CN106420661A - 一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法 - Google Patents

一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，属于药物制剂新技术领域。先配制含L‑谷氨酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠的水溶液，再将溶液转移到含布洛芬和聚乙烯醇的不锈钢高压釜中，水热反应后过滤、洗涤和干燥，得到含布洛芬的羟基磷灰石颗粒；在含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中加入含氯化铁的水溶液和含单宁酸的水溶液，反应后再使溶液的pH值升至6.0～6.6，搅拌反应后离心、洗涤和干燥，即得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产。复合颗粒的生物相容性好、易降解，在酸性溶液中布洛芬自复合颗粒内快速释放。

Description

一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复 合颗粒的制备方法
技术领域
一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，属于药物制剂新技术领域。
背景技术
布洛芬用于治疗发热和疼痛等疾病，其半衰期短、味苦和溶解度低等缺点限制了该药物的适用人群。为改善这些不足，发展新的药物剂型成为研究的主流，旨在改善布洛芬的释放行为和提高布洛芬的溶解度，毕竟布洛芬在酸性溶液中的溶解度极小（pH=1.2时饱和溶解度仅为0.036mg/ml），在中性溶液中溶解度会高些（pH=7.4时饱和溶解度约为6.14mg/ml）。在布洛芬服药的过程中，口腔内的pH值偏中性，而胃里的pH值为酸性（pH值约为1）。布洛芬在酸性溶液中的溶解度极低，大幅度地降低了布洛芬的吸收及其治疗效果。可见，发展能够在酸性条件下快速释放布洛芬的剂型研究非常有必要，但相关的研究报道非常少。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，即先制备得到含布洛芬的羟基磷灰石颗粒，再在颗粒表面包裹单宁酸-铁的络合物，通过布洛芬与羟基磷灰石之间的相互作用以及表面包裹层对布洛芬的扩散行为的影响来实现布洛芬释放行为的调控。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下：
（1）配制含L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的水溶液，室温搅拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠，将溶液搅拌均匀后转移到含布洛芬和聚乙烯醇的不锈钢高压釜中，在100ºC下水热反应24小时后，过滤、洗涤，在60ºC下干燥12小时，得到含布洛芬的羟基磷灰石颗粒；
（2）在步骤（1）中制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中，加入含氯化铁的水溶液，搅拌反应1分钟后再加入含单宁酸的水溶液，搅拌反应5分钟后再加入磷缓冲溶液（pH=7.2），使反应溶液的pH值升至6.0～6.6，再继续搅拌反应5分钟；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，所得沉降物用乙醇洗涤2次后在60ºC下干燥12小时，即得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。
其中，步骤（1）中L-谷氨酸、氢氧化钠和磷酸氢二钠的浓度分别为0.091摩尔每升、0.039摩尔每升和0.024摩尔每升，尿素的浓度为0.056摩尔每升，硝酸钙的浓度为0.026摩尔每升，柠檬酸三钠的浓度为0.013摩尔每升，聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65:1和1.22×10-3:1。经100ºC水热反应24小时后，制备得到含布洛芬的磷酸八钙颗粒。
在步骤（2）中，含氯化铁的水溶液内氯化铁的浓度为10毫克每毫升，含单宁酸的水溶液内单宁酸的浓度为40毫克每毫升，步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中颗粒的浓度为20毫克每毫升，步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液的体积与单宁酸水溶液的体积比为5：4，经步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液的体积与含氯化铁的水溶液的体积比为5：2。溶液中的单宁酸离子和铁离子会在含布洛芬的羟基磷灰石颗粒表面生成络合物包裹层，进而制备得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。
本发明的有益效果在于：
（1）本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产；
（2）所制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒表面为单宁酸和铁离子的络合物层，生物相容性好，在人体体液环境中易降解，降解离子为体内友好离子，可安全使用；
（3）在不同pH值的溶液中，如磷缓冲液（pH=7.2）和模拟胃酸缓冲液（pH=1.0）中布洛芬自含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒内部释放的行为随pH值可调控，在酸性条件下快速释放，在中性条件下慢速释放。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的X射线衍射谱图（a）和JCPDS卡片编号为09-0432的羟基磷灰石的标准X射线衍射谱图（b）。
图2是本发明实施例1制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的SEM扫描电子显微镜照片。
图3是在不同溶液中布洛芬自本发明实施例1制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟胃酸缓冲液中。
图4是在不同溶液中布洛芬自经本发明实施例1的步骤（1）所制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟胃酸缓冲液中。
图5是在不同溶液中布洛芬自本发明实施例2制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟胃酸缓冲液中。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1：
（1）配制含0.091摩尔每升L-谷氨酸、0.024摩尔每升磷酸氢二钠和0.039摩尔每升氢氧化钠的水溶液，室温搅拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠，使其浓度分别为0.056、0.026和0.013摩尔每升，搅拌均匀后转移到含布洛芬和聚乙烯醇（聚乙烯醇124，分子量为105000）的不锈钢高压釜中，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65:1和1.22×10-3:1，在100ºC下处理24小时后冷却至室温，经过滤、洗涤并在60ºC下干燥12小时后得到含布洛芬的磷酸八钙颗粒；
（2）在5毫升浓度为20毫克每毫升的含步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中，加入2毫升浓度为10毫克每毫升的氯化铁水溶液，搅拌反应1分钟后再加入4毫升浓度为40毫克每毫升的单宁酸水溶液，搅拌反应5分钟后再加入磷缓冲溶液（pH=7.2），使反应溶液的pH值升至6.6；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，所得沉降物用乙醇洗涤2次后在60ºC下干燥12小时，即得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。
X射线衍射法分析颗粒的物相（见图1）。其中，羟基磷灰石的宽化衍射峰出现在图1中。
SEM扫描电子显微镜检测颗粒的形貌（见图2）。
可见光分光光度法测定在磷缓冲液和模拟胃酸缓冲液中布洛芬自经实施例1制备的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒内部释放的行为（见图3）。
为对照起见，可见光分光光度法测定在磷缓冲液和模拟胃酸缓冲液中布洛芬自经实施例1的步骤（1）制备的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒内部释放的行为（图4）。
实施例2：
（1）配制含0.091摩尔每升L-谷氨酸、0.024摩尔每升磷酸氢二钠和0.039摩尔每升氢氧化钠的水溶液，室温搅拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠，使其浓度分别为0.056、0.026和0.013摩尔每升，搅拌均匀后转移到含布洛芬和聚乙烯醇（聚乙烯醇124，分子量为105000）的不锈钢高压釜中，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65:1和1.22×10-3:1，在100ºC下处理24小时后冷却至室温，经过滤、洗涤并在60ºC下干燥12小时后得到含布洛芬的磷酸八钙颗粒；
（2）在5毫升浓度为20毫克每毫升的含步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中，加入2毫升浓度为10毫克每毫升的氯化铁水溶液，搅拌反应1分钟后再加入4毫升浓度为40毫克每毫升的单宁酸水溶液，搅拌反应5分钟后再加入磷缓冲溶液（pH=7.2），使反应溶液的pH值升至6.0；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，所得沉降物用乙醇洗涤2次后在60ºC下干燥12小时，即得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。
可见光分光光度法测定在磷缓冲液和模拟胃酸缓冲液中布洛芬自经实施例2制备的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒内部释放的行为（见图5）。
经测试，布洛芬在经实施例1和实施例2制备的含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒中的含量分别为77.73毫克每克和109.25毫克每克。与经实施例1的步骤（1）制备的布洛芬自含布洛芬的羟基磷灰石颗粒内部释放的行为（图4）比较，发现在中性的磷缓冲溶液（图3（a）和图5（a））中布洛芬自含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒内部释放速度缓慢，表现出缓释效果，而在酸性的模拟胃液缓冲溶液（图3（b）和图5（b））中，释放速度非常快。

Claims (5)

1.一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）配制含L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的水溶液，室温搅拌使其完全溶解后，再依次加入尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠，将溶液搅拌均匀后转移到含布洛芬和聚乙烯醇的不锈钢高压釜中，在100ºC下水热反应24小时后，过滤、洗涤，在60ºC下干燥12小时，得到含布洛芬的羟基磷灰石颗粒；
（2）在步骤（1）中制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中，加入含氯化铁的水溶液，搅拌反应1分钟后再加入含单宁酸的水溶液，搅拌反应5分钟后再加入磷缓冲溶液（pH=7.2），使反应溶液的pH值升至6.0～6.6，再继续搅拌反应5分钟；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，所得沉降物用乙醇洗涤2次后在60ºC下干燥12小时，即得到含布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒。
2.如权利要求1所述的一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，其特征在于步骤（1）中L-谷氨酸、氢氧化钠和磷酸氢二钠的浓度分别为0.091摩尔每升、0.039摩尔每升和0.024摩尔每升，尿素的浓度为0.056摩尔每升，硝酸钙的浓度为0.026摩尔每升，柠檬酸三钠的浓度为0.013摩尔每升。
3.如权利要求1所述的一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，其特征在于步骤（1）中聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65:1和1.22×10-3:1。
4.如权利要求1所述的一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，其特征在于步骤（2）中含氯化铁的水溶液内氯化铁的浓度为10毫克每毫升，含单宁酸的水溶液内单宁酸的浓度为40毫克每毫升，步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液中颗粒的浓度为20毫克每毫升。
5.如权利要求1所述的一种在酸性溶液中快速释放布洛芬的羟基磷灰石/单宁酸复合颗粒的制备方法，其特征在于含步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液的体积与单宁酸水溶液的体积比为5：4，经步骤（1）制备得到的含布洛芬的羟基磷灰石颗粒的水溶液的体积与含氯化铁的水溶液的体积比为5：2。
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