CN104083327A - 丙烯酸丁酯的用途 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种克拉霉素肠溶颗粒，其中活性成分是克拉霉素，肠溶衣材料是丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯的组合物。

Description

丙烯酸丁酯的用途

技术领域

本申请涉及一种肠溶颗粒，具体地，是克拉霉素肠溶颗粒，其中使用丙烯酸丁酯作为肠溶衣材料。

背景技术

克拉霉素(clarithromycin)是十四元环半合成红霉素衍生物，化学名为6-O-甲基红霉素，其抗菌谱与红霉素相似，包括大多数革兰氏阳性菌和许多革兰氏阴性菌。与红霉素相比，克拉霉素对酸更加稳定，抗菌活性增强，口服的生物利用度提高，血药浓度增加，而且胃肠道的相容性也较好，是临床常用的抗菌药物。

克拉霉素的传统剂型为普通片剂、缓释片、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂和静脉注射剂。

克拉霉素的酸稳定性差，在酸性条件下易发生降解，使有关物质升高，含量降低，使其临床用药安全性降低。有实验表明，在模拟胃酸条件下，克拉霉素市售品在0.01M盐酸(pH2)900ml中放置0.5小时，样品含量降低了25.95％。在模拟肠液条件下，克拉霉素市售品在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中放置了0.5小时，样品变化小，样品含量降低了2.84％。由此可见，克拉霉素在肠液中的稳定性明显优于在胃酸中的稳定性。肠溶制剂可以很好地解决克拉霉素在胃酸中降解的问题，提高用药安全。

CN1759844A公开了一种克拉霉素肠溶制剂，其使用了多种辅料的混合物作为肠溶性材料，工艺复杂，造价高，不宜于工业中生产使用。

发明内容

本发明为了解决现有克拉霉素制剂生物利用度低的缺点，发明了克拉霉素肠溶颗粒。

申请人意外地发现，将丙烯酸丁酯作为肠溶衣材料用于制备克拉霉素肠溶颗粒，所制得的克拉霉素肠溶颗粒具有稳定性高、靶向性强和生物利用度高的优点。优选地，克拉霉素肠溶颗粒中使用的肠溶衣材料为丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯的组合物，二者重量比例为1:7。经试验，在使用羟丙甲纤维素酞酸酯的同时加入特定量的丙烯酸丁酯，可以显著提高肠溶衣性能，此特定比例的丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯的组合物作为肠溶衣材料，制得的克拉霉素肠溶颗粒在稳定性、靶向释放和生物利用度等方面具有预料不到的优异效果。

本申请提供了一种药物制剂，其中活性成分是克拉霉素。

本申请提供了一种克拉霉素肠溶颗粒，其中活性成分是克拉霉素。

本申请提供一种克拉霉素的肠溶颗粒，其中包括(按重量计)：

在本申请中，选用特定辅料制备克拉霉素肠溶颗粒。其中所述赋形剂为乳糖和甘露醇的组合物，二者重量比例为10:7，崩解剂为微粉硅胶，矫味剂选自阿斯巴甜，肠溶衣材料为丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯的组合物，二者重量比例为1:7。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备克拉霉素肠溶颗粒，选用此特定辅料制备得到的克拉霉素肠溶颗粒在溶解速度、稳定性、释放度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的克拉霉素肠溶颗粒。

本发明所述计量均为重量。

本发明克拉霉素肠溶颗粒的处方为(按重量计)：

具体实施方式

实施例1处方

制备方法：

1.将克拉霉素粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛，各自存放；准确称取处方量的原辅料(除丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯外)，混合均匀，加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒，18目筛整粒，60℃干燥，即得含药颗粒。将丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯混合，加适量水按常规方法配制肠溶包衣液，将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷肠溶包衣液进行包衣操作，至喷完为止。将肠溶液包衣后的含药颗粒于40-45℃条件下放置10-20小时，使肠溶包衣膜完成熟化，即得本发明克拉霉素肠溶颗粒。

对比实施例1

制备方法同上。

说明：对比实施例1处方与实施例1相比，赋形剂中乳糖和甘露醇的重量比例不同，其他辅料成分及用量都同于实施例1。

对比实施例2

制备方法同上。

说明：对比实施例2处方与实施例1相比，崩解剂不同，其他辅料成分及用量都同于实施例1。

对比实施例3

制备方法同上。

说明：对比实施例3处方与实施例1相比，赋形剂不同，其他辅料成分及用量都同于实施例1。

对比实施例4

制备方法同上。

说明：对比实施例4处方与实施例1相比，肠溶衣材料中丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯的重量比例不同，其他辅料成分及用量都同于实施例1。

对比实施例5

制备方法同上。

说明：对比实施例5处方与实施例1相比，肠溶衣材料不同，其他辅料成分及用量都同于实施例1。

对比实施例6

制备方法同上。

说明：对比实施例6处方与实施例1相比，各辅料成分不同，用量同于实施例1。对比实施例7

制备方法同上。

说明：对比实施例7处方与实施例1相比，各辅料与实施例1相同，用量不同于实施例1。

不同肠溶衣材料对克拉霉素肠溶颗粒的影响

试验方法：将不同肠溶衣材料制备得到的克拉霉素肠溶颗粒放置于模拟胃液环境和模拟肠道环境中，5分钟后测定释放率。结果见表1.

处方：

表1

由表1数据可以看出，只有采用丙烯酸丁酯和羟丙甲纤维素酞酸酯(二者重量比例为1:7)的组合物作为肠溶衣材料的组1肠溶颗粒(即实施例1)在模拟胃液环境中几乎不溶，在模拟肠道环境中几乎能全部释放；而其他肠溶衣材料制备得到的肠溶颗粒在模拟胃液环境中释放率较大，不能使颗粒剂安全通过胃部而到肠道再崩解。因此，本申请的克拉霉素肠溶颗粒采用的是特定的肠溶衣辅料，具有靶向性强的优点，其他类型的肠溶衣辅料不适合制备成克拉霉素肠溶颗粒。

克拉霉素肠溶颗粒稳定性试验

对实施例1以及对比实施例1-7的肠溶颗粒的外观、释放度、含量及溶解时间进行了影响因素考察。

(1)高温试验：取实施例1及对比实施例1-7样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

(2)高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

(3)强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

表2.各实施例肠溶颗粒高温高湿及强光下稳定性

与实施例1处方相比，对比实施例1-7的辅料或者用量皆有所变化。由表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的克拉霉素肠溶颗粒(对比实施例1-6)的稳定性、释放度相对于实施例1均显著降低。在各辅料类型没有改变，但各成分用量发生了变化的情况下，制备得到的克拉霉素肠溶颗粒(对比实施例7)的稳定性、释放度相对于实施例1显著降低。上述实验说明，只有本申请所述由特定辅料和特定用量制备得到的克拉霉素肠溶颗粒才具有显著的优点，具有优良的溶解速度、稳定性、释放度。

Claims (3)

1.一种药物制剂，其中活性成分是克拉霉素。

2.一种克拉霉素肠溶颗粒，其中活性成分是克拉霉素。

3.一种克拉霉素肠溶颗粒，其中包括（按重量计）：

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