CN105884769A - 一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成1，10菲罗啉‑2‑胺的新方法，由1，10菲罗啉经芳香环上氨基氧化反应、取代反应和消除反应合成得到1，10菲罗啉‑2‑胺。本发明克服了现有技术的诸多不足，避免使用了三氯氧磷等危险品，同时反应条件无需高温高压，反应条件温和，使用的原料易得、总收率高、成本低、环境安全友好，具有良好的工业应用前景。

Description

一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法
技术领域
本发明属于化学中间体合成技术领域，具体涉及一种合成1，10-菲罗啉-2-胺的新方法。
背景技术
1，10-菲罗啉的一水合物为白色结晶性粉末、熔点93℃～94℃，无水物熔点为117℃，溶于300份水，70份苯，溶于醇和丙酮。1，10-菲罗啉能与多种过渡金属形成配合物，性质较为稳定，其与铜形成的配合物及其衍生物对DNA有一定的切割活性，可以用作非氧化性核酸切割酶，具有一定抗癌活性。1，10-菲罗啉以及衍生物上述独特的结构和新颖的性质，使其成为合成化学中的重要前体。同时，1，10-菲罗啉以及衍生物还可以作为金属催化反应中至关重要和广泛使用的配体。因此以1，10-菲罗啉为母体的合成化学是现代有机合成中的一个重要热点，其衍生物可以广泛应用于医药、农药、物理化学、材料化学和生命科学，具有非常好的开发应用前景。
1，10-菲罗啉-2-胺是1，10-菲罗啉一个重要的衍生物，可以用于材料科学、金属有机配体、生命科学等多方面，其结构式如下：
目前仅有的报道其合成的方法是2007年Gozin等人公开的合成方法(J.Org.Chem.2007，72，2318-2328)。该方法以1，10-菲罗啉为原料，经氧化、氯代及高温氨化反应，最终合成得到产物。实际生产过程中，这条路线有两个比较大的缺陷。其一是需要使用剧毒易燃的POCl3三氯氧磷，且氨化反应需在高温条件下、如200℃进行，反应操作难度增大，安全系数低，大规模生产存在安全隐患。另一缺陷是后处理纯化困难，环境污染较严重，导致总收率低、生产成本过高，难以在工业化生产中推广使用。因此，如何开发一种适合工业化生产的，且总收率较高、环境友好、成本较低的合成1，10-菲罗啉-2-胺方法成为亟待解决的问题。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种仿合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，解决现有技术总收率低、后处理纯化困难、污染环境，导致生产成本过高、不适合工业化生产等问题。为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，化合物Ⅰ1，10菲罗啉经芳香环上氨基氧化反应、取代反应和消除反应合成得到化合物Ⅳ1，10菲罗啉-2-胺，步骤如下：
其中，所述R基团为C1—C4烷基，该C1—C4烷基及可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-氨基丁基或叔丁基中任意一种。
上述氧化反应中，即化合物Ⅰ氧化制得化合物Ⅱ过程所采用的氧化剂是过氧化氢。优选地，反应过程是将化合物Ⅰ溶解于三氟乙酸中，然后加入5～10当量的双氧水，在室温条件下反应制得化合物Ⅱ。
该氧化步骤反应的特征在于：过氧化氢的标准氧化还原电位仅次于高锰酸钾、次氯酸和二氧化氯，并在一定触媒以及其他氧化剂的作用下产生氧化性极强的羟基自由基，羟基自由基是一种强的化学氧化剂，它的氧化电位比普通氧化剂。因此经过实验验证，本发明采用过氧化氢做氧化剂，氧化性能适宜，在三氟乙酸条件下仅选择1，10菲罗啉芳香环上其中之一氨基氧化，满足后续合成路线需求。并且，室温及过氧化氢、三氟乙酸的组成的反应条件温和，非常适合工业化生产。
上述取代反应中，是将化合物Ⅱ与RNH2溶解至有机溶剂中，在对甲苯磺酸酐催化条件下反应制得化合物Ⅲ。优选地，所述化合物Ⅱ与RNH2的摩尔比在1:0.8～1:1.2范围内，所述化合物Ⅱ与对甲苯磺酸酐的摩尔比在1:1～1:5范围内。所述RNH2为甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、2-氨基丁胺或叔丁胺，更进一步地，优选叔丁胺作为在1，10菲罗啉接氨基的试剂。
该取代步骤反应的特征在于：所采用的甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、2-氨基丁胺或叔丁胺取代试剂，危险性较低，避免使用了三氯化磷等危险品进行取代反应，且反应条件温和，无需高温高压，同样非常适合工业化生产。
上述消除反应中，所述化合物Ⅲ在三氟乙酸酸性条件下消除反应制得化合物Ⅳ，消除反应所采用的有机溶剂选用将化合物Ⅲ溶解的常用溶剂即可，优选二氯甲烷作为消除反应的有机溶剂。
所制得的化合物Ⅳ，即1，10菲罗啉-2-胺是1，10-菲罗啉母体的一个非常重要的衍生物，由于有活性基团胺基的存在，它可以进行不同有效的转化官能团反应，大大进一步拓展以1，10菲罗啉为母体结构的化合物的应用前景。本发明克服了现有技术的诸多不足，避免使用了三氯氧磷等危险品，同时反应条件无需高温高压，反应条件温和，使用的原料易得、总收率高、成本低、环境安全友好，具有良好的工业应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
实施例1
⑴化合物Ⅱ的制备
在1L的三口瓶中，加入1，10-菲罗琳(48.7g，270mmol)，醋酸(300ml)以及30％的双氧水溶液(32ml)。温度维持在70℃加热搅拌3小时后，继续补加30％的双氧水溶液(32ml)后搅拌3小时。冷却至室温后，继续加入30％的双氧水溶液(20ml)，然后室温继续搅拌10小时，之后，浓缩溶剂至大概100ml，加水350ml后继续浓缩至大概100ml得到黑棕色油状物，然后加入碳酸钾(500g)，以氯仿(5L)为溶剂进行索式提取3小时后。往提取到的氯仿溶液加入活性炭和无水硫酸镁，接下来，过滤除掉固体，溶液旋干得到黄色粉末固体即化合物Ⅱ(34.3g，71％)。
⑵化合物Ⅲ的制备
将第一步制备得到的1，10-菲罗琳的氮氧化合物即化合物Ⅱ(19g，97mmol)，叔丁基胺(105ml，1mol)溶解在三氟甲苯(1L)溶液中，在0℃下分批加入对甲苯磺酸酐(130g，400mmol)，保持温度小于5℃。10分钟后，继续补加叔丁基胺(21ml，200mmol)以及对甲苯磺酸酐(33g，101mmol)，反应一小时后原料反应完全。
⑶1，10-菲罗琳-2-胺的制备
反应得到的化合物Ⅲ可不经过后处理，直接加入三氟乙酸(500ml)，反应溶液在70℃继续搅拌8小时，然后浓缩溶剂，加水(500ml)和二氯甲烷(1L)稀释，有机相分出，水相用50％的氢氧化钠溶液(大约400ml)调至pH值大约10左右，然后水相用二氯甲烷萃取(3*500ml)，合并有机相，浓缩干燥，柱层析(DCM/MeOH＝30/1)得到目标产物1，10-菲罗琳-2-胺(15.2g，80％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.09(dd,J＝1.7,4.3Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝4.3,8.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(brs,2H)。
实施例2
⑴化合物Ⅱ的制备
第一步：在5L的反应瓶中，加入1，10-菲罗琳(200g，111mmol)，继续加入三氟乙酸使其溶解(2L，大约10当量)，30％的双氧水溶液(1-2L，5-10当量)，室温反应完全之后，减压旋去大部分三氟乙酸后，冷却析出淡黄色固体，过滤烘干得产品化合物Ⅱ(310g，95％)，为三氟乙酸盐的形式。
⑵化合物Ⅲ的制备
第二步：将第一步制备得到的化合物ⅡTFA盐(310g，1.05mol)溶解于二氯甲烷(3L)中，稍后在冰浴下加入叔丁基胺(88.2ml，840mmol)和对甲苯磺酸酐(1.37kg，4.2mol)，TLC点板跟踪至反应完全，过滤出去不溶物，有机相用水洗三次(500ml*3)，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产品化合物Ⅲ，直接用于下一步反应。
⑶1，10-菲罗琳-2-胺的制备
第三步：将第二步浓缩得到的产品化合物Ⅲ，溶解于三氟乙酸中(5L)，加热回流24小时候，TLC点板原料反应完全，旋蒸除去大部分三氟乙酸，加2N氢氧化钠溶液调至碱性，二氯甲烷萃取(500ml*3)，有机相用碳酸钠溶液水洗(200ml*3)，旋去大部分溶剂后，加2N HCl溶液调至pH＝1，然后二氯甲烷萃取(200ml*3)，所得水相再用NaOH溶液调至碱性，二氯甲烷萃取(500ml*3)，旋干，所得产品类白色固体粉末1，10-菲罗琳-2-胺(164g，80％)
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：化合物Ⅰ1，10菲罗啉经芳香环上氨基氧化反应、取代反应和消除反应合成得到化合物Ⅳ1，10菲罗啉-2-胺，步骤如下：
其中，所述R基团为C1—C4烷基。
2.根据权利要求1所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：化合物Ⅰ氧化制得化合物Ⅱ的氧化剂是过氧化氢。
3.根据权利要求2所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：氧化反应是将化合物Ⅰ溶解于三氟乙酸中，然后加入5～10当量的双氧水，室温反应制得化合物Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：将化合物Ⅱ与RNH2溶解至有机溶剂中，在对甲苯磺酸酐催化条件下反应制得化合物Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ与RNH2的摩尔比在1:0.8～1:1.2范围内。
6.根据权利要求4所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ与对甲苯磺酸酐的摩尔比在1:1～1:5范围内。
7.根据权利要求4所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：所述RNH2为甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、2-氨基丁胺或叔丁胺。
8.根据权利要求1所述的一种合成1，10菲罗啉-2-胺的新方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ在三氟乙酸酸性条件下消除反应制得化合物Ⅳ。
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