些Ⅰ型超敏反应的关键步骤。IgE同其他抗体一样,是由浆细胞产生的,当过敏原初次侵入机体时,由抗原提呈细胞摄取过敏原,将抗原信息提呈给辅助性T淋巴细胞,在其分泌的系列细胞因子的作用下,B淋巴细胞分化为浆细胞,浆细胞分泌大量过敏原特异性IgE,分泌的IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体(FcεRI)结合,当过敏原再次侵入机体时,与致敏细胞表面的IgE抗体结合,发生FcεRI交联,从而启动活化信号,引发信号传导,使胞内多种酶活化,钙离子内流,导致细胞发生脱颗粒和新介质合成,发挥生物效应,导致速发型过敏反应的发生。
七叶皂苷是从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷,它主要由β-七叶皂苷和异七叶皂苷组成,结构分别为1和2所示。
赖氨酸七叶皂苷是总七叶皂苷与赖氨酸反应后形成的复合物,CN1896092A公开了赖氨酸七叶皂苷及其制备方法。赖氨酸七叶皂苷具有抗炎、抗渗出活性,可改善血液循环,临床上主要用于治疗脑水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍、烧伤以及肺部急性炎症等,其活性优于总七叶皂苷,毒副作用低于总七叶皂苷。
本发明对赖氨酸七叶皂苷及其盐治疗Ⅰ型超敏反应进行了深入研究,结果发现,赖氨酸七叶皂苷及其盐治疗Ⅰ型超敏反应疗效确切,可以作为该药物的新用途进行研发。
发明内容
本发明的目的是提供赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗I型超敏反应药物中的新用途。
本发明中的赖氨酸七叶皂苷,又称赖氨酸总七叶皂苷,可通过CN1896092A中描述的方法获得。
药理实验结果表明,赖氨酸七叶皂苷对外源性组胺诱导内源性组胺动物瘙痒模型均有非常显著的止痒作用,能够抑制I型超敏反应模型大鼠血清中IgE的分泌,从而预防、延缓和减轻I型超敏反应。
临床实验结果表明,赖氨酸七叶皂苷治疗急性荨麻疹的显效率达92%,同时在治疗过程中发生药物的不良反应。治疗支气管哮喘的总有效率达到90%,能显著提高支气管哮喘的肺通气功能,同时在治疗过程中没有发生药物的不良反应。
赖氨酸七叶皂苷及其盐可以采用口服或静脉注射的方式给药,推荐的给药方式为静脉注射,成人的注射剂量为1~30mg/日(以七叶皂苷钠计算),优选剂量为5~20mg/日(以七叶皂苷计算)。
赖氨酸七叶皂苷及其盐可以和药物辅料采用常规的制备工艺制成注射用粉针剂的制剂形式。
附图说明
图1是Ig E标准曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1赖氨酸七叶皂苷药效学研究:
1.实验材料
1.1实验药物
本发明药物:赖氨酸七叶皂苷,白色冻干疏松块状物,按CN1896092A中描述的方法制备。
二磷酸组胺一水合物:小鼠毛细血管通透性增高造模药物,通过购买获得。
卵清白蛋白:造模药物。购买于Sigma-Aldrich公司。
氢氧化铝凝胶:造模药物,由甘肃扶正药业科技股份有限公司生产,国药准字H62020818,规格:100ml:4g。
阳性对照药物:马来酸氯苯那敏注射液,由哈药集团三精制药有限公司生产,国药准字H23021452,规格:1ml∶10mg
大鼠免疫球蛋白E酶联免疫试剂盒,购买于北京冬歌博业生物科技有限公司,为96T,主要用于结果检测。
其他试剂:0.9%生理盐水,伊文思蓝,丙酮。
1.2实验动物
Wistar大鼠,雌雄各半,SPF级别,66只,体重200±20克。许可证号:SCXK(鄂)2008-0005,购买于湖北省实验动物研究中心,检疫后备用。昆明小鼠,雌雄各半,SPF级别,55只,体重18-22克。许可证号:SCXK(鄂)2008-0005,购买于湖北省实验动物研究中心,检疫后备用。
2.实验方法
2.1赖氨酸七叶皂苷对组胺所致小鼠毛细血管通透性增加的影响
取小鼠40只,随机分为正常对照组、模型组、赖氨酸七叶皂苷低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组各10只。赖氨酸七叶皂苷低、中、高剂量组分别给予尾静脉注射赖氨酸七叶皂苷1.5mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg,模型组和正常对照组尾静脉注射等量的生理盐水。每日1次,连续7日。将各组小鼠于给药的第7日腹部脱毛。第8日末次给药后1h,小鼠尾静脉注射0.3%伊文思蓝溶液0.05ml/10g体重。注射伊文思蓝溶液后,立即于小鼠腹部正中事先已脱毛处皮内注射0.1%二磷酸组胺一水合物溶液0.1ml/只,形成一个小皮丘。将上述小鼠30min后脱颈椎脱位处死,剖开腹部,拔下腹部蓝染皮肤,用手术剪剪碎置于试管内,加入4ml丙酮-生理盐水(7:3)混合液,振摇。浸泡24h后,2000rpm离心10min,取上清液于紫外分光光度计中计610nm处比色,记录OD值。并按下列公式计算抑制百分率。
2.2赖氨酸七叶皂苷对大鼠血清IgE含量的影响
取大鼠60只,随机分6组,即正常对照组、模型组、阳性对照组、赖氨酸七叶皂苷低剂量组、中剂量组和大剂量组,每组各10只。以生理盐水配制Al(OH)3悬液(10g/L),正常对照组每次每只大鼠腹腔注射lml;其余各组大鼠均腹腔注射等量卵白蛋白(OVA lmg)与Al(OH)3悬液(1ml)的混合液进行初次免疫,第10天重复1次。从初次免疫后第6天开始给药,正常对照组及模型组尾静脉注射等剂量的生理盐水;赖氨酸七叶皂苷低剂量组尾静脉注射1.5mg/kg体重,赖氨酸七叶皂苷中剂量组尾静脉注射2.0mg/kg体重,赖氨酸七叶皂苷高剂量组尾静脉注射3.0mg/kg体重,阳性对照马来酸氯苯那敏注射液组腹腔注射3.0mg/kg体重。共给药9天,每日1次。末次给药后1h,将大鼠在未处死前取血2ml,室温静置1-2h,待血清析出后,2000rpm离心,取血清,分装后-20℃冰箱冻存待行Elisa检测。采用大鼠IgE酶联免疫试剂盒,严格按照试剂盒说明书操作,测定血清中IgE的吸光度,根据标准曲线,计算细胞因子浓度。
3.实验结果
3.1赖氨酸七叶皂苷对组胺所致的小鼠毛细血管通透性增加的影响
表1赖氨酸七叶皂苷对组胺所致的小鼠毛细血管通透性增加的影响
说明:与正常对照组比较,***表示p<0.001。
由表1可见,赖氨酸七叶皂苷高、中、低三个剂量组对组胺所致的小鼠毛细血管通透性增高有明显的抑制作用。与正常对照组相比较,本发明药物赖氨酸七叶皂苷高、中、低三个剂量组对组胺所致的小鼠毛细血管通透性增高的抑制作用具有显著性差异(P<0.001),其中,本发明药物高剂量组的抑制率高达81.97%。
3.2大鼠血清中Ig E含量的测定
3.2.1Ig E标准曲线
IgE标准曲线如图1所示。
IgE标准曲线的回归方程:Y=0.0035X-0.0389。
其中Y为O.D450nm的值,X为IgE的浓度。R2=0.9962,n=10。
3.2.2赖氨酸七叶皂苷对大鼠血清中IgE含量的影响
表2赖氨酸七叶皂苷对大鼠血清中IgE含量的影响
说明:与正常对照组相比较,*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。与模型组相比较,▲表示p<0.05,▲▲表示p<0.01,▲▲▲表示p<0.001。与阳性对照药物马来酸氯苯那敏注射液组相比较,★表示p<0.05,★★表示p<0.01,★★★表示p<0.001。
由表2结果显示,模型组大鼠血清中的IgE含量显著性的高于正常对照组(p<0.001)。与模型组相比较,本发明药物高剂量组、中剂量组和低剂量组以及马来酸氯苯那敏注射液组大鼠血清中的IgE含量降低,其中本发明药物高剂量组和马来酸氯苯那敏注射液组与模型组具有非常显著的差异性(均为p<0.001),本发明药物中剂量组与模型组具有显著性意义(p<0.05),而本发明药物低剂量组与模型组无明显差异性(p>0.05)。马来酸氯苯那敏注射液组与本发明药物高剂量组大鼠血清中的IgE无差异性,而本发明药物中剂量组合低剂量组与马来酸氯苯那敏注射液组相比较具有非常显著差异性(分别为p<0.001和p<0.01)。
4.结论
《金匮要略》言:“风强则为瘾疹,身体为痒”。痒是皮肤过敏时的一个症状,也与局部肥大细胞释放组胺有关。另外,多数过敏性疾病的基本病理改变之一还包括毛细血管扩张,导致一系列超敏反应的发生。赖氨酸七叶皂苷高、中、低剂量组均能对外源性组胺诱导内源性组胺动物瘙痒模型均有非常显著的止痒作用,提示赖氨酸七叶皂苷可减轻风团的发生,对急性荨麻疹的治疗有效。
从六组大鼠血清中IgE含量及回归方程可以看出赖氨酸七叶皂苷对I型超敏反应模型大鼠血清中IgE的分泌有一定的影响。由此可以想到,赖氨酸七叶皂苷抗Ⅰ型超敏反应的免疫作用机制与其可调节血清中某些细胞因子的含量有关,并能通过对某些细胞因子的调节,对机体内重要的免疫平衡机制Th1/Th2平衡产生影响,提示赖氨酸七叶皂苷可调节T淋巴细胞亚群功能紊乱,在肥效应阶段抑制Ⅰ型超敏反应的发生,可能是赖氨酸七叶皂苷治疗急性荨麻疹的作用机制之一。
综上所述,赖氨酸七叶皂苷可从抑制组胺致小鼠毛细血管通透性增高,调节大鼠血清中IgE的分泌等角度,预防、延缓和减轻I型超敏反应的发生,从理论上证实了具有预防和治疗急性荨麻疹的作用。
实施例2赖氨酸七叶皂苷临床研究
1.赖氨酸七叶皂苷对急性荨麻疹的临床研究
1.1病例基本情况
150例均为门诊患者。男68例,女82例;年龄小于12岁15例,12~20岁25例,21~39岁72例,40~60岁28例,60岁以上10例;病程最短0.5h4例,24h以内105例。24~48h26例,48h以上15例。主要表现为局部皮肤出现形态不一、大小不等的红色或白色风团,多数为红白相间,边界多清楚。后续常成批出现,时隐时现,瘙痒程度不一,轻微发痒居多(甚至不痒),短时间消退,不留明显痕迹。排除寒冷性荨麻疹。
1.2诊断标准
(1)参照2009年人民卫生出版社出版的张学军主编的《皮肤性病学》(第7版),发病前常有外因接触史,如进食鱼、虾或接触花粉、尘螨等。
(2)起病急,突然出现风团。初发时皮损较广泛,风团多呈红色或红白相间,痒感明显,无丘疹、无水疱、无渗出等,忽起忽消,消退后不留痕迹。
(3)急性发作期病情常有反复,迁延数日,但未超过60天。
(4)实验室检查常有嗜酸粒细胞增加。
1.3排除病例标准
(1)荨麻疹性血管炎:人工荨麻疹、家族性寒冷性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、日光性荨麻疹;合并自身免疫性疾病,如甲状腺疾病,白癜风,胰岛素依赖型糖尿病,类风湿关节炎等。
(2)体内有人工振动器、金属器械者(如心脏起搏器、人工金属关节)及有金属补牙材料者。
(3)检测前1个月内使用糖皮质激素药物、免疫调节剂及抑制剂,7天内服其他抗组胺药者。
(4)餐后一小时以内者。
(5)有家族性过敏性疾病病史的患者。
(6)哺乳期、妊娠期妇女及肢体残缺者及女性生理周期者。
(7)检测前一天涂抹化妆品者。
(8)检测过程中不配合者。
(9)合并严重的心、肝、肺、肾、胃肠、脑血管疾病、恶性肿瘤、精神疾病或感染者。
(10)正在参加其他药物临床试验的患者或中断治疗者。
1.4治疗方法
赖氨酸七叶皂苷溶于0.9%氯化钠注射液250ml中静脉滴注,一日总量为10mg,1日/次,连续滴注7天。阳性对照组是马来酸氯苯那敏注射液肌肉注射,10mg/次,1日/次,连续给药7天。150例受试患者中,本发明药物组患者75例,阳性对照组中75例。试验过程中停止使用其它治疗药物。连续治疗1周,观察并比较两组患儿临床治疗效果及复发率的差异。两组治疗期间均禁酒,禁食辛辣及鱼、虾、牛羊肉等含异体蛋白质的食物。
1.5疗效判断标准
治愈:风团消失,瘙痒停止发作;
显效:风团消失>50%,瘙痒发作间隔时间延长,程度明显减轻;
缓解:风团消失<50%,瘙痒成都有所减轻;
无效:风团及瘙痒无缓解,甚至加重。
1.6治疗结果
表3赖氨酸七叶皂苷组与马来酸氯苯那敏组治疗后显效率对比
由表3结果显示,在本次临床研究中,赖氨酸七叶皂苷组治愈57例,显效12例,缓解4例,无效2例,显效率达92.00%(69/75);而在对照马来酸氯苯那敏注射液组,治愈43例,显效16例,缓解9例,无效7例,显效率为78.67%(59/75)。两组显效率经比较分析,差异具有统计学意义(P<0.05)。
1.7结论
现代医学认为,急性荨麻疹是因I型超敏反应中生成的IgE作用于肥大细胞表面受体,导致嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺等物质,最终引起皮肤皮疹、黏膜水肿、食欲不振、腹痛、咳喘等一系列症状。通过临床研究表明,赖氨酸七叶皂苷能够有效的治疗急性荨麻疹,且疗效显著,同时在治疗过程中发生药物的不良反应。
2.赖氨酸七叶皂苷对支气管哮喘的临床研究
2.1病例基本情况
80例均为住院患者,均为重度支气管哮喘急性发作期的病人。其中男性患者45例,女性患者35例;男性患者年龄28~65岁,平均43岁;女性患者年龄27~66岁,平均44岁。
2.2病例的选择
2.2.1诊断标准
参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2008年制定的《支气管哮喘防治指南》制定:
(1)反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。
(3)上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
(4)除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
(5)临床表现不典型者(如无明显喘息或体征),应至少具备以下1项试验性:①支气管激发试验或运动激发试验阳性;②支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%,且FEV1增加绝对值≥200ml;③呼气流量峰值(PEF)日内(或2周)变异率≥20%。
复合1-4条或4、5条者,可以诊断为哮喘。
重度哮喘急性发作期:患者休息时也能感觉到气短,端坐呼吸,说话只能说词语或单字,精神状态差,焦虑烦躁明显;大汗淋漓,呼吸频率常>30次/min,常有辅助呼吸机活动及三凹征,哮鸣音响亮并弥漫存在,心率>120次/min,常有奇脉;实验室检查最初支气管舒张剂治疗后PEF占预计值或个人最佳值%<60%或<100L/min或作用持续时间<2h,氧分压<60mmHg,二氧化碳分压>45mmHg,血氧饱和度≤90%。
2.2.2病例入选标准
(1)符合上述重度支气管哮喘急性发作期诊断标准。
(2)年龄≥16岁者;
(3)入院后常规给予激素治疗者(吸入或口服或静脉给药)。
(4)愿意接受并配合治疗观察者。
2.2.3排除标准
(1)孕妇或哺乳期妇女。
(2)已经对本药组成成分过敏者。
(3)有肝衰竭、肾衰及严重心脑血管、肺部其它严重原发性疾病及精神病患者。
(4)年龄小于16岁。
(5)阴虚火旺者。
(6)哮喘危重患者。
2.3治疗方法
赖氨酸七叶皂苷溶于0.9%氯化钠注射液250ml中静脉滴注,一日总量为10mg,1日/次,连续滴注7天。阳性对照组是将注射用硫酸特布他林0.25mg用注射用水溶解,加入生理盐水100ml中,以0.0025mg/min的速度缓慢静脉滴注,2次/日,连续给药7天。80例受试患者中,本发明药物组患者40例,阳性对照组中40例。试验过程中两组病人的其它治疗包括吸氧、氨茶碱等相同。
2.4观察指标
观察病人的症状、体征、缓解时间、肺功能指标如最大呼吸气流(PEF)、用力肺活量(PVC)、一秒钟用力呼气容积(FEV1)变化。
2.5疗效判断标准
(1)临床控制:哮喘症状完全缓解,PEF增加量>35%;
(2)显效:症状明显缓解,呼吸困难及低氧情况明显改善,哮鸣音减少,PEF增加量>25%~35%;
(3)好转:呼吸困难及低氧情况减轻,哮鸣音减少,PEF增加量>15%~24%;
(4)无效:症状无改善或加重,PEF无改善或加重。
总有效为临床控制、显效、好转之和。
2.6治疗结果
表4两组患者治疗前后临床疗效比较
说明:与对照注射用硫酸特布他林组相比较,*表示p<0.05。
表5两组患者治疗前后肺功能比较
说明:与治疗前相比较,***表示p<0.001,**表示p<0.01,*表示p<0.05;与阳性对照组相比较,▲▲表示p<0.01,▲表示p<0.05。
两组患者疗效比较见表4。经统计学检验,两组患者治疗前后疗效比较,赖氨酸七叶皂苷组与硫酸特布他林组的总有效率分别为90.0%和67.5%,通过统计学分析发现具有显著性差异(χ2=8.353,p<0.05)。
两组患者治疗前后的肺功能情况比较见表5。两组患者治疗前后的FVC均具有显著性差异(分别为硫酸特布他林组p<0.01,赖氨酸七叶皂苷组p<0.001)。治疗后赖氨酸七叶皂苷组与硫酸特布他林组相比较,具有显著性差异(p<0.01)。两组患者治疗前后的PEF均具有显著性差异(分别为硫酸特布他林组p<0.01,赖氨酸七叶皂苷组p<0.001)。治疗后赖氨酸七叶皂苷组与硫酸特布他林组相比较,具有显著性差异(p<0.01)。两组患者治疗前后的FEV1均具有显著性差异(分别为硫酸特布他林组p<0.05,赖氨酸七叶皂苷组p<0.001)。治疗后赖氨酸七叶皂苷组与硫酸特布他林组相比较,具有显著性差异(p<0.05)。
2.7结论
肺功能检查对评价呼吸功能基本状况具有重要意义,FVC、PEF、FEV1是反映肺通气功能的重要指标。三者都可以不同侧面反应呼吸肌的力量和气道狭窄阻塞程度,特别是PEF可以比症状更敏感、更客观地反映支气管哮喘患者气道阻塞程度和病情的变化。本次临床试验显示,赖氨酸七叶皂苷组的临床总有效率明显高于硫酸特布他林组(p<0.05),且肺功能指标FVE、PEF、FEV1均明显高于硫酸特布他林组(分别为p<0.01,p<0.01,p<0.05)。同时在治疗过程中没有发生药物的不良反应。
Claims (3)
1.赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗I型超敏反应药物中的用途。
2.赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗急性荨麻疹药物中的用途。
3.赖氨酸七叶皂苷及其盐在制备治疗支气管哮喘药物中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 436070 Gedian Economic Development Zone, Hubei City, No. venture Avenue, No. 10 Applicant after: Wuhan Aimin Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 436070 Gedian Economic Development Zone, Hubei City, No. venture Avenue, No. 10 Applicant before: Wuhan Aimin Pharmaceutical Co., Ltd. |
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COR | Change of bibliographic data | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141119 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |