CN104069073A - 一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，属于新材料和药物制剂技术领域。首先配置二水氯化钙的酒精溶液，随后将其放到装有碳酸氢铵和硅胶的干燥器中，反应三天后经离心、洗涤和干燥制得含布洛芬的碳酸钙颗粒；再在含水和乙醇的溶液中加入柠檬酸、硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬，将溶液的pH值调至9后加入聚乙二醇，待聚乙二醇溶解后再加入含布洛芬的碳酸钙颗粒，反应3小时后经离心、洗涤并干燥即得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒。本方法工艺简单、成本低且可用于大批量生产。布洛芬自颗粒中的释放体现出持续缓慢释放行为，且颗粒生物相容性好，易降解。

Description

一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法
技术领域
本发明提供一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，属于新材料和药物制剂技术领域。
背景技术
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎药、镇痛药，主要用于治疗炎性疾病和抗疼痛，缓解诸如感冒、痛经等引起的多种类型轻度和中度疼痛，其镇痛作用较为显著，毒副作用较小。当用于治疗疼痛时，布洛芬在血浆中浓度的升高可增强镇痛作用，这就要求布洛芬在溶液中的浓度能迅速增长。临床上，布洛芬常用的给药方式是口服，味道苦涩，溶解度小，吸收也慢，而且该药物的半衰期短导致病人需要频繁给药，长期口服用药时存在恶心、腹胀等副作用，对人体伤害较大。常用布洛芬口服剂矫味不彻底，口感较差，专利CN102258490A则公开了一种掩味的直压布洛芬咀嚼片，但其制备过程较繁琐，所制备的药物剂型不能减少用药次数。若以载体形式，在短期内释放的药物少可以掩味，同时布洛芬自颗粒内体现出缓释行为，可大幅度减轻对人体的伤害，降低毒副作用。
碳酸钙的生物活性良好，具有生物降解性，且降解速度适宜，在制药学方面有潜在的应用前景。专利CN102815738A发明一种具有缓释药物的碳酸钙颗粒的制备方法，颗粒压成片后释放速度变缓，但布洛芬自碳酸钙颗粒内释放速度过快，尚需要寻找合适的药物释放控制方式，若采用颗粒表面包裹的方式可实现药物释放速度控制的效果。羟基磷灰石是人体牙齿和骨骼的主要成分，专利CN1709511A公开一种磷酸钙纳米线药物载体的制备方法，但颗粒的形状导致其不易在颗粒表面包裹和堆积，且该专利未公示或暗示其载药量，羟基磷灰石的降解速度也偏慢。在磷酸钙中无定型磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸八钙的降解速度比羟基磷灰石的降解速度要快得多，其中磷酸八钙具有良好的生物相容性且易降解。在含布洛芬的碳酸钙颗粒表面包裹磷酸八钙可减小布洛芬自颗粒内部释放的速度，使药物浓度控制在有效范围内，提高药物利用率达到治疗效果的同时减少给药次数，药物释放完成后载体可在体内实现降解。但是目前，相关的研究未见报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下：
（1）在烧杯A内配制二水氯化钙和布洛芬的乙醇溶液，用保鲜膜封口后扎20个小孔，称取碳酸氢铵粉末放入烧杯B中，用保鲜膜封口后扎20个小孔，将烧杯A和B放入装有硅胶的干燥器中，静置反应3天后将烧杯A中的溶液离心、洗涤并在60oC下干燥12小时后得到含布洛芬的碳酸钙颗粒；
（2）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬后用氨水调节溶液的pH值至9，随后加入聚乙二醇，并加入含步骤（1）得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒的乙醇溶液，再搅拌反应3小时；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在60oC下干燥12小时，即得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙复合颗粒。
其中，步骤（1）中二水氯化钙的浓度为0.0177摩尔每升，布洛芬的浓度为4克每升，碳酸氢铵粉末与二水氯化钙的质量比为100：1。
步骤（2）中水和乙醇的体积比为3:1，柠檬酸的浓度为0.058~0.174毫摩尔每升，最佳的为0.116毫摩尔每升。溶液中硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬的浓度分别为0.0569毫摩尔每升、0.0345毫摩尔每升和8.67克每升。聚乙二醇的分子量为400~6000，浓度为0.83~10微摩尔每升，最佳的聚乙二醇的分子量为2000，浓度为2.5微摩尔每升。用乙醇配制步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒的溶液时，颗粒的质量浓度为22克每升。步骤（2）中的硝酸钙与含布洛芬的碳酸钙颗粒的质量比为2.82。当调节反应溶液的pH值至9时，溶液中的钙离子、磷酸根离子和氢氧根离子会生成磷酸八钙，在柠檬酸和聚乙二醇的协同作用下沉积至含布洛芬的碳酸钙颗粒表面，制备得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
（1）本方法制备简便，环境友好且成本低易于工业化生产；
（2）在酒精溶液中制备含布洛芬的碳酸钙颗粒，布洛芬在碳酸钙中的含量高，碳酸钙颗粒在酒精中可保持良好的分散性与稳定性，有利于后续磷酸八钙的包裹；
（3）复合颗粒以生物相容性极佳的磷酸八钙作为壳层，极大程度地改善了载药颗粒的生物相容性，并对药物分子的吸附和释放行为起到调控作用，布洛芬分子自颗粒内部释放的速度得到有效控制，增强了药物利用率，可减少布洛芬的给药次数。
附图说明
图1是样品的X射线衍射谱图。（a）标准磷酸八钙样品的X射线衍射谱图；（b）经实施例1的步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒；（c）本发明实施例1制备得到的含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒。
图2是经本发明实施例1的步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒的SEM扫描电子显微镜照片。
图3是本发明实施例1制备得到的含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的SEM扫描电子显微镜照片。
图4是在不同溶液中布洛芬自本发明实施例1中步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液（pH=7.2~7.4）中；（b）在溶酶体模拟缓冲液（pH=4.7）中。
图5是在不同溶液中布洛芬自本发明实施例1制备得到的含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液（pH=7.2~7.4）中；（b）在溶酶体模拟缓冲液（pH=4.7）中。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1：
（1）在烧杯A内配制含0.0177摩尔每升二水氯化钙和4克每升布洛芬的乙醇溶液，用保鲜膜封口后扎20个小孔，称取26克碳酸氢铵粉末放入烧杯B中，用保鲜膜封口后扎20个小孔，将烧杯A和B放入装有硅胶的干燥器中，静置反应3天后将烧杯A中的溶液离心、洗涤并在60oC下干燥12小时后得到含布洛芬的碳酸钙颗粒；
（2）在含34.58毫升水和9.10毫升乙醇的溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬，使其浓度分别为0.116毫摩尔每升、0.0569毫摩尔每升、0.0345毫摩尔每升和8.67克每升，用氨水调节溶液的pH值至9，再加入分子量为2000的聚乙二醇，使其浓度为2.5微摩尔每升，待聚乙二醇溶解后，将10毫升浓度为22克每升含布洛芬的碳酸钙颗粒的乙醇溶液倒入，再搅拌搅拌反应3h；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在60oC下干燥12小时，即得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙复合颗粒。
产物的物相通过X射线粉末衍射鉴定，经步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒为无定型碳酸钙(见图1（b）)，经步骤（1）、（2）和（3）制备得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒中也含有磷酸八钙（见图1（c）），可见制备得到颗粒的物相为碳酸钙/磷酸八钙。
SEM扫描电子显微镜检测经步骤（1）制备得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒和含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的形貌（见图2和图3）。
可见光分光光度法测定在磷缓冲液（pH=7.2~7.4）和溶酶体模拟缓冲液（pH=4.7）中布洛芬自含布洛芬的碳酸钙和含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒内部释放的行为（见图4和图5）。布洛芬自含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒内部释放表现出缓控释行为。经测试，含布洛芬的碳酸钙颗粒载药量为224.7 毫克每克，含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的载药量为77.6 毫克每克。

Claims (9)

1.一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（1）在烧杯A内配制二水氯化钙和布洛芬的乙醇溶液，用保鲜膜封口后扎20个小孔，称取碳酸氢铵粉末放入烧杯B中，用保鲜膜封口后扎20个小孔，将烧杯A和B放入装有硅胶的干燥器中，静置反应3天后将烧杯A中的溶液离心、洗涤并在60oC下干燥12小时后得到含布洛芬的碳酸钙颗粒；
（2）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬后用氨水调节溶液的pH值至9，随后加入聚乙二醇，并加入含步骤（1）得到的含布洛芬的碳酸钙颗粒的乙醇溶液，再搅拌反应3小时；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在60oC下干燥12小时，即得到含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙复合颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（1）中二水氯化钙和布洛芬的浓度分别为0.0177摩尔每升和4克每升。
3.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中水和乙醇的体积比为3:1。
4.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中柠檬酸的浓度为0.058~0.174毫摩尔每升。
5.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中硝酸钙、磷酸氢二铵和布洛芬的浓度分别为0.0569毫摩尔每升、0.0345毫摩尔每升和8.67克每升。
6.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中聚乙二醇的浓度为0.83~10微摩尔每升。
7.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中聚乙二醇的分子量为400~6000克每摩尔。
8.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中加入含步骤（1）得到的含布洛芬的磷酸钙颗粒的乙醇溶液时含布洛芬的碳酸钙颗粒的浓度为22克每升。
9.根据权利要求1所述的一种含布洛芬的碳酸钙/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的硝酸钙与含布洛芬的碳酸钙颗粒的质量比为2.82：1。
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