CN104069391A - 一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体而言，涉及一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物及其制备方法，中药组合物由下列药物组成秦皮20-40克、乌梅5-20克、忍冬藤5-25克、土茯苓5-25克、金钱草5-20克、车前草5-20克、虎杖5-20克、生薏仁5-20克、白术5-20克、穿山龙5-25克、威灵仙5-25克、葡萄籽5-20克、粉萆薢5-20克、百合5-20克、石见穿5-25克、生牡蛎10-30克。本发明的中药组合物由16位药品组成，主要针对各种原因导致的高尿酸血症以及由此引发的各种并发症起到治疗和缓解作用，包括血尿素异常升高，关节的疼痛、肿胀、红斑、僵硬、发热等。

Description

一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，涉及一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物及其制备方法。

背景技术

痛风为嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍所致血尿酸增高性疾病。此病缠绵难愈，反复发作，给中老年患者带来极大痛苦。其症状为关节间歇性肿胀、发红、发热、疼痛和关节僵硬，严重者卧床甚至致残。别嘌呤醇和丙磺舒是痛风缓解期的药物。但两种药物都不能在痛风急性发作期内使用，否则会加重痛风甚至对已缓解的关节炎肿痛重新发作或变重。

美国FDA新批准的尿酸代谢酶KIYSTXX2，能将尿酸代谢成无害物质，并通过尿排出体外来降低痛风患者体内尿酸水平，效果可以肯定，但是其临床中的过敏反应风险较大，特别是恶心、呕吐、胸痛、便秘、鼻腔刺激等副作用，可能给患者带来极大痛苦。因此开发更安全，有效的痛风急性期和缓解期治疗药物显得极其重要。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗高尿酸血症的组合物及其应用。该组合物的临床作用机制在于通过部分抑制肾小管管腔侧存在的与尿酸再吸收直接相关的URAT1蛋白活性，减少尿酸在肾小管的再吸收，促进尿酸的尿中排泄，降低血尿酸浓度，达到对痛风症的治疗作用。该方法是痛风和高尿酸血症治疗过程中有效降低血尿酸浓度的方法之一，是用于痛风和高尿酸血症的有效治疗方法。

本发明的目的之一是提供一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物，由下列药物组成：秦皮20-40克、乌梅5-20克、忍冬藤5-25克、土茯苓5-25克、金钱草5-20克、车前草5-20克、虎杖5-20克、生薏仁5-20克、白术5-20克、穿山龙5-25克、威灵仙5-25克、葡萄籽5-20克、粉萆薢5-20克、百合5-20克、石见穿5-25克、生牡蛎10-30克。

优选地，秦皮30克、乌梅12克、忍冬藤15克、土茯苓15克、金钱草12克、车前草12克、虎杖15克、生薏仁15克、白术9克、穿山龙15克、威灵仙12克、葡萄籽10克、粉萆薢10克、百合10克、石见穿15克、生牡蛎20克。

本发明的另一目的是提供一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：1)  将上述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；2)  用温水浸泡0.5-1.5h，60-100℃溶剂提取2-5次，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，清水稀释三倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；3)将所述浸膏低温密闭贮存或喷雾干燥成粉末。

上述制备方法中，所述步骤2中的溶剂为水或含水量为20-50%（体积/体积）的甲醇或/和乙醇溶液；溶剂用量为组合物质量的5-10倍。

上述制备方法中，所述粉末按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸、分散片、口腔崩解片、丸剂或口服液体制剂， 

上述制备方法中，所述辅料包括溶剂、矫味剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂和基质中的一种或几种。

本发明还公开了上述药物组合物作在制备治疗痛风症和高尿酸血症药物中的用途，以及上述药物组合物作为有效成分在治疗高尿酸血症或者通风或者尿酸性肾病中的用途。

所述溶剂可以是乙醇；矫味剂：橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆及桂皮糖浆；崩解剂：如淀粉、羧甲基纤维素钠；防腐剂：苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸；着色剂：钛白粉等；粘合剂：如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、阿拉伯胶等；润滑剂：如十二烷基硫酸钠等。   

本发明中的中药组成物由16位中药组成，主要针对痛风和高尿酸血症湿浊痰瘀为患，正气亏虚，脾生湿热，湿热之邪阻滞经脉，故局部红肿热痛，功能受限。本组药物标本兼治，重在降低热体血尿酸PM值同时，注重健脾以绝湿浊之源；清热通淋、化湿除瘀以治标减轻痛风病的症候，减少复发率，提高临床痊愈率，造福病患者。由于本方未见报导，仅对方中各中药的治疗功效表述如下：

1)    秦皮：性味苦，寒。清热燥湿中药。主治：清热燥湿、清肝明目、平喘止咳。用于热毒泻痢、目赤肿痛、目生翳障；

2)    忍冬藤：甘，寒。归肺、胃经。具有清热解毒，疏风通络的疗效。可用于温病发热，疮痈肿毒，热毒血痢，风湿热痹；

3)    乌梅： 酸、涩，平。归肝、脾、肺、大肠经。敛肺，涩肠，生津，安蛔。用于肺虚久咳；虚热烦渴；久疟；久泻；痢疾；便血；尿血；血崩；蛔厥腹痛；呕吐；钩虫病；

4)    土茯苓：甘淡，平。肝经；胃经；脾经。解毒，除湿，利关节。主治：治梅毒，淋浊，筋骨挛痛，脚气，疗疔疮，痈肿，瘰疬，　梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨疼痛；

5)    金钱草：味甘、微苦，性凉。归肝、胆、肾、膀胱经。利水通淋；清热解毒；散瘀消肿。主治肝胆及泌尿系结石；热淋；肾炎水肿；湿热黄疸；疮毒痈肿；毒蛇咬伤；跌打损伤；

6)    车前草：甘，寒。归肝、肾、肺、小肠经。清热利尿，凉血，解毒。主治热结膀胱，小便不利，淋浊带下，暑湿泻痢，衄血，尿血，肝热目赤，咽喉肿痛，痈肿疮毒；

7)    虎杖：微苦，微寒。归肝、胆、肺经。清热解毒，利胆退黄，祛风利湿，散瘀定痛，止咳化痰。用于关节痹痛，湿热黄疸，经闭，产后瘀血不下，癓瘕，咳嗽痰多，水火烫伤，跌打损伤，痈肿疮毒；

8)    生薏仁：性味 性凉，味甘、淡。健脾渗湿，除痹止泻。用于水肿、脚气、小便不利、湿痹拘挛、脾虚泄泻；

9)    白术：苦、甘，温。归脾、胃经。补气健脾、燥湿利水、止汗、安胎；

10)  穿山龙：归肝、肾、肺经，性温，味甘、苦。性平，味苦。舒筋活血，止咳化痰，祛风止痛。用于腰腿疼痛、风湿痛、风湿关节痛、筋骨麻木、大骨节病、跌打损伤、闪腰、咳嗽喘息、气管炎、支气管炎；

11)  威灵仙：辛，咸，温，有毒。归膀胱经。祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积；

12)  葡萄籽：抗氧化、淡化色斑、调节内分泌失调引起的皮肤干燥，降低黑色素，美白肌肤，祛黄褐斑；

13)  粉萆薢：入肝、脾、膀胱经，利水，祛风，利湿。治风湿顽痹，腰膝疼痛，小便不利，淋浊，遗精，湿热疮毒；

14)  百合：百合味苦，性微寒。入心、肺经。邪气心痛腹胀，利大小便，补中益气。除浮肿颅胀、胸腹间积热胀满、全身疼痛、乳难喝咽喉肿痛、吞口涎困难，止涕泪。除膈部胀痛，治脚气热咳。安心、安神，益志，养五脏，治癫邪狂叫惊悸，产后大出血引起的血晕，杀血吸虫，协痈、乳痈发背的各种疮肿。也可治百合病，温肺止嗽；

15)  石见穿：味辛；苦；性微寒归肝；脾经；便血；湿热黄疸；热热毒血痢；淋痛；带下；风湿骨痛；瘰疬；疮肿；乳痈；带状疱疹；麻风；跌打伤肿；

16)  生牡蛎：咸，微寒。归肝、胆、肾经。平肝潜阳；重镇安神；软坚散结；收敛固涩。具有滋阴、养血、补五脏、活血、充肌等功效；

无症状性高尿酸血症的病机是正气亏虚、脾生湿热、湿热之邪阻滞经脉，所以局部关节红肿热痛，功能受限，脾肾亏虚、痰浊湿热、瘀阻血脉,为本虚标实之证。本虚为脾虚、肾虚、肝肾不足；标实为湿浊、湿热、瘀血阻滞、痰瘀互结、浊毒内生。

本方以秦皮为君药，主清热燥湿；生薏仁、乌梅、金钱草、车前草、土茯苓为臣药，加强秦皮的功效，起健脾利水、解毒、除湿通络的作用，其中生薏仁、乌梅泻肾中湿浊，威灵仙、金钱草、车前草、土茯苓等促进化湿排浊，通络散结；虎杖、穿山龙、忍冬藤、白术、葡萄籽为佐药，具有通利脏腑、祛风利湿、消肿止痛的作用，；威灵仙、粉萆薢、百合、石见穿、生牡蛎为使药，调和以上诸药，兼顾诸脏腑、引药入经，使君药等的功效得到最佳发挥。

在这一组方的基础上可以通过增加其它佐药或使药进一步提高疗效。

本发明的有益效果在于：本发明的中药组合物由16位药品组成，主要针对各种原因导致的高尿酸血症以及由此引发的各种并发症起到治疗和缓解作用，包括血尿素异常升高，关节的疼痛、肿胀、红斑、僵硬、发热等；利湿化浊、排除尿酸，清热通淋，化瘀排石是本中药组合物治疗痛风症的主要机理，主要用于痛风病的预防和治疗；除此之外，定期使用还可防止病情反复发作，预防因疾病反复发作而导致的关节变形。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1：

中药组合物成份：

中药组合物下述成分及重量比例组成：秦皮30克，乌梅12克，忍冬藤15克，土茯苓15克，金钱草12克，车前草12克，虎杖15克，生薏仁15克，白术9克，穿山龙15克，威灵仙12克，葡萄籽10克，粉萆薢10克，百合10克，石见穿15克，生牡蛎20克。

中药组合物的制备方法：

1)上述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；

2)用温水浸泡0.5h， 100℃水提取2次，水的用量分别为组合物质量的10倍和8倍，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，清水稀释3倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；

3)将上述浸膏经常规工艺杀菌灌装，得口服液，低温密闭贮存。

实施例2：

中药组合物成份：

中药组合物下述成分及重量比例组成：秦皮30克，乌梅12克，忍冬藤15克，土茯苓15克，金钱草12克，车前草12克，虎杖15克，生薏仁15克，白术9克，穿山龙15克，威灵仙12克，葡萄籽10克，粉萆薢10克，百合10克，石见穿15克，生牡蛎20克。

中药组合物的制备方法：

1)上述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；

2)用温水浸泡1.5h， 60℃用50%乙醇提取5次，每次乙醇的用量为组合物质量的5倍，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，清水稀释三倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；

3)将上述浸膏喷雾干燥成粉末。

4)将上述粉末，按照常规工艺造粒、压片，制得片剂，每片药品重量为620毫克，其中药粉为390毫克。

实施例3：

中药组合物成份：

中药组合物下述成分及重量比例组成：秦皮20克、乌梅5克、忍冬藤5克、土茯苓5克、金钱草5克、车前草5克、虎杖5克、生薏仁5克、白术5克、穿山龙5克、威灵仙5克、葡萄籽20克、粉萆薢20克、百合20克、石见穿25克、生牡蛎30克。

中药组合物的制备方法：

1)上述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；

2)用温水浸泡1h，70℃用30%甲醇溶剂提取3次，甲醇用量为组合物质量的7倍，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，同时脱除甲醇残留，清水稀释3倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；

3)将上述浸膏喷雾干燥成粉末；

4)将上述粉末300mg和微晶纤维素60mg混合均匀，加入80﹪乙醇制造成适宜软材，16目尼龙筛制粒；50-60℃干燥，18目筛整粒，整粒时加入羟甲基淀粉钠20mg，二氧化硅15 mg，硬脂酸镁5 mg，混合均匀；装入0号胶囊，得胶囊剂。

实施例4：

中药组合物成份：

中药组合物下述成分及重量比例组成：秦皮40克、乌梅20克、忍冬藤25克、土茯苓25克、金钱草20克、车前草20克、虎杖20克、生薏仁20克、白术20克、穿山龙25克、威灵仙25克、葡萄籽5克、粉萆薢5克、百合5克、石见穿5克、生牡蛎10克。

中药组合物的制备方法：

1)上述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；

2)用温水浸泡0.5-1.5h，86℃用37%乙醇溶剂提取4次，乙醇用量为组合物质量的6.5倍，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，清水稀释3倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；

3)将所述浸膏喷雾干燥成粉末；

4)将上述干燥粉末经常规工艺加工成滴丸。

实施例5：

下面应用实施例2得到的药品进行试验，证明中药组合物在治疗痛风和高尿酸血症方面具有显著地疗效。

1.实验材料

1.1受试药品

实施例2中的中药组合物片剂（下称“痛风康宁片”），批号20140315。痛风定胶囊：市售，400mg/粒，批号1309104，四川升和药业股份有限公司产品。苯溴马隆片（立加利仙）：50mg/片，批号1207997，由昆山龙灯瑞迪制药有限公司分装。

1.2 试剂

黄嘌呤：批号KM0305YA14，上海源叶生物科技有限公司产品。盐酸乙胺丁醇片：0.25g/片，批号1303291，沈阳红旗制药有限公司产品。尿酸（UA）、肌酐（Cr）、一氧化氮（NO）测定试剂盒，购于南京建成生物工程研究所。

1.3 动物

昆明种小鼠，SPF级，雄性，18-22g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证号 SCXK（京）2012-0001，质量合格证号No. 11400700037381。

1.4 仪器：

Sartorius BS系列电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司产品；H2050R型台式低速冷冻离心机：湖南湘仪离心机厂产品；752型紫外可见分光光度计：上海菁华科技仪器有限公司产品。

2.实验方法

2.1实验动物分组、造模与给药

70只小鼠按体重随机分成7组，每组10只，各为空白对照组、模型对照组、痛风定胶囊800mg/kg（中药阳性对照）组、苯溴马隆片16.7 mg/kg（西药阳性对照）组、痛风康宁片390mg生药/kg组、780mg生药/kg组、1560mg生药/kg组。除空白组外，其余6组口服灌胃给予黄嘌呤600mg/kg+盐酸乙胺丁醇250 mg/kg，每天一次，连续造模至第7天时，该6组小鼠每天上午口服灌胃黄嘌呤600mg/kg+盐酸乙胺丁醇250 mg/kg，每天下午除模型组外其他5组口服灌胃痛风定胶囊、苯溴马隆片、痛风康宁片低、中、高三个剂量，模型组和空白对照组口服灌胃等体积水，治疗药物连续给药7天。

2.2血清尿酸（UA）、一氧化氮（NO）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）测定

小鼠第7天给药1h后乙醚麻醉，眼眶取血，4℃静置24h后，3000r/min×10min，分离血清，按试剂盒说明书方法操作，紫外可见分光光度计测定吸光度（OD）值。按下列公式计算：

血清尿酸（μmol/L）=血清OD值 / 标准管OD值×297.4μmol/L

血清肌酐（μmol/L）=（血清OD值-空白OD值）/（标准OD值-空白OD值）×标准浓度（50μmol/L）×11（稀释倍数）

血清NO（μmol/L）=（血清OD值-空白OD值）/（标准OD值-空白OD值）×标准浓度（100μmol/L）×样品测试前稀释倍数

2.3数据统计方法

数据结果以 ±s.d.表示，采用SPSS 17.0统计软件进行统计，组间用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

3.实验结果

3.1对小鼠血清尿酸水平的影响

造模14天后，模型组的尿酸水平明显高于空白组（P<0.01），表明造模成功。连续给药7天后中药阳性对照药痛风定胶囊800mg/kg组的血清尿酸水平与模型组相比无显著差异；西药阳性对照药苯溴马隆片16.7mg/kg组的小鼠血清尿酸水平与模型组相比明显降低，具有统计学差异（P<0.01）；受试药品痛风康定片的三个剂量组（390 mg生药/kg、780mg生药/kg、1560 mg生药/kg）与模型组相比可明显降低小鼠血清尿酸水平，且剂量与尿酸呈负直线相关（r=-0.8448，P<0.01），见表1。

表1. 痛风康宁片对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响 

3.2对小鼠血清NO的影响

连续给药7天后苯溴马隆片16.7mg/kg组和痛风康宁片的高剂量（1560 mg生药/kg）组NO水平明显增加，与模型组相比具有显著性差异（P<0.01和 P<0.05），见表2。

 

           表2. 痛风康宁片对高尿酸血症小鼠血清NO水平的影响 

3.3对小鼠血清肌酐、尿素氮的影响

小鼠连续给药7天后模型组和5个给药组血清肌酐和尿素氮均接近于正常水平，表明造模14天与给药7天对高尿酸血症小鼠的血清肌酐、尿素氮无明显影响，见表3。

表3. 痛风康宁片对高尿酸血症小鼠血清肌酐、尿酸水平的影响

4.结论

应用雄性昆明种小鼠引起的高尿酸血症，在观察期内能维持较高的血清尿酸水平，为评价药物抗高尿酸的疗效提供了可靠的模型。高尿酸血症小鼠口服痛风康宁片7天后780mg生药/kg和1500mg生药/kg剂量显示出明显的降低血清尿酸、升高血清NO的作用。NO水平的升高，可能在一定程度上改善了因血清高尿酸引起的血管内皮损伤。高尿酸血症小鼠口服给药7天内对血清肌酐、尿素氮指标无明显影响。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物，其特征在于，由下列药物组成：秦皮20-40克、乌梅5-20克、忍冬藤5-25克、土茯苓5-25克、金钱草5-20克、车前草5-20克、虎杖5-20克、生薏仁5-20克、白术5-20克、穿山龙5-25克、威灵仙5-25克、葡萄籽5-20克、粉萆薢5-20克、百合5-20克、石见穿5-25克、生牡蛎10-30克。

2.一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物，其特征在于，由下列药物组成：秦皮30克、乌梅12克、忍冬藤15克、土茯苓15克、金钱草12克、车前草12克、虎杖15克、生薏仁15克、白术9克、穿山龙15克、威灵仙12克、葡萄籽10克、粉萆薢10克、百合10克、石见穿15克、生牡蛎20克。

3.一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将权利要求1所述组合物按比例混合，用清水冲洗两遍，以去掉灰分、农药、化肥以及铅砷汞等残留；

2)用温水浸泡0.5-1.5h，60-100℃溶剂提取2-5次，合并提取液，浓缩至与组合物质量相等，清水稀释三倍，离心取上清液，摇匀得浸膏；

3)将所述浸膏低温密闭贮存或喷雾干燥成粉末。

4.根据权利要求2所述的一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的溶剂为水或含水量为20-50%的甲醇或/和乙醇溶液；溶剂用量为组合物质量的5-10倍。

5.根据权利要求2所述的一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述粉末按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸、分散片、口腔崩解片、丸剂或口服液体制剂。

6.根据权利要求4所述的一种治疗痛风和高尿酸血症的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述辅料包括溶剂、矫味剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂和基质中的一种或几种。

7.一种如权利要求1所述的药物组合物作在制备治疗痛风症和高尿酸血症药物中的用途。

8.一种如权利要求1所述的药物组合物作为有效成分在治疗高尿酸血症或者通风或者尿酸性肾病中的用途。