CN103230602A - 一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述抗抑郁中药组合物治疗轻、中度抑郁症的Ⅱ期临床试验是采用区组随机、双盲双模拟、阳性药及剂量平行对照、多中心的方法。本发明的有益效果为：太子神悦胶囊Ⅱ期临床试验以汉密顿抑郁量表评分为主要疗效指标，通过8周的治疗，初步评价太子神悦胶囊治疗轻、中度抑郁症（气阴不足、心脾两虚证）的安全性和有效性，同时根据Ⅰ期临床试验推荐的安全剂量范围，选择本品8粒/日、4粒/日进行剂量探索，并与阳性药盐酸氟西汀胶囊、安慰剂同时进行比较，初步评价本品的有效性和安全性，为下一阶段临床试验提供依据。

Description

一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法

技术领域

本发明涉及一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，造成了严重的家庭社会负担，药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。太子神悦胶囊为中药第5类新药，由太子参、葛根、淫羊藿组成，功能益气养阴、补益心脾，适用于轻、中度抑郁症；优先推荐用于气阴不足、心脾两虚证的患者。已于2006年3月完成本品Ⅰ期临床试验。现拟开展本品Ⅱ期临床试验。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种能够有效评价抗抑郁中药组合物太子神悦胶囊在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述抗抑郁中药组合物治疗轻、中度抑郁症的Ⅱ期临床试验是采用区组随机、双盲双模拟、阳性药及剂量平行对照、多中心的方法。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述区组随机方法是利用SAS统计软件，给定种子数，产生240例受试者所接受处理的随机安排，列出流水号为001～240所对应的治疗分配。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述受试者所接受处理为分为大剂量组、小剂量组、安慰剂组、阳性对照药组。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述双盲方法为临床主治医生和入住病例均不清楚所使用的药物；所述双模拟方法为实验用药+安慰剂与阳性药+安慰剂同时使用。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述阳性药及剂量平行对照的具体方法为：选择安慰剂对照，并同时将抗抑郁中药组合物与阳性药氟西汀进行初步比较，设计4个组别，分别为大剂量组、小剂量组、安慰剂组和阳性对照组；所述大剂量组为每天8份抗抑郁中药组合物：每次4份，每日2次，早晚各1次口服；小剂量组为每天4粒抗抑郁中药组合物：每次2粒，每日2次，早晚各1次口服。

进一步的，上述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，所述多中心方法为5家以上不同地域药物临床机构并行进行，其中西医机构2家以上，中医机构3家以上。

本发明的有益效果为：太子神悦胶囊Ⅱ期临床试验由中南大学湘雅二医院精神卫生研究所担任临床试验负责单位，北京回龙观医院、黑龙江中医药大学第二附属医院、辽宁中医药大学附属第二医院、吉林省中西医结合医院为参加单位，拟以汉密顿抑郁量表评分为主要疗效指标，通过8周的治疗，初步评价太子神悦胶囊治疗轻、中度抑郁症（气阴不足、心脾两虚证）的安全性和有效性，同时根据Ⅰ期临床试验推荐的安全剂量范围，选择本品8粒/日、4粒/日进行剂量探索，并与阳性药盐酸氟西汀胶囊、安慰剂同时进行比较，初步评价本品的有效性和安全性，为下一阶段临床试验提供依据。

具体实施方式

实施例1：

1、太子神悦胶囊处方与功能主治：

处方组成：太子参、葛根、淫羊藿。

功能主治：益气养阴、补益心脾。用于轻、中度抑郁症，中医辨证为气阴不足、心脾两虚证。

2、动物急性毒性试验结果：

小鼠口服太子神悦胶囊剂量为60.0g/kg,相当于临床拟用量（17.14mg/kg）的3500倍，连续观察7天，除对雄性小鼠体重有影响外，其他无明显影响，7天内无小鼠死亡。小鼠静脉注射太子神悦胶囊的LD50为1371.1mg/kg，95%的可信限为1209.8～1553.9mg/kg，其临床安全指数为79.99（1371.1/17.14）。

3、动物长期毒性试验结果：

⑴大鼠长期毒性

太子神悦胶囊大剂量为1714mg/kg，中剂量为828mg/kg，小剂量为400g/kg，分别相当于临床用量的100,48,23倍。给药18周，各组大鼠在行为活动、毛的稀疏或光泽等外观体征、大便性状等方面无明显差异，无明显流涎和胃肠反应。大剂量组雄性大鼠体重和进食下降外，其它各组与对照组相比无明显差异。对其它血常规指标、血液生化及脏器系数均无明显变化。各剂量组大鼠未见有由药物中毒所致的病理形态学变化，未找到明确中毒靶器官。太子神悦胶囊1714mg/kg（相当于临床用量的100倍）为相对安全剂量范围，400g/kg（相当于临床用量的23倍）为绝对安全计量范围。

⑵狗长期毒性：

狗长毒剂量1400mg/kg，相当于药效学的44.33倍，相当于人用量的81.6倍（人临床用量为17.14mg/kg）。中剂量为700mg/kg，相当于人用量的40.8倍。小剂量为350mg/kg，相当于人用量的20.4倍。连续给药180天，对其外观体征、行为活动、大小便性状、心电、血尿常规等与对照组相比未见有异常表现。组织学检查未见有因药物引起的病理学改变。未找到明确的中毒靶器官。350mg/kg为绝对安全剂量，1400mg/kg为相对安全剂量。

4、主要药效学试验结果

⑴实验结果表明，太子神悦胶囊800～200mg/kg对小鼠自主活动无明显影响。可明显缩短悬尾小鼠的不动时间，同时强迫性游泳的累积不动时间显著减少，与对照组比较差异有显著性（p<0.05）。在对抗利血平模型上，400mg/kg剂量即出现明显的对抗效应，使出现眼睑下垂、运动不能的动物个数减少，对抗率分别为83.33%、41.67%，与对照组相比差异有显著性（p<0.05）。

⑵太子神悦胶囊800～200mg/kg可使小鼠悬尾不动时间与强迫性游泳的不动时间明显减少，与对照组比较有显著性差异（p<0.05）。在拮抗利血平试验中，随着太子神悦胶囊剂量增大，出现眼睑下垂、运动不能的动物个数也随之减少，例如大、中剂量组对眼睑下垂和运动不能的对抗率分别达到75%、和58.33%，与对照组相比，有显著性差异。

⑶在5-羟色胺酸的诱导下，太子神悦胶囊给药组甩头潜伏期随着剂量增大而缩短，甩头次数明显增加，呈一定的量效关系，与对照组相比，差异非常显著（p<0.05）。与此同时，大、中剂量组脑内5-HT含量明显增加，但由于具代谢物5-HIAA也升高，所以其比值（5-HT/5-HIAA）与对照组相比没有明显差异。此外大、中剂量组小鼠脑内NE含量也明显增加。

⑷连续给予太子神悦胶囊400-100mg/kg，能量显著缩短抑郁大鼠游泳不动时间，一般在给药后第2-3天出现阳性结果，连续给药时间越长，效果越明显（p<0.05）。与此同时该药能显著升高脑内5-HT含量，以大剂量明显。5-HT/5-HIAA的比值分析，中、小剂量结果明显。提示该药能够升高脑内5-HT含量的同时，还在一定程度上减缓5-HT的代谢，从而使脑内5-HT含量保持在一定的水平。阳性药阿米替林也能够明显升高脑内5-HT含量。中、小剂量的太子神悦胶囊还能够升高脑内NE含量。三剂量对DA无明显影响。

⑸预先连续给予太子神悦胶囊400-100mg/kg 3天，能显著缩短大鼠游泳不动时间，连续给药时间越长，效果越明显（p<0.05）。这一结果再一次证明太子神悦胶囊的对抗或防止抑郁的效应。

⑹太子神悦胶囊无明显的DA系统的作用，其对刻板行为的出现潜伏期及其行为均与对照组无明显差异。阳性药美多巴则有明显的作用。太子神悦胶囊没有明显增强育亨宾致小鼠死亡数，与对照组相比无明显差异。而阳性药阿米替林则有明显的协同作用，其小鼠死亡率为66.67%，明显高于对照组。

⑺太子神悦胶囊在较高浓度时对MAO-A有较明显的抑制作用，其最低有效浓度为4×10^-4g/ml,对MAO-A抑制率为15.49%。

⑻神经细胞在缺糖缺氧3h后，细胞损伤明显，模型组与对照组差异有显著性（p<0.01）。太子神悦胶囊在低浓度（10×10^-6 g/L）时，即表现出一定的活性，与模型组相比差异有明显统计学意义（p<0.05）。随着浓度增大，活性增强，当浓度为100×10^-5g/L（即0.1mg/L）时，其对损伤神经原保护作用的活性（37.39±6.49%）接近正常神经原（36.72±0.92%）。对照药血塞通在高浓度时（1000×10^-9g/L）对神经原损伤有明显保护作用，当浓度下降（100×10^-9g/L）时，即不再表现出明显活性。

⑼太子神悦胶囊药效剂量下对正常小鼠自主活动无明显影响。在药效学2倍剂量下对猫的血压、心电、呼吸频率及幅度均无明显影响，未表现出明显的抗胆碱的活性。

5、试验目的

探索太子神悦胶囊治疗轻、中度抑郁症（气阴不足、心脾两虚证）的有效性及安全性，同时进行剂量探索，为下一阶段临床试验提供依据。

6、试验方法

6.1 试验设计

采用区组随机、双盲双模拟、阳性药及剂量平行对照、多中心临床试验设计。

6.2 样本含量

本试验的目的为初步探索太子神悦胶囊治疗轻、中度抑郁症的有效性及安全性，根据本品SFDA药物临床试验批件审批结论，拟在探索性试验阶段对本品进行剂量探索，同时拟对本品与阳性药氟西汀进行比较，初步评价本品的有效性和安全性。根据《药品注册管理办法》附件一“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”中的规定，临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅱ期为100例，并考虑到可能的脱落和剔除，因此将总的样本量确定为240例，其中大剂量组、小剂量组、安慰剂组、阳性对照组分别为60例。

6.3 对照方法及其依据

本试验为Ⅱ期探索性临床试验，适应症为轻、中度抑郁症，治疗抑郁症的主要疗效评价指标为汉密顿抑郁量表，为了能够最大限度地减少受试者和研究者的偏倚，检测本品“绝对”有效性和安全性，因此选择安慰剂对照，同时为了进行剂量探索以及对本品与阳性药氟西汀进行初步比较，故设计4个组，即大剂量组、小剂量组、安慰剂组、阳性对照组。其中，大剂量组为每天8粒太子神悦胶囊：每次4粒，每日2次，早晚各1次口服；小剂量组为每天4粒太子神悦胶囊：每次2粒，每日2次，早晚各1次口服。

6.4 设盲水平

6.4.1 随机化、盲法设计

双盲双模拟法，制作太子神悦胶囊模拟剂，外观与太子神悦胶囊一致，同时采用相同的外包装；制作盐酸氟西汀胶囊模拟剂，外观与盐酸氟西汀胶囊一致，同时采用相同的外包装。

试验采用两级盲法设计，第一级为编号所对应的组别（如A组、B组、C组、D组），第二级为各组所对应的处理（大剂量组、小剂量组、安慰剂组、阳性对照组）。随机编码表由统计单位建立，盲底密封，一式两份，分别交临床试验负责单位-中南大学湘雅二医院国家药物临床试验机构办公室和申办单位-新疆华春投资集团有限公司两处妥善保存。

6.4.2 试验用药品的准备

首先，在申办者所准备的药物中（试验药与对照药）进行了随机抽样，提供了相应的药检报告。其次，申办者将试验用药品按药物包装要求进行了包装。

6.4.3 按处理编码对试验用药品进行包装和编号

由与本次临床试验的临床观察、监查、统计分析等无关的人员，根据已形成的处理编码将相应的药物编号贴在药物外部包装醒目位置。

6.4.4 处理编码和试验用药品分装的编盲记录

全部药物编码过程由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。

6.4.5 包装后药盒的分发

将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药物编号的应急信件一起送往各个试验中心。

6.4.6 应急信件

①密闭不透光信封上印有太子神悦胶囊Ⅱ期临床试验的应急信件、药物编号和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等，并在病例报告表中记录。

②信封内印有该受试者的服药信息、处理方法及应立即汇报的单位和地址。应急信件准备完后，随药物发往各个中心，在试验结束后统一收回。

6.4.7 盲底的保存

全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份交申办单位-新疆华春投资集团有限公司和临床试验负责单位-中南大学湘雅二医院精神卫生研究所国家药物临床试验机构办公室妥善保存，试验期间，盲底不得拆阅。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。

6.4.8 紧急揭盲的规定

在发生紧急情况（如严重不良反应），或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员、监查员、本单位研究机构负责人均在场的情况下拆阅相应的应急信件。应急信件一旦被拆阅，该编号受试者将退出试验，研究者应将原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后盲态审核。

6.5 研究对象

6.5.1 西医诊断标准

参照《美国精神障碍诊断和统计手册第四版》(DSM-Ⅳ)有关抑郁发作诊断标准制订。

抑郁发作以心境低落为主，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。

抑郁发作

①症状标准：以心境低落为主，并至少有下列4项：

A：兴趣丧失、无愉快感；

B：精力减退或疲乏感；

C：精神运动性迟滞或激越；

D：自我评价过低、自责，或有内疚感；

E：联想困难或自觉思考能力下降；

F：反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；

G：睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；

H：食欲降低或体重明显减轻；

I：性欲减退。

②严重标准：社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果。

③病程标准：

A：符合症状标准和严重标准至少已持续2周。

B：可存在某些分裂性症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状标准，在分裂症状缓解后，满足抑郁症标准至少2周。

【排除标准】排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁

6.5.2评价量表

汉密顿抑郁量表(HAMD)。

汉密顿焦虑量表(HAMA)。

临床总体印象表（CGI）。

6.5.3中医辨证

太子神悦胶囊为中药第5类新药，为有效部位组成的复方。处方由太子参、葛根、淫羊藿组成，功能益气养阴、补益心脾。根据中华人民共和国药典（2010年版）一部：太子参，甘、微苦，平。归脾、肺经。益气健脾，生津润肺。用于脾虚体倦，食欲不振，病后虚弱，气阴不足，自汗口渴，肺燥干咳。葛根，甘、辛，凉。归脾、胃、肺经。解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒。用于外感发热头痛，项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻，眩晕头痛，中风偏瘫，胸痹心痛，酒毒伤中。淫羊藿，辛，甘，温。归肝、肾经。补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于脾肾两虚衰，阳痿软，风湿痹痛，麻木拘挛。

根据药材的功能主治，参照曹欣冬、王伟主编的《抑郁症中西医诊疗学》（2009年）将抑郁症中医证型从脏腑辨证分为肝气郁结证、肝郁化热证、心肝火旺证、肝郁脾虚证、肝郁血虚证、心脾两虚证、肝肾阴虚火旺证、脾肾两虚证、肺气虚弱证，姜劲峰、王玲玲《抑郁症辨证思路探讨》（中华中医药学刊，2009）一文指出抑郁症从脏腑辨证可分为肝郁气滞、肝郁痰阻、肝郁血瘀、肝郁脾虚、肝胆气虚、肝肾阴虚、心脾两虚、脾脾肾两虚、心肝火旺、阴虚阳亢、肝郁化热、湿阻中焦。研制单位优先推荐本品用于中医辨证为“气阴不足、心脾两虚证”的抑郁症患者。

Ⅱ期临床试验为探索阶段，考虑到临床试验中心的特点，西医医院只进行症状评分、记录舌象。

辨证依据：

参照曹欣冬、王伟主编的《抑郁症中西医诊疗学》（2009年）、《中药新药临床研究指导原则》（试行，2002年）制定。

气阴不足、心脾两虚证

主症：情绪低落，多思善虑。

次症：⑴言语动作减少，目光迟滞，健忘，食少，便溏；

⑵心悸胆怯，少寐多梦，心烦。

舌脉：舌质淡红或偏红，舌苔白或花剥，脉细弱。

主症必备，次症兼具⑴组症状2项及以上+⑵组症状2项及以上者，结合舌脉，即可诊断。

中医证候分级量化评分标准

气阴不足、心脾两虚证

参照《中药新药治疗脾肾两虚证的临床研究指导原则》、《中药新药治疗气虚证的临床研究指导原则》（2002年试行）等制定。

主症：

情绪低落：    0分：无；

2分：偶有情绪低落；

4分：易发情绪低落抑郁；

6分：经常情绪低落抑郁，难以自我控制。

多思善虑：    0分：无；

2分：偶有多思善虑；

4分：经常感觉焦虑；

6分：焦虑难以自我控制。

次症：

第⑴组症状：

言语动作减少：0分：无；

1分：不喜言语，不问不答；

2分：懒于言语，多问少答，日常活动减少；

3分：不欲言语，活动明显减少。

目光迟滞：    0分：无；

1分：目光无神，反应稍慢；

2分：目光迟滞，反应慢；

3分：目光呆滞，反应迟钝。

健忘：        0分：无；

1分：偶见健忘，尚可记起；

2分：时见忘事，不易想起；

3分：转瞬即见遗忘，不能回忆。

食少：        0分：无；

1分：食欲稍差，食量较正常量减少1/4；

2分：食欲差，食量较正常量减少1/3；

3分：食欲很差，食量较正常量减少1/2以上。

便溏：        0分：无；

1分：软便或稍烂，成堆不成形，每日1次；

2分：烂便，溏便，每日2次；

3分：烂便，溏便，每日超过3次。

第⑵组症状：

心悸胆怯：    0分：无；

1分：偶有心悸胆怯

2分：经常感心悸胆怯；

3分：心悸胆怯常常发作。

少寐多梦：    0分：无；

1分：偶有失眠多梦；

2分：每天失眠或多梦；

3分：需服药方能入睡。

心烦：        0分：无；

1分：偶有心烦；

2分：心烦常常发作；

3分：心烦难以控制。

舌脉：不计分。

入选标准

⑴符合DSM-Ⅳ抑郁发作诊断标准；

⑵HAMD17项≥17分，≤24分；

⑶中医辨证为气阴不足、心脾两虚证；

⑷年龄在18～65岁，性别不限；

⑸自愿签署知情同意书。

排除标准

⑴有自杀倾向（HAMD量表第3项“自杀”得分＞1）；

⑵严重焦虑（HAMA焦虑量表＞21分）；

⑶继发于其它精神疾病或躯体疾病的抑郁发作；

⑷有严重或不稳定的心、肝、肾、内分泌、血液等内科疾患者；癫痫患者；肝功能检查＞正常值上限1.5倍者，或肝脏病患者；

⑸1年内有酒精和药物依赖者；

⑹入选前1周服用过佳静安定、利眠宁、丁螺环酮或舒肝解郁中药者；4周内服用过单胺氧化酶抑制剂，或氟西汀，或氯氮平，或接受过电休克治疗；

⑺无人监护或依从性差不能按医嘱服药者；

⑻过敏体质或对太子参、淫羊藿、葛根有过敏史，或对氟西汀有过敏史者；

⑼妊娠或哺乳期妇女或计划妊娠者；

⑽近1月内参加过其他药物临床试验的患者；

⑾研究者认为不适宜参加临床试验者。

脱落病例的判定及处理

脱落的判定

所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成临床试验全程观察，均为脱落病例。

受试者退出试验，属于脱落；如已接受4周以上试验药物治疗，应判断为治疗无效。

脱落病例的处理

当患者脱落后，研究者必须在CRF中填写脱落原因，并尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写治疗末随访记录表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良事件而脱落，经随访最后判断与试验药物有关者，必须记录在CRF中并通知申办者。

受试者退出试验的条件

研究者决定的退出

研究者决定的退出是指已经入选的患者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者可决定该患者退出试验。

①试验中，患者发生了病情加重，或伴有严重躁狂，或出现明显自杀倾向，不适宜继续进行试验，退出试验后，研究者应给予患者其它有效治疗。

②试验中，患者依从性差，使用药物在规定量的80%-120%之外。

③试验中，使用了方案规定的禁止使用的、有可能影响试验药物疗效评价的药物。

④进入试验治疗4周后，治疗无效或加重者可以退出，按无效病例处理，进入PPS。

受试者自行退出试验

根据知情同意书的规定，患者有权中途退出试验，或患者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。

除外方案5.4.1中第④规定，无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析。

6.6 治疗过程

6.6.1 试验用药品

太子神悦胶囊，规格：每粒装0.32g，由新疆华春投资集团有限公司提供，批号：20100701，有效期：暂定24个月。

太子神悦胶囊模拟剂，规格：每粒装0.32g，由新疆华春投资集团有限公司提供，批号：20100702，有效期：暂定24个月。

盐酸氟西汀胶囊，规格：毎粒20mg（按C17H18F3NO计算），国药准字：H20073985，生产企业：山西仟源制药有限公司，由新疆华春投资集团有限公司提供，批号：091202，有效期：24个月。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，规格：130mg，由新疆华春投资集团有限公司提供，批号：20100801，有效期：24个月。

药品的包装、标签

药物包装如下表1所示，每个包装盒内均装有粉色标签瓶和黄色标签瓶、白色标签瓶：

6.6.3 给药方法

⑴洗脱期：太子神悦胶囊模拟剂+ 盐酸氟西汀胶囊模拟剂

太子神悦胶囊模拟剂，每次4粒，每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，每天1粒，早晨1次口服。

⑵治疗期：

大剂量组：太子神悦胶囊+盐酸氟西汀胶囊模拟剂：

太子神悦胶囊，每次4粒，每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，每天1粒，早晨1次口服。

小剂量组：太子神悦胶囊+太子神悦胶囊模拟剂+盐酸氟西汀胶囊模拟剂：

每次4粒（太子神悦胶囊、太子神悦胶囊模拟剂各2粒），每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，每天1粒，早晨1次口服。

安慰剂组：太子神悦胶囊模拟剂+盐酸氟西汀胶囊模拟剂：

太子神悦胶囊模拟剂，每次4粒，每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，每天1粒，早晨1次口服。

阳性对照组：太子神悦胶囊模拟剂+盐酸氟西汀胶囊：

太子神悦胶囊模拟剂，每次4粒，每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊，每天1粒，早晨1次口服。

⑶随访期：

太子神悦胶囊模拟剂(每粒装0.32g)+盐酸氟西汀胶囊模拟剂：

太子神悦胶囊模拟剂，每次4粒，每日2次，早晚各1次口服。

盐酸氟西汀胶囊模拟剂，每天1粒，早晨1次口服。

给药周期：洗脱期1周，治疗期为8周，随访期2周。

试验期间治疗及用药的规定

①试验期间禁止使用任何抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂（丙戊酸钠、碳酸锂），禁止使用电休克和经颅磁刺激等物理治疗。

②试验期间不得使用具有益气养阴、补益心脾、补肾等功效的中成药或汤剂。

③较重的失眠患者，如试验前已使用镇静药物，可间断给予苯二氮卓类镇静药，劳拉≤2mg/日、≤14天，舒乐安定≤2mg/日、≤14天和扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦。同时记录药品名称、使用次数及用量。

④因患有其他躯体疾病需合并用药时，在试验期间应保持用药的种类和剂量不变，同时研究者应详细记录药品名称、用药原因及用药时间。

⑤临床试验期间，可以给予患者支持性心理治疗，但不得进行系统心理干预治疗。

试验用药品的分配

患者将按照等比例随机分配。观察医生应按每位患者就诊先后顺序依药物编号从小到大顺序发放药物，不得选择药物，该药物编号将在整个试验过程中保持不变。研究单位将提供给每位受试者可服用8周的同一药物编号的研究药物。发药时，药物管理人员应及时、准确填写药物发放记录表。

试验用药品的清点

-1周发放洗脱期用药，0天、4周发放治疗期用药，8周时发放随访期试验药物。0天、4周、8周以及10周随访结束时，均应回收并清点上次发药剩余的试验药物。计算患者治疗期的服药依从性，并在病例报告表上及时记录。

试验用药品的保存

药物管理员负责，专柜，室温干燥处保存。

6.7 有效性评价指标与方法

6.7.1 疗效性评价指标及测量时点

汉密顿抑郁量表（HAMD）：筛选期、基线、给药1周、2周、4周、8周、随访（停药2周）时分别进行评价。

汉密顿焦虑量表（HAMA）：筛选期、基线、给药1周、2周、4周、8周、随访（停药2周）时分别进行评价。

临床总体印象评价量表（CGI）：基线、给药4周、8周分别进行评价。

中医证候评分：筛选期、基线、给药2周、4周、8周、随访（停药2周）时分别进行评价。

疗效判定标准

⑴主要疗效评价

汉密顿抑郁量表（HAMD）评分变化

汉密顿抑郁量表（HAMD）评分减分率

减分率=（基线总分-治疗后总分）/基线总分×100%

l        临床控制：汉密顿抑郁量表（HAMD）≤7分；

l        有效：减分率≥50%；

l        无效：减分率＜50%。

⑵次要疗效评价

汉密顿焦虑量表（HAMA）评分变化

临床总体印象评价量表（CGI）评分变化

③中医证候疗效判定标准

根据尼莫地平法判定中医证候疗效。

疗效指数（n）＝(疗前积分 - 疗后积分)/疗前积分 ×100%。

l        临床控制：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；

l        显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；

l        有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；

无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

6.8 安全性评价指标与方法

6.8.1 安全性检查指标

一般体格检查：筛选期、基线、给药1周、2周、4周、8周时分别进行检查记录。

尿妊娠试验：对于适用本项检查者，筛选期进行检查。

血、尿、大便常规+潜血：筛选期、给药8周时分别进行检查记录。

肝功能（ALT、AST、Tbil、γ-GT、ALP）、肾功能（Bun，Cr）：筛选期、给药4周、8周时分别进行检查记录。

心电图：筛选期、给药4周、8周时分别进行检查记录。

不良事件：随时记录。

不良事件的判定

不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床研究期间，受试者出现并会影响健康的任何临床证候、症状、综合征或某种疾病出现或恶化。该术语也包括了实验室及在受试过程中发生与临床相关的其他情况，如需计划外诊治措施，或导致从试验中退出。不良事件可能是：新的疾病；治疗状态症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。所以，“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的因果关系。

严重不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现以下不良事件，包括：导致死亡；即刻危及患者生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义(指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果)需要医学处理来防止永久性的伤害或损害。

药品不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，一切有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。

严重程度的判断

轻度：病人可以忍受，不影响继续治疗，不需要特别处理，对病人康复无影响。

中度：病人难以忍受，需要停药或做特殊处理，对病人康复有直接影响。

重度：危及病人生命，致残或致死，需立即停药或做紧急处理。

不良事件与药物因果关系判断

6.8.4.1 不良反应判断的因果判断指标

①开始用药时间和可疑出现的时间有无合理的先后关系；

②可疑不良反应是否符合该药品已知药物不良反应类型；

③所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理情况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释；

④停药或降低剂量可疑的不良反应是否减轻或消失；

⑤再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应。

因果判定标准：根据以上5条判断指标顺序判定，如表2所示。

参照《药品临床研究的若干规定》（国药管安[2000]315号）制定。

说明：+表示肯定、-表示否定、±表示肯定或否定、？表示情况不明。

不良事件的处理

6.8.4.1报告方法及处理程序

发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。详细记录于CRF表中，并根据情况分24小时及7天、14天内复测。记录其持续、转归、消失等情况。

所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。

严重不良事件的处理

①发生在试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告本单位或组长单位医学伦理委员会、申办单位，填写“严重不良事件报告表”，如为严重不良反应，还须在24小时内报告国家药品监督管理局。通知CRF中所列单位电话、联系人。

②处理措施：当患者发生紧急情况时，研究单位的主要研究者可将患者服用的相应编号的应急信件拆阅（但必须有两位证人在场，并做相应的记录），根据药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。

试验结果

7.1 入组、完成情况及分析人群

本试验共入组240 例（零剂量组60 例、阳性药组60 例、大剂量组60 例、小剂量组60 例），其中入组后没有接受治疗或用药情况不详0 例，入组后至少接受1次治疗240 例（零剂量组60 例、阳性药组60 例、大剂量组60 例、小剂量组60 例）。经数据盲态审核会议确定，脱落/剔除21 例（零剂量组3 例、阳性药组6 例、大剂量组5 例、小剂量组7例），脱落/剔除率为8.75 %，组间比较无统计学意义，P＞0.05）。全分析集FAS的病例有237 例（零剂量组60 例、阳性药组59 例、大剂量组59 例、小剂量组59 例），占入组病例的98.75%；符合方案集PPS的病例有219 例（零剂量组57 例、阳性药组54 例、大剂量组55 例、小剂量组53 例），占入组病例的91.25%；安全性分析集SS的病例有240 例（零剂量组60 例、阳性药组60 例、大剂量组60 例、小剂量组60 例），占入组病例的100.0%。各中心病例分布情况如表3所示。

* 1中心：中南大学湘雅二医院精神卫生研究所               2中心：北京回龙观医院

3中心：黑龙江中医药大学附属第二医院                   4中心：辽宁中医药大学附属第二医院

5中心：吉林省中西医结合医院                           6中心：内蒙古自治区中蒙医医院

7中心：新疆维吾尔自治区中医医院

入组病例及安全性、有效性分析人群如表4所示。

2012年4月23日，主要研究者、数据管理员、统计分析人员等进行数据盲态审核，各方均审阅了数据盲态审核报告，再次核实严重偏离方案的受试者资料，并确定了统计分析数据集，进行揭盲。

未进入PPS受试者清单如表5所示。

*未进入PPS原因详细描述

零剂量组

18号受试者，不良事件（干呕口干）退出，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

56号受试者，基线ALT 68 U/L，完成试验，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

203号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

阳性药组

49号受试者，失访，用药量不详，纳入SS。

91号受试者，用药时间窗85天，完成试验，纳入FAS、SS。

109号受试者，失访，用药4周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

126号受试者，失访，用药1周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

136号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

222号受试者，不良事件（口干、恶心）退出，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

大剂量组

21号受试者，超访视窗2个月，用药4周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

37号受试者，基线ALT 61 U/L，完成试验，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

123号受试者，违背方案，临床试验4周访视后，合并使用百忧解，纳入FAS、SS。

135号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

157号受试者，不良事件（恶心）退出，用药2天，无疗效性、有安全性评价数据，纳入SS。

小剂量组

1号受试者，失访，用药4周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

2号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

11号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

120号受试者，失访，用药1周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

144号受试者，失访，用药1周，无疗效性、有安全性评价数据，纳入SS。

192号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

193号受试者，失访，用药2周，有疗效性、安全性评价数据，纳入FAS、SS。

7.2基线可比性分析

四组基线的人口学资料、生命体征、一般情况、疗效指标比较，除目前合并其他疾病用药情况以外，其余指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，组间具有可比性。

7.2.1 人口学及生命体征资料

基线人口学资料(FAS)如表6所示

基线生命体征(FAS)如表7所示。

7.2.2 基线一般资料

基线一般情况(FAS)如表8所示。

7.2.3 基线疗效指标情况

四组基线汉密顿抑郁量表(HAMD)比较(FAS)如表9所示。

四组基线汉密顿焦虑量表(HAMA)比较(FAS)如表10所示。

四组基线中医证候积分比较(FAS)如表11所示。

四组基线单项临床症状评分比较(FAS)如表12所示。

四组基线临床总体印象评价量表(CGI)评分比较(FAS)如表13所示。

汉密顿焦虑量表(HAMA)总分治疗前后变化情况

疗前后汉密顿焦虑量表(HAMA)总分变化情况(FAS)如表14所示。

8周HAMA总分相对基线变化的协方差分析(ANCOVA)结果(FAS)如表15所示。

治疗前后汉密顿焦虑量表(HAMA)总分变化情况(PPS)如表19所示。

 

8周HAMA总分相对基线变化的协方差分析(ANCOVA)结果(PPS)如表20所示。

 1周HAMA总分相对基线变化的协方差分析(ANCOVA)结果(PPS)如表21所示。

2周HAMA总分相对基线变化的协方差分析(ANCOVA)结果(PPS)如表22所示。

4周HAMA总分相对基线变化的协方差分析(ANCOVA)结果(PPS)如表23所示。

临床总体印象评价量表(CGI)治疗前后变化情况

疾病严重程度(CGI-S)变化比较(FAS)如表24所示。

疾病严重程度(CGI-S)变化比较(PPS)如表25所示。

疗效总评(CGI-I)变化比较(FAS)如表26所示。

疗效总评(CGI-I)变化比较(PPS)如表27所示。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (7)

1.一种评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法。

2.根据权利要求1所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述抗抑郁中药组合物治疗轻、中度抑郁症的Ⅱ期临床试验是采用区组随机、双盲双模拟、阳性药及剂量平行对照、多中心的方法。

3.根据权利要求2所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述区组随机方法是利用SAS统计软件，给定种子数，产生240例受试者所接受处理的随机安排，列出流水号为001～240所对应的治疗分配。

4.根据权利要求3所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述受试者所接受处理为分为大剂量组、小剂量组、安慰剂组、阳性对照药组。

5.根据权利要求4所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述双盲方法为临床主治医生和入住病例均不清楚所使用的药物；所述双模拟方法为实验用药+安慰剂与阳性药+安慰剂同时使用。

6.根据权利要求5所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述阳性药及剂量平行对照的具体方法为：选择安慰剂对照，并同时将抗抑郁中药组合物与阳性药氟西汀进行初步比较，设计4个组别，分别为大剂量组、小剂量组、安慰剂组和阳性对照组；所述大剂量组为每天8份抗抑郁中药组合物：每次4份，每日2次，早晚各1次口服；小剂量组为每天4粒抗抑郁中药组合物：每次2粒，每日2次，早晚各1次口服。

7.根据权利要求6所述的评价抗抑郁中药组合物在治疗轻、中度抑郁症中有效性和安全性的方法，其特征在于，所述多中心方法为5家以上不同地域药物临床机构并行进行，其中西医机构2家以上，中医机构3家以上。