CN104058977A - 一种盐酸氟西汀胶囊杂质的合成、纯化及含量控制方法 - Google Patents
一种盐酸氟西汀胶囊杂质的合成、纯化及含量控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种盐酸氟西汀胶囊杂质的合成、纯化及含量控制方法，尤其是(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的合成、纯化及含量控制方法。采用1-氯-3-三氟甲基-苯和氨基醇为起始原料合成，反应简单，质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氟西汀胶囊的杂质合成及控制方法，尤其是(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的合成及控制方法。
背景技术
盐酸氟西汀是一种选择性强且专一的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其能有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍。
(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺，是氟西汀的位置异构体，中国药典没有收载该杂质，EP7.0中作为盐酸氟西汀杂质C收载，但EP标准中未对该杂质进行控制。
为了更好的控制盐酸氟西汀胶囊的质量，必须对其中的杂质进行控制，因此制备该物质作为标准物质很有必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的合成方法、纯化方法及胶囊中的杂质C含量控制方法。(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的化学结构式如下：
为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案：
合成方法：
所述的合成方法起始物料为1-氯-3-三氟甲基-苯和氨基醇，在氢化钠作用下经反应而得。
所述的反应温度为100～125℃，反应时间为1～10小时。
所述的反应在DMSO或DMF溶液中进行。
纯化方法：
萃取结合柱层析。
1、萃取：其特征在于所用溶剂为乙醚和甲苯。
2、柱层析：其特征在于所用固定相为硅胶。
3、柱层析：其特征在于所用流动相(洗脱机)含甲醇和二氯甲烷。
杂质含量控制方法：
色谱条件与系统适用性试验 用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)，以三乙胺缓冲液(1000ml水中加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(65∶35)为流动相，检测波长为215nm。理论板数按氟西汀杂质C峰计算应不低于2000。
测定法取本品细粉适量(约相当于氟西汀20mg)，置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密称取杂质C对照品适量，加流动相，制成每1ml含5ug的溶液。
分别精密量取上述两种溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计，杂质C含量不得大于0.25％。
具体实施方式
实施例1
工艺：
1.向2.0升圆底烧瓶中加入24.5克的氨基醇(0.148摩尔)加入215毫升DMSO。
2.向此溶液中加入5.72克(0.238摩尔)氢化钠。将溶液加热至60℃反应1小时。
3.向此色溶液中加入50毫升1-氯-3-三氟甲基-苯67.3g(0.374摩尔)。将反应混合物加热至115℃反应6小时。
4.将反应混合物冷却至室温，然后加入1.0升水以淬灭反应。
5.将反应混合物用乙醚萃取(2次500mL)，然后用甲苯(2次500毫升)提取两次。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。将水层分离，将有机层干燥，过滤并旋转蒸发，得到60克粗品。
6.用5％甲醇与二氯甲烷作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化得目标化合物42克。
实施例2
工艺：
1.向2.0升圆底烧瓶中加入24.5克的氨基醇(0.148摩尔)加入215毫升DMSO。
2.向此溶液中加入5.72克(0.238摩尔)氢化钠。将溶液加热至60℃反应1小时。
3.向此色溶液中加入50毫升1-氯-3-三氟甲基-苯67.3g(0.374摩尔)。将反应混合物加热至100℃反应10小时。
4.将反应混合物冷却至室温，然后加入1.0升水以淬灭反应。
5.将反应混合物用乙醚萃取(2次500mL)，然后用甲苯(2次500毫升)提取两次。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。将水层分离，将有机层干燥，过滤并旋转蒸发，得到58克粗品。
6.用10％甲醇与二氯甲烷作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化得目标化合物39克。
实施例3
工艺：
1.向2.0升圆底烧瓶中加入24.5克的氨基醇(0.148摩尔)加入215毫升DMF。
2.向此溶液中加入5.72克(0.238摩尔)氢化钠。将溶液加热至60℃反应1小时。
3.向此色溶液中加入50毫升1-氯-3-三氟甲基-苯67.3g(0.374摩尔)。将反应混合物加热至120℃反应3小时。
4.将反应混合物冷却至室温，然后加入1.0升水以淬灭反应。
5.将反应混合物用乙醚萃取(2次500mL)，然后用甲苯(2次500毫升)提取两次。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。将水层分离，将有机层干燥，过滤并旋转蒸发，得到65克粗品。
6.用5％甲醇与二氯甲烷作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化得目标化合物38克。
实施例4
色谱条件与系统适用性试验用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)，以三乙胺缓冲液(1000ml水中加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(65∶35)为流动相，检测波长为215nm。理论板数按氟西汀杂质C峰计算应不低于2000。
测定法取本品细粉适量(约相当于氟西汀20mg)，置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密称取杂质C对照品适量，加流动相，制成每1ml含5ug的溶液。
分别精密量取上述两种溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计，杂质C含量不得大于0.25％。
盐酸氟西汀胶囊的杂质C含量
Claims (11)
1.一种盐酸氟西汀胶囊，其特征为控制杂质C，即(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的含量。
2.根据权利要求1所述的杂质合成方法，其特征在于所述起始物为1-氯-3-三氟甲基-苯和氨基醇，反应温度为100～125℃，反应时间为1～10小时。
3.根据权利要求2所述的杂质合成方法，其特征在于所用溶剂为DMSO或者DMF。
4.根据权利要求2所述的杂质合成方法，其特征在于所用催化剂为氢化钠。
5.根据权利要求2所述的杂质合成方法，其特征在于所用纯化方法为萃取并结合柱层析。
6.根据权利要求5所述的萃取方法，其特征在于所用溶剂为乙醚和甲苯。
7.根据权利要求5所述的柱层析方法，其特征在于所用固定相为硅胶。
8.根据权利要求7所述的柱层析方法，其特征在于所用流动相(洗脱机)含甲醇和二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的杂质控制方法，其特征在于所述流动相为体系以三乙胺缓冲液(1000ml水中加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈，其比例为50∶50至80∶20，优选60∶40至70∶30。
10.根据权利要求9所述的杂质控制方法，其特征在于所述色谱柱填料为氰基硅烷键合硅胶。
11.根据权利要求9所述的杂质控制方法，其特征在于所述检测波长为为210nm至225nm，优选212至218nm。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| CN101095679A (zh) * | 2007-07-28 | 2008-01-02 | 南昌弘益科技有限公司 | 盐酸格拉司琼口腔崩解片 |
| US20090131433A1 (en) * | 2005-06-22 | 2009-05-21 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
| CA2756388A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Biodegradable polymers with low acidic impurity |
| CN102368061A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-03-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种酒石酸托特罗定原料或制剂的有关物质检测方法 |
| CN103230602A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-08-07 | 乌鲁木齐天山药谷华春西部生物工程技术研究院 | 一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法 |
-
2014
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| US20090131433A1 (en) * | 2005-06-22 | 2009-05-21 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
| CN101095679A (zh) * | 2007-07-28 | 2008-01-02 | 南昌弘益科技有限公司 | 盐酸格拉司琼口腔崩解片 |
| CA2756388A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Biodegradable polymers with low acidic impurity |
| CN102368061A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-03-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种酒石酸托特罗定原料或制剂的有关物质检测方法 |
| CN103230602A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-08-07 | 乌鲁木齐天山药谷华春西部生物工程技术研究院 | 一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LACROIX, PAULINE M.等: "Liquid chromatographic methods for fluoxetine hydrochloride, its meta isomer, and related compounds in raw materials", 《JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL》 * |
| LACROIX, PAULINE M.等: "Liquid chromatographic methods for fluoxetine hydrochloride, its meta isomer, and related compounds in raw materials", 《JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL》, vol. 78, no. 2, 31 December 1995 (1995-12-31), pages 336 - 334 * |
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