CN104072636A - 肝素钠的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肝素钠的制备工艺，依次经过原料处理、酶解、陶瓷膜过滤、第一纳滤膜浓缩、树脂洗脱、第二纳滤膜浓缩、后处理后，得到肝素钠成品。本发明的肝素钠制备工艺不仅能显著提高肝素钠成品的纯度和收率，还可以延长离子交换树脂的使用寿命。
Description
技术领域
本发明属于生物分子的制备技术领域，具体涉及一种肝素钠的制备工艺。
背景技术
肝素钠主要来自于猪小肠的粘膜，是一种含有硫酸基的酸性粘多糖，是典型的抗凝血药，能组织血液凝结过程，防止血栓的形成，临床广泛应用与外科手术前后防止血栓形成和血栓塞，输液时防止血液凝固和保存新鲜血液的抗凝剂，广泛应用于预防血栓疾病，治疗心肌梗塞和肾病的治疗，我国是肝素产量最大的国家，国际市场的肝素70％来自于中国，随着市场的需求增加肝素钠的生产越来越受到重视。
肝素钠的提取方法主要有盐析提取法以及酶解提取法。盐析法是国内常用的肝素提取方法，其基本原理是利用蛋白质在高浓度的盐溶液中溶解度降低而沉淀的现象。先用碱性溶液将肝素从肝素-蛋白复合物中分离，然后利用盐析法除去蛋白质，经吸附、洗脱、乙醇沉淀、干燥后等传统工序后得到肝素产品。该方法操作简单、成本低廉，但其缺点为蛋白质不能完全除去。酶法提取是利用蛋白酶将肝素中的杂质蛋白降解为小分子肽，从而使肝素分子脱离，然后通过调节pH，热变性和盐析除去酶蛋白和被降解的蛋白质制得肝素产品。
对于肝素钠的提取和纯化方法，专利文献已有一些报道。公开号为CN102746421A、名称为《粗品肝素钠的除杂工艺》的专利文献公开了一种粗品肝素钠的提纯方法，主要对粗品肝素钠进行溶解、吸附、洗脱、沉淀和干燥处理，最终得到肝素钠产品。公开号为CN103588902A、名称为《精品肝素钠的分离纯化方法》的专利文献公开了一种采用吸附、醇沉以及两步氧化法对粗品肝素钠进行提纯的方法。公开号为CN102993336A、名称为《一种粗品肝素钠的提纯工艺》的专利文献公开了采用加入硅藻土、聚合氯化铝盐后经离心除杂，再经过醇沉、双氧水氧化、醇沉以及过滤、冷冻干燥后得到肝素钠产品。基于上述的这些专利文献，主要都是通过传统的方法来对肝素钠进行提纯，工艺较复杂，产品的生产周期较长，并且在提纯过程中会涉及到药剂加入，并且醇沉需耗费大量的酒精，处理成本较高，精制过程复杂，而且产品纯度难以提升。
发明内容
本发明提供了一种肝素钠的制备工艺，该工艺不仅能显著提高肝素钠成品的纯度和收率，还可以延长离子交换树脂的使用寿命。
一种肝素钠的制备工艺，包括以下步骤：
步骤1，将猪肠洗净、绞碎，加水混合后，进行酶解，所得酶解液通过陶瓷膜错流过滤，得到陶瓷膜清液；
步骤2，将步骤1所得陶瓷膜清液用第一纳滤膜浓缩，得到第一浓缩液；
步骤3，将步骤2所得第一浓缩液用树脂吸附、洗脱，得到洗脱液；
步骤4，将步骤3所得洗脱液用第二纳滤膜浓缩，得到第二浓缩液；
步骤5，将步骤4所得第二浓缩液经过乙醇醇沉、干燥后得到肝素钠成品。
作为上述发明的进一步改进，步骤3中将第一浓缩液pH调至5.0～6.0后再进行树脂吸附、洗脱。
本发明提供的肝素钠制备工艺不仅能显著提高肝素钠成品的纯度和收率，还可以延长离子交换树脂的使用寿命。
附图说明
图1为本发明的肝素钠制备工艺的流程示意图。
具体实施方式
在对猪小肠进行预处理，加水制备成糜状的步骤中，采用的是现有的技术手段；接下来，可以按照常规方式用对糜状物进行酶解，得到肝素。
陶瓷膜错流过滤可以将酶解液中的杂质，诸如猪小肠残渣、蛋白质以及油脂等进行截留，有效成分以及一些小分子物质则透过陶瓷膜。陶瓷膜孔径过大，会导致在过滤过程中，杂质分子会透过陶瓷膜，影响产品的品质；而孔径过小，会导致过滤通量偏低，实际处理量无法满足工况的需求，过滤效率低。作为本发明的进一步优选，所述的陶瓷膜孔径为50～500nm，最优为200nm。另一方面，如果过滤压力过大，会导致一部分杂质被挤压进膜孔，造成膜孔堵塞及膜污染，使过滤过程无法顺利进行；而过滤压力过小，则无法满足过滤过程中动力的需要，直接导致无法满足工况的需求。作为本发明进一步的优选，在过滤过程中的压力范围是0.1～0.7MPa，最优是0.4MPa。陶瓷膜过滤过程中，膜面流速过大时，会导致膜表面不能形成足够厚度的滤饼层，会导致有一部分的杂质透过膜层进入至渗透侧，影响过滤效率，如果膜面流速过小时，则会产生较严重的膜污染，使通量不能满足工程所需。作为本发明进一步的优选，膜面流速的范围是1～6m/s，最优是4m/s。
在本发明中，陶瓷膜清液进入树脂洗脱前，进行第一次纳滤膜浓缩，可以进一步去除清液中的小分子杂质，例如无机盐和一些小分子的有机物等，使其透过纳滤膜层，可以纯化纳滤浓缩液，发现其可以提高树脂除杂效率，有效延长树脂寿命，并最终使肝素钠成品收率、纯度得到提高。纳滤膜的截留分子量过大时，会导致有效成分透过膜层，使收率降低，如果截留分子量过小时，会导致过滤通量小，不能达到适宜的浓缩倍数，优选截留分子量为150～300Da；更优选的是150Da，可以保证膜通量较高、膜污染缓慢，同时膜对有效成分的截留率很高。该步骤中优选将陶瓷膜清液的体积浓缩至1/6～1/8，浓缩倍数较高，能保证下一工序段离子交换树脂的进料浓度较高，提高生产效率。纳滤的压力过小时，会导致通量小、浓缩倍数无法得到提升，如果压力过大，会导致有效成分截留率的下降，而且会导致滤饼层被压实，影响到通量和膜清洗，优选15～20bar，最优是15bar。纳滤膜的材质也是需要经过优选的，由于在纳滤分离时，同时存在筛分效应和电荷效应，要同时保证对小分子杂质的脱除率高和对有效成分的截留率高，最优的是采用聚砜类纳滤膜。
在树脂吸附与洗脱的步骤中，主要是通过树脂先对肝素钠进行有效的吸附，将杂质排出，再将肝素钠洗脱。洗脱液优选采用3wt.％的氯化钠溶液，树脂优选采用D254季铵型强碱性阴离子交换树脂。在本发明的一个优选实施方式中，最好是将第一级纳滤得到的浓缩液先将其pH调至5.0～6.0后再进行树脂吸附、洗脱，这是由于改变pH之后，可以使浓缩液中的蛋白发生了团聚，蛋白颗粒更大之后，不容易造成树脂对蛋白的过量吸附，使树脂能够吸附更多有用的肝素纳成品，不仅能延长树脂实用寿命，还能提高成品的纯度和收率。
在得到洗脱液之后，需要对其进一步地浓缩，以满足后续的醇沉工艺，在这个第二次的纳滤中，纳滤膜的材质优选为聚酰胺纳滤膜，纳滤膜的截留分子量优选为150～300Da，纳滤的压力范围为15～25bar。
实施例1
一种肝素钠的制备工艺，包括以下步骤：
原料处理：将1000根新鲜的猪肠用清水清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合，再加入少许浓度为0.1wt.％的防腐剂混合均匀。
酶解：将上步得到的小肠进行酶解，先将原料在充分搅拌下，用少量稀碱液调节pH至8～9，再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂，加入量是原料液实际重量的1～1.5％，缓慢升温至40℃，继续搅拌，并保持料液pH7.5～8.0、液温37～40℃，酶解3～4小时，然后升温至47～50℃，保持料液pH8.0～8.5，再补加少许猪胰浆后，继续酶解4～5小时后得到酶解液。
陶瓷膜过滤：将酶解液进行陶瓷膜错流过滤，陶瓷膜的平均孔径为500nm，过滤压力为0.2MPa，膜面流速为2m/s。
树脂吸附洗脱：将陶瓷膜清液用D254季铵型强碱性阴离子交换树脂进行吸附，再洗脱，洗脱剂为3wt.％的氯化钠溶液。
纳滤膜浓缩：将树脂洗脱液进行纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚酰胺，纳滤膜的截留分子量为300Da，纳滤的压力为20bar。
后处理：将纳滤膜浓缩液用乙醇醇沉后，去除上清，沉淀干燥后即得肝素钠成品。
后处理中得到肝素钠沉淀1355g，沉淀干燥后得到效价为92uspu/mg肝素钠，折算后，其收率为1855根小肠产出一亿单位肝素钠成品。离子交换树脂再生频率约为9批。
实施例2
如图1所示，本发明提供一种肝素钠的制备工艺，包括以下步骤：
原料处理：将1000根新鲜的猪肠用清水清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合，再加入少许浓度为0.1wt.％的防腐剂混合均匀。。
酶解：将上步得到的小肠进行酶解，先将原料在充分搅拌下，用少量稀碱液调节pH至8～9，再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂，加入量是原料液实际重量的1～1.5％，缓慢升温至40℃，继续搅拌，并保持料液pH7.5～8.0、液温37～40℃，酶解3～4小时，然后升温至47～50℃，保持料液pH8.0～8.5，再补加少许猪胰浆后，继续酶解4～5小时后得到酶解液。
陶瓷膜过滤：将酶解液进行陶瓷膜错流过滤，陶瓷膜的平均孔径为500nm，过滤压力为0.2MPa，膜面流速为2m/s。
第一纳滤膜浓缩：将陶瓷膜清液进行第一次纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质分别采用聚酰胺、磺化聚砜、聚砜、聚酰亚胺，纳滤膜的截留分子量为300Da，纳滤的压力范围为20bar。
树脂脱脂：将第一浓缩液用D254季铵型强碱性阴离子交换树脂进行吸附，再洗脱，洗脱剂为3％质量浓度的氯化钠溶液。
第二纳滤膜浓缩：将树脂洗脱液进行纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚酰胺，纳滤膜的截留分子量为300Da，纳滤的压力范围为20bar。
后处理：将第二次浓缩液用乙醇醇沉后，去除上清，沉淀干燥后即得肝素钠成品。
| 批次1 | 批次2 | 批次3 | 批次4 | |
| 纳滤膜材质 | 聚酰胺 | 磺化聚砜 | 聚砜 | 聚酰亚胺 |
| 肝素钠沉淀重量(g) | 1670 | 1755 | 1810 | 1725 |
| 成品效价(uspu/mg) | 89 | 92 | 90 | 89 |
| 收率(每一亿单位肝素钠成品) | 1710根小肠 | 1643根小肠 | 1524根小肠 | 1682根小肠 |
| 离子交换树脂再生频率 | 约为13批 | 约为12批 | 约为13批 | 约为14批 |
从上表的结果可以看出，在陶瓷膜清液进入树脂洗脱前，进行第一次纳滤膜浓缩，可以进一步去除清液中的小分子杂质，纯化洗脱成分，提高树脂除杂效率，有效延长树脂寿命，最终使肝素钠成品收率、纯度得到提高。
实施例3
本实施例与实施例2的区别在于：步骤2所得第一浓缩液先调pH至5.0～6.0后再进行树脂洗脱，具体过程如下：
原料处理：将1000根新鲜的猪肠用清水清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合再加入少许浓度为0.1wt.％的防腐剂混合均匀。
酶解：将上步得到的小肠进行酶解，先将原料在充分搅拌下，用少量稀碱液调节pH至8～9，再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂，加入量是原料液实际重量的1～1.5％，缓慢升温至40℃，继续搅拌，并保持料液pH7.5～8.0、液温37～40℃，酶解3～4小时，然后升温至47～50℃，保持料液pH8.0～8.5，再补加少许猪胰浆后，继续酶解4～5小时后得到酶解液。
陶瓷膜过滤：将酶解液进行陶瓷膜错流过滤，陶瓷膜的平均孔径为500nm，过滤压力为0.2MPa，膜面流速为2m/s。
第一纳滤膜浓缩：将陶瓷膜清液进行第一次纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚砜，纳滤膜的截留分子量为300Da，纳滤的压力范围为20bar。
树脂脱脂：将第一次浓缩液pH调至5.0后用D254季铵型强碱性阴离子交换树脂进行吸附，再洗脱，洗脱剂为3％质量浓度的氯化钠溶液。
第二纳滤膜浓缩：将树脂洗脱液进行纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚酰胺，纳滤膜的截留分子量为300Da，纳滤的压力范围为20bar。
后处理：将第二次浓缩液用乙醇醇沉后，去除上清，沉淀干燥后即得肝素钠成品。
后处理中得到肝素钠沉淀1735g，沉淀干燥后得到效价为100uspu/mg肝素钠，折算后，其收率为1488根小肠产出一亿单位肝素钠成品。离子交换树脂再生频率约为17批。与实施例2相比，第一浓缩液先调pH至5.0后再进行树脂洗脱，成品纯度得到提高、树脂寿命得到延长，有可能是因为调节了pH之后，使浓缩液中的蛋白发生了团聚，蛋白颗粒更大之后，不容易造成树脂对蛋白的过量吸附，使树脂能够吸附更多有用的肝素纳成品。
实施例4
原料处理：将1000根新鲜的猪肠用清水清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合再加入少许浓度为0.1wt.％的防腐剂混合均匀。
酶解：将上步得到的小肠进行酶解，先将原料在充分搅拌下，用少量稀碱液调节pH至8～9，再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂，加入量是原料液实际重量的1～1.5％，缓慢升温至40℃，继续搅拌，并保持料液pH7.5～8.0、液温37～40℃，酶解3～4小时，然后升温至47～50℃，保持料液pH8.0～8.5，再补加少许猪胰浆后，继续酶解4～5小时后得到酶解液。
陶瓷膜过滤：将酶解液进行陶瓷膜错流过滤，陶瓷膜的平均孔径为200nm，过滤压力为0.4MPa，膜面流速为4m/s。
第一纳滤膜浓缩：将陶瓷膜清液进行第一次纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚砜，纳滤膜的截留分子量为150Da，纳滤的压力范围为15bar。
树脂脱脂：将第一次浓缩液pH调至5.0后用D254季铵型强碱性阴离子交换树脂进行吸附，再洗脱，洗脱剂为3％质量浓度的氯化钠溶液。
第二纳滤膜浓缩：将树脂洗脱液进行纳滤膜浓缩，使洗脱液的体积浓缩为1/6，纳滤膜的材质为聚酰胺，纳滤膜的截留分子量为200Da，纳滤的压力范围为20bar。
后处理：将第二次浓缩液用乙醇醇沉后，去除上清，沉淀干燥后即得肝素钠成品。
后处理中得到肝素钠沉淀1950g，沉淀干燥后得到效价为100uspu/mg肝素钠，其收率为1420根小肠产出一亿单位肝素钠成品。离子交换树脂再生频率约为20批。
Claims (7)
1. 肝素钠的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将猪肠洗净、绞碎，加水混合后，进行酶解，所得酶解液通过陶瓷膜错流过滤，得到陶瓷膜清液；
步骤2，将步骤1所得陶瓷膜清液用第一纳滤膜浓缩，得到第一浓缩液；
步骤3，将步骤2所得第一浓缩液用树脂吸附、洗脱，得到洗脱液；
步骤4，将步骤3所得洗脱液用第二纳滤膜浓缩，得到第二浓缩液；
步骤5，将步骤4所得第二浓缩液经过乙醇醇沉、干燥后得到肝素钠成品。
2. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤1中陶瓷膜的平均孔径为50～500nm。
3. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤1中陶瓷膜过滤的压力为0.1～0.7MPa，膜面流速为1～6m/s。
4. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤2中第一纳滤膜的材质为聚砜，纳滤膜的截留分子量为150～300Da，纳滤的压力范围为15～20bar。
5. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤3中树脂是D254季铵型强碱性阴离子交换树脂，洗脱剂为3wt.%的氯化钠溶液。
6. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤4中纳滤膜的材质为聚酰胺，纳滤膜的截留分子量为150～300Da，纳滤的压力范围为15～25bar。
7. 根据权利要求1所述的肝素钠的制备工艺，其特征在于：步骤3中将第一浓缩液pH调至5.0～6.0后再进行树脂吸附、洗脱。
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