CN104098576B - 制备硝基乳清酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题为通过乳清酸的硝化反应制备硝基乳清酸的新的改良方法。具体地，本发明的主题为使用硝基乳清酸作为中间体制备双嘧达莫的方法，其中所述硝基乳清酸通过在约40-80℃的温度下使用浓硫酸和浓硝酸的混合物将乳清酸硝化制备，其中所述的浓硝酸非发烟硝酸。

Description

制备硝基乳清酸的方法
本申请是中国发明申请(申请号：201080006911.5；申请日：2010.02.22)的分案申请。
本发明的主题为制备硝基乳清酸(II)的新方法，根据下列反应方案通过乳清酸(I)的硝化反应获得硝基乳清酸(II)：
反应方案1
硝基乳清酸为合成双嘧达莫的关键中间体，双嘧达莫为(唯一活性成分)和(与乙酰水杨酸组合)中的活性成分。为用于预防血栓形成和栓塞性事件(embolicevents)的药物，为用于预防中风的药物。
现有技术中已知几种其它的制备硝基乳清酸的方法。
M.Bachstez在Ber.dtsch.chem.Ges.63(1930)1000中描述了从乳清酸起始合成硝基乳清酸钾盐。该合成仅以小量的实验室规模进行，该方法使用硝酸和硫酸的混合物作为试剂。大多数的离析物或者不反应或者分解，因此产物的产率非常低。
在Ann.456(1924)165中，H.Biltz和E.Kramer描述了通过将乳清酸与发烟硝酸反应制备硝基乳清酸，所得硝基乳清酸为黄色针状物的形式并在236℃分解，但没有给出关于反应条件或产率的任何详细信息。
F.G.Fischer和J.Roch(Ann.572(1951)217)描述了制备硝基乳清酸钾盐的实验室规模的方法，该方法使用4-甲基-2-硫尿嘧啶作为起始原料。他们以50-55％的产率得到了产物。
R.Behrend和O.Roosen(Ann.251(1889)238)以及H.Biltz和M.Heyn(Ann.413(1916)110)均描述了从甲基尿嘧啶起始以实验室规模合成硝基乳清酸钾盐。
目前，制备双嘧达莫所需要的硝基乳清酸是通过大规模方法制备的，其中该方法使用发烟硝酸并且基于6-甲基尿嘧啶的硝化反应和氧化反应。对于硝化反应步骤，该反应温度必须保持在20℃和30℃之间。氧化反应步骤需要高达100℃的温度。
由于在氧化反应步骤中的高的反应温度，如果不能良好地控制温度，整个反应体系可能变得不稳定。用于调节体系并且控制温度以避免例如发生分解的技术测量设备是非常昂贵的。当前方法的最大产率约为理论值的80％。此方法的副产物为有毒的二氧化氮气体。对于每摩尔的起始原料6-甲基尿嘧啶，释放出6摩尔的二氧化氮，其必须被完全除去。
发明目的
本发明的目的在于克服与当前制备硝基乳清酸的方法相关的问题，改良已知的制备硝基乳清酸的方法，特别是对于大规模方法的经济性(产率、成本和起始原料的可得性)和生态性(环境保护)方面，以及提高方法的安全性(雇员的保护)。
发明主题
本发明的主题为根据反应方案1通过乳清酸的硝化反应制备硝基乳清酸的新的改良方法。
令人惊奇的是，已发现本发明的方法解决了当前合成途径中相关的问题。
最重要的是，有毒的含氮烟气如二氧化氮的产生可通过使用本发明的方法完全避免，这是因为本发明中不使用现有技术中的发烟硝酸，而是使用65％的硝酸。这降低了污染以及危险性，并在安全性和环境保护方面具有优势。
此外，离析物能以良好的品质和合理的价格方便地得到，这是因为其作为动物食品的成分被广泛地使用(每年几百吨)。该试剂非常常见并且也是便宜的化学试剂，因此商品的成本很低。
由于反应温度显著地低于现有技术中已知的方法，降低了能源成本。此外，由于特别是在氧化反应步骤期间反应温度较低，不需要用于体系调节和温度控制的昂贵的技术测量设备。
产物的产率(约90％)和其纯度分别为高和非常高，这提高了该方法的收益率，并同时降低了纯化需要的精力。
与已知方法不同，甚至在生产规模上，本发明的方法不需要任何特别控制反应的设备以保证安全性。
本发明的方法的另一个优点在于该方法可作为半分批式(semi-batch)进行，亦即，该离析物(乳清酸)并不需要一次全部加入，其可以分批加至硫酸和硝酸的混合物中。仅当前一部分转化为产物后，再将下一部分乳清酸加至反应混合物中。该步骤(老方法是不可能的)有助于简便但有效地控制反应，由此避免能量(和温度)峰。
此外，当将反应混合物在水中终止后，硝基乳清酸可以以游离酸的形式分离出来，因此不需要在合成双嘧达莫的下一反应步骤前将其从其盐中游离出来，从而避免了额外的处理步骤并节省了时间。
此外，当将反应混合物在水中终止后，由此得到的含水产物可以直接在下一步中使用，而不必像从前那样需要将其干燥，从而节约了时间和成本。由于纯度非常高，合成双嘧达莫后续步骤中得到的产物并不需要分离。
最后，反应中使用的硫酸可在浓缩后直接再循环使用。这既降低了成本也保护了环境。
发明详述
根据反应方案1，硝基乳清酸(II)通过乳清酸(I)的硝化反应制备。
作为试剂，使用浓硫酸和浓硝酸(而非发烟硝酸)的混合物。优选地，硫酸的浓度为98％，并且硝酸的浓度为65％。通常，将硫酸和硝酸以1:1至6:1的摩尔比混合。优选地，硫酸与硝酸的比例为约3:1(摩尔比)。
该硝化反应在约40-80℃的温度下进行。优选的反应温度为约40-60℃；更优选的反应温度为约50-60℃。
不向反应混合物中加入乙醇。
由此制备的硝基乳清酸易于形成水合物。
综上所述，本发明涉及以下项：
项1.一种制备硝基乳清酸的方法，其特征在于在约40-80℃的温度下使用浓硫酸和浓硝酸的混合物将乳清酸硝化，其中所述的浓硝酸非发烟硝酸。
项2.项1的方法，其特征在于硝酸的浓度为约65％。
项3.项1或2的方法，其特征在于该硝化反应在约40-60℃的温度下进行。
项4.项3的方法，其特征在于该硝化反应在约50-60℃的温度下进行。
项5.项1-4中任一项的方法，其特征在于硫酸和硝酸的摩尔比为1:1至6:1。
项6.项5的方法，其特征在于硫酸和硝酸的摩尔比为约3:1。
项7.项1-6中任一项的方法，其特征在于将乳清酸分批加至硫酸和硝酸的混合物中。
项8.项1-7中任一项的方法，其特征在于该反应混合物不含有乙醇。
项9.前述项中任一项的方法，其用于大规模工业生产。
项10.如项1-7中任一项方法制备的硝基乳清酸在用于制备双嘧达莫中的用途。
实施例
硝基乳清酸(通过乳清酸的硝化反应获得)
保持冷却至50℃以下，将420ml(7.68mol)浓硫酸(H2SO4,大约98％)加至169ml(2.56mol)65％的硝酸(HNO3)中。然后分批加入200g乳清酸(1.28mol；纯度99.64％)。将该反应混合物在搅拌下加热至50-55℃并保持3小时。
硝化反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度(约10-15℃)，然后保持冷却至30℃以下，将其倾倒至800ml水中。当将得到的混合物冷却至约0-10℃时，缓慢搅拌。滤出沉淀的产物，并用少量的冷水洗涤，然后在约50-60℃干燥。
产量：230g(90％)，基于不含水的物质；
纯度：98.89％(HPLC)；
熔点：在230℃以上分解；
MS(ESI):202(MH+)
13C-NMR(500MHz,D2O,ppm)：122.6，150.1，151.7，158.3，162.7。

Claims (9)

1.一种使用硝基乳清酸作为中间体制备双嘧达莫的方法，其中所述硝基乳清酸通过在40-80℃的温度下使用浓硫酸和浓硝酸的混合物将乳清酸硝化制备，其中所述的浓硝酸非发烟硝酸。
2.权利要求1的方法，其中所述硝酸的浓度为65％。
3.权利要求1的方法，其中所述硝化反应在40-60℃的温度下进行。
4.权利要求3的方法，其中所述硝化反应在50-60℃的温度下进行。
5.权利要求1的方法，其中硫酸和硝酸的摩尔比为1:1至6:1。
6.权利要求5的方法，其中硫酸和硝酸的摩尔比为3:1。
7.权利要求1的方法，其中将乳清酸分批加至硫酸和硝酸的混合物中。
8.权利要求1的方法，其中所述反应混合物不含有乙醇。
9.权利要求1的方法，其用于大规模工业生产。
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