CN104053457A - 带槽药物洗脱医疗装置及其制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制造可植入医疗装置(例如血管内支架)的方法及设备，其中所述医疗装置具有一表面，所述表面经处理以促进内皮细胞迁移到所述医疗装置的所述表面上。特定来说，所述医疗装置的所述表面具有形成于其中的至少一个槽，所述至少一个槽可具有安置于其中的药物洗脱聚合物，或可在所述医疗装置的所述表面上提供药物洗脱聚合物涂层及在所述药物洗脱聚合物涂层中形成槽。

Description

带槽药物洗脱医疗装置及其制作方法

背景技术

本发明涉及用于制造包含腔内支架的医疗装置的方法及设备，其中医疗装置在装置的至少第一表面上具有至少一个槽，所述装置在植入人体时通常与内皮组织及血流量接触。药物洗脱聚合物安置于所述槽内，但不另外覆盖腔内支架的表面，所述槽具有药物洗脱聚合物，所述药物洗脱聚合物经处理以促进内皮细胞迁移到血管内支架的内表面上。

一般来说，血管内支架用作解决经皮球囊血管成形术的最常见问题(例如弹性回缩及内膜剖分)的机械手段。管腔内支架放置与其它血管重建过程(包含搭桥手术及球囊血管成形术)共有的一个问题是动脉的再狭窄。促成支架放置部位处的此可能再闭塞的重要因素是对动脉管腔的天然无血栓形成内层(即，内皮)的损伤及其的损失。内皮的损失(其暴露形成血栓的动脉壁基质蛋白)连同假体材料的通常形成血栓的性质一起起始凝血级联的血小板聚集及激活。取决于众多因素，例如纤维蛋白溶解系统的活动、抗凝剂的使用及病变底物的性质，此过程的结果可介于小附壁血栓到闭塞性血栓的范围内。其次，介入部位处的内皮的损失对所述部位处的最终内膜增生的成长及扩大可是关键的。先前研究已证明，受损动脉部位处的完好内皮层的存在可显著抑制平滑肌细胞相关的内膜增生的扩大。因此，动脉壁的快速再内皮化以及假体表面或支架的内表面的内皮化对于防止低流量血栓形成及对于持续通畅是关键的。除非在所述部位处以某种方式引入或种植来自另一源的内皮细胞，否则内皮的受损区域的覆盖至少最初主要通过来自完好内皮的邻近动脉区域的内皮细胞的迁移而实现。

已发现期望将生物活性剂与支架植入同时地递送到放置支架的区域。已设计许多用以将生物活性剂递送到支架植入的解剖区的支架。这些支架中的一些支架是浸渗有生物活性剂的生物可降解支架。生物可降解的经浸渗支架的实例是第5,500,013号、第5,429,634号及第5,443,458号美国专利中发现的那些支架。其它已知生物活性剂递送支架包含第5,342,348号美国专利中所揭示的支架，其中生物活性剂浸渗到编织到支架中或层压到支架上的微丝中。第5,234,456号美国专利揭示可包含所吸附的生物活性剂的亲水性支架，所述生物活性剂可包含安置于支架的亲水性材料内的生物活性剂。第5,201,778号、第5,282,823号、第5,383,927号、第5,383,928号、第5,423,885号、第5,441,515号、第5,443,496号、第5,449,382号、第4,464,450号美国专利及第0528039号欧洲专利申请案中揭示其它生物活性剂递送支架。第3,797,485号、第4,203,442号、第4,309,776号、第4,479,796号、第5,002,661号、第5,062,829号、第5,180,366号、第5,295,962号、第5,304,121号、第5,421,826号美国专利及第WO94/18906号国际申请案中揭示用于生物活性剂的腔内递送的其它装置。

在已使用基于生物可吸收或非生物可吸收聚合物或涂覆有聚合物的支架的情况下，一旦从所述聚合物洗脱出药物，所述聚合物便可导致免疫炎症反应。在采用聚合物作为生物活性剂载体的情况下，因此期望隔离聚合物与人体组织或限制聚合物到人体组织的暴露以便减小或限制在已洗脱生物活性剂之后免疫炎症反应的可能性。通过将聚合物仅安置于槽中而使其余装置表面未被覆盖，限制用于组织与聚合物之间的相互作用的触点或表面。

发明内容

本文中所揭示的实施例通常涉及一种用于生物活性化合物的体内递送的可植入装置。本发明提供具有三维构象的可植入结构材料，所述三维构象适于将生物活性剂加载到结构材料中、将结构材料植入体内及从结构剂释放生物活性剂以将药理学上可接受水平的生物活性剂递送到人体的内部区。更明确地说，本发明涉及一种可植入医疗装置，例如腔内支架、支架移植物、移植物、瓣膜、滤器、闭塞器、骨植入物或类似物，所述可植入医疗装置具有带有将生物活性剂从腔传递到支架外部的区域的微孔的空化区。

发明性结构材料具有三维构象，所述三维构象具有其中在结构材料及媒介物或载体(例如聚合物)的表面中存在至少一个槽的几何结构及构造以用于固持或吸附生物活性剂及准许生物活性剂一旦植入到人体中便从媒介物或载体洗脱。所述生物活性剂媒介物仅安置于所述至少一个槽中且不另外覆盖结构材料的表面。所述结构材料的所述三维构象可采取圆柱形、管状、平面、球形、曲线或所期望且适合于特定植入应用的其它大体形状。举例来说，根据本发明，提供一种腔内支架，其由界定所述腔内支架的大体管状形状的多个结构部件制成。所述多个结构部件中的至少一些结构部件由所述发明性结构材料构成且在所述支架的至少内表面上具有至少一个槽。本发明所涵盖的替代类型的可植入装置包含但不限于支架移植物、移植物、心脏瓣膜、静脉瓣膜、滤器、闭塞装置、导管、骨植入物、可植入避孕器具、可植入抗肿瘤球或杆或者其它可植入医疗装置。

根据本发明的一个实施例，提供一种用于递送生物活性剂的腔内支架。所述支架可具有多个结构元件或可由形成于大体管状的可完全扩张的支架中的单个结构元件制成。将至少一个槽提供于支架的保持生物活性剂且准许生物活性剂从其洗脱的内腔表面或内表面或者腔外表面或外表面中的至少一者中。所述至少一个槽在所述支架的所述表面中可为线性的、弯曲的、蜿蜒的、之字形的或其它配置，使得在植入时，所述至少一个槽的至少一部分大体平行于血管内的血流量的轴而定向以促进沿着所述至少一个槽的所述轴的内皮细胞迁移及增殖。

根据本发明的另一实施例，提供一种由平面型金属薄膜薄板形成的金属薄膜卷曲支架，所述平面型金属薄膜薄板卷曲成具有所述平面型金属薄膜薄板的连续卷绕的管状结构。所述平面型金属薄膜薄板的至少一个表面在所述表面中具有至少一个槽，使得在卷曲后，所述至少一个槽即刻完全或至少部分地驻留于所述经卷曲支架的所述最终外表面或腔外表面或者所述最终内表面或内腔表面上。

根据本发明的又一实施例，提供一种生物可吸收聚合物，其形成于立体或管状圆柱形中且具有与其相关联且可从其洗脱的生物活性剂。多个槽中的至少一者形成于聚合物柱体的至少外表面上。所述柱体是可皮下植入的且所述槽用于促进到所述表面上且跨越所述表面的内皮细胞生长。除本文中所描述外，本发明不取决于所述支架的特定几何结构、材料、材料性质或配置。

根据本发明，前述优点已经由用于制造腔内支架的本方法及设备而实现，其中至少一个槽安置于所述支架的所述内表面中。在本发明的一个实施例中，提供一种通过以下操作而制造腔内支架的方法：首先形成具有内表面及外表面的支架；且接着通过借助机械过程蚀刻所述内表面而在所述支架的所述内表面中形成至少一个槽。

可使用各种机械蚀刻过程。在一个优选实施例中，将心轴放置在所述支架内侧，且接着提供机械力以将形成于所述心轴的外表面上的至少一个槽赋予所述支架的内表面。此机械力可由抵靠所述支架的所述外表面旋转的一个或一个以上压光辊或由绕所述支架的所述外表面安置的一个或一个以上压印装置提供。在所述支架被扩张时，所述心轴可具有等于所述支架的内径的外径。

在另一优选实施例中，所述机械蚀刻过程可包括以下步骤：将加压辊放置在所述支架内侧；且在所述支架内旋转所述加压辊以将形成于所述加压辊的所述外部上的至少一个槽赋予到所述支架的所述内表面中。

在又一优选实施例中，所述机械蚀刻过程可包括以下步骤：将所述支架安置于呈所述心轴的未扩张配置的扩张心轴上；且接着向外扩张所述心轴以将所述心轴的所述外表面上的至少一个槽赋予所述支架的所述内表面。明确地说，所述扩张心轴可由在外表面上具有至少一个槽的多个配合及锥形区段形成。

在另一优选实施例中，所述机械蚀刻过程可包括以下步骤：将锥形心轴移动到所述支架的所述内表面中且沿着所述支架的所述内表面移动。在所述移动期间，所述锥形心轴提供将至少一个槽切削到所述支架的所述内表面上的切削力。明确地说，所述支架呈经扩张配置，且所述锥形心轴在其外表面上具有多个切削齿或具有带有金属切削轮廓的外表面。更明确地说，所述切削齿可为磨料粒子，包含金刚石芯片及碳化钨芯片。

在本发明的另一实施例中，提供一种通过以下操作而制造金属血管内支架的方法：首先形成具有内表面及外表面的支架；且接着通过借助化学过程蚀刻所述内表面而在所述支架的所述内表面上形成至少一个槽。优选地，所述化学过程可包括以下步骤：用感光材料涂覆所述支架的所述内表面；将掩模插入到所述支架中；通过光源照射所述支架的所述内表面；从所述支架移除所述掩模；及蚀刻曝光区域以在所述支架的所述内表面中产生至少一个槽。所述掩模可在其插入之前安置于经放气球囊上，且所述球囊在所述插入之后变得扩张。所述光源可为在单个平面中具有多个光束的同轴光源且可沿着所述支架的所述纵向轴位移。在所述蚀刻过程中，所述光源可由用于旋转移动的步进器电机驱动，或所述掩模可借助固定的光源经驱动用于旋转移动。

在本发明的又一实施例中，提供一种通过以下操作而制造金属血管内支架的方法：首先形成具有内表面及外表面的支架；且接着通过用激光蚀刻所述内表面而在所述支架的所述内表面上形成至少一个槽。在本发明的又一实施例中，提供一种通过以下操作而制造金属血管内支架的方法：首先形成具有内表面及外表面的支架；且接着通过借助放电加工过程蚀刻所述内表面而在所述支架的所述内表面中形成至少一个槽。所述放电加工过程可包含以下步骤：将放电加工电极插入到所述支架中；在所述支架内旋转所述电极；及将电流提供到所述电极以将至少一个槽切削到所述支架的所述内表面中。

已发现，通过在腔内支架的内表面上提供至少一个槽，内皮细胞附着到支架上的速率及内皮细胞沿着槽及支架的内表面的迁移速率也得以增加。此导致健全内皮在支架放置部位处的显著较快成长。在本发明的又一实施例中，提供一种支架，其在所述支架的内表面上具有至少一个槽，且药物洗脱聚合物安置于所述槽内，但不另外在支架的内表面上。此配置将允许与关联于不具有槽的支架的健全内皮相比健全内皮的较快成长的益处并且受益于可用于抑制细胞的生物活性剂或药物的存在。

附图说明

图1是嵌入患者的动脉壁内的血管内支架的一部分的部分横截面透视图；

图2是图1的表示为图2的画轮廓部分的分解图；

图3是经过一定时间之后的对应于图1的部分横截面透视图；

图4是图3的表示为图4的画轮廓部分的分解图；

图5是又经过一定时间之后的图1及3的支架及动脉的部分横截面图；

图6是图5的表示为图6的画轮廓部分的分解图；

图7是沿图5的线7-7截取的图5的支架及动脉的部分横截面图，且图解说明因薄新生内膜层覆盖支架而产生的快速内皮化；

图8是根据本发明的未扩张血管内支架的内部部分的平面图；

图9到16是沿图8的线9-9截取的槽的分解图的各种实施例，其图解说明根据本发明的槽的各种实施例的各种横截面配置及特性；

图17是根据本发明的用于制造支架的压光设备的分解透视图；

图18是从心轴的纵向轴往下看的根据本发明的用于制造支架的压印设备的部分横截面图；

图19是根据本发明的利用加压辊来制造支架的设备的分解透视图；

图20是根据本发明的用于制造支架的扩张心轴设备的分解透视图；

图21沿图20的线21-21截取的图20的心轴的部分横截面图；

图22是根据本发明的利用锥形心轴来制造支架的设备的分解透视图；

图23是根据本发明的利用化学移除方法来制造支架的设备的分解透视图；

图23A是图23的一部分的部分横截面分解图；

图23B是图23的一部分的部分横截面分解图；

图24A是根据本发明的利用旋转同轴光源来在完好管状支架内侧雕刻微型槽的设备的分解透视图；

图24B是根据本发明的利用旋转掩模及固定光源来在完好管状支架内侧雕刻微型槽的设备的分解透视图；

图25是根据本发明的用于制造支架的放电加工设备的分解透视图；且

图26到33是沿图8的线9-9截取的槽的分解图的各种实施例，其图解说明根据本发明的具有安置于槽内的药物洗脱聚合物的槽的各种实施例的各种横截面配置及特性。

具体实施方式

本发明可用于其中期望在一段时间内将生物活性剂递送到人体内的局部部位的任何指示。举例来说，本发明可用于治疗血管闭塞性疾病、紊乱或血管损伤中，用作用于在子宫内或皮下注射地递送所递送的避孕剂的可植入避孕器具，用于携载抗肿瘤剂或放射性剂且植入于肿瘤内或邻近于肿瘤植入(例如)以治疗前列腺癌，用于时间调停地递送用于治疗自身免疫紊乱(例如移植排斥反应或获得性免疫紊乱(例如HIV))的免疫抑制剂、抗病毒剂或抗生素剂，或用于治疗植入或非植入相关的炎症或感染(例如心内膜炎)。

所属领域的技术人员将理解，术语“血管内支架”打算意指放置于人体的血管系统内的支架。还将理解，术语“腔内支架”打算意指放置于人体管腔内的支架。所述血管系统为腔，术语“腔内”理解为囊括“血管内”，但反过来不适用。虽然特定参考血管内支架而描述本发明，但所属领域的技术人员将理解，腔内支架也涵盖在本发明的范围内。

如本文中所使用，术语“生物活性剂”打算包含一个或一个以上药理活性化合物，所述药理活性化合物可与药学上可接受的载体及任选地额外成分(例如抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂等等)结合。本发明中可使用的生物活性剂的实例包含但不限于：抗病毒药物、抗生素药物、类固醇、纤维连接蛋白、抗凝血药物、抗血小板功能药物、防止在血管的内表面壁上的平滑肌细胞生长的药物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、水蛭素、链激酶、抗增生剂(例如，甲氨蝶呤、顺氯氨铂、氟尿嘧啶、阿霉素)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、β-胡萝卜素、维生素E)、抗代谢物、血栓烷抑制剂、非类固醇及类固醇消炎药物、免疫抑制剂(例如雷帕霉素)、β及钙通道阻断剂、基因材料(包含DNA及RNA片段、完整的表达基因)、抗体、淋巴因子、生长因子(例如，血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(FGF))、前列腺素、白三烯、层粘连蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、一氧化氮(NO)以及整合素。

术语“槽”的使用打算解释为具有长度、宽度及深度的伸长的通道、凹部或凹陷部，所述长度大于所述宽度且所述深度小于医疗装置的第一表面与第二表面之间的距离。槽可具有如下文中所描述的各种各样的横向横截面形状，且可具有各种各样的伸长的形状，包含线性、曲线性、曲折、之字形、正弦形或相对于其中驻留槽的表面的类似形状。槽还可沿着其长度具有恒定或可变宽度及深度。然而，假设，沿着槽的长度没有一点的槽的深度可大于医疗装置的第一表面与第二表面之间的距离，即，槽不是狭槽，甚至在狭槽可由邻近材料层定边界或紧接近于邻近材料层(例如，在卷曲的管状薄板支架中)的情况下也是如此。在由具有薄板材料的连续邻近层的经卷曲材料薄板组成的医疗装置的例子中，槽在其被卷曲之前将具有小于单个薄板的厚度的深度且不通过经卷曲医疗装置的任何单个层或不形成通过经卷曲医疗装置的任何单个层的狭槽。

参考图1及2，血管内支架200图解说明为安置于与动脉壁210衔接的动脉290内。仅出于说明性目的，图1到6中所展示的血管内支架200是Palmaz.TM.球囊可扩张支架，如此项技术中所已知，支架200具有内表面201及外表面202。图1及2图解说明在支架200已放置于动脉290内之后不久及在支架200已嵌入到动脉壁210中之后的支架200，如此项技术中所已知。图1及2图解说明可通常被认为是血管内支架的正确放置的内容。支架200优选地包含可由不锈钢或其它金属材料制造的多个金属部件或支撑条203，如此项技术中所已知。如图1及2中所图解说明，在支撑条203已嵌入动脉壁210中之后，支架200的正确放置产生在支撑条203之间突出的组织丘体211。支撑条203还在动脉壁210中形成齿槽或线性凹陷部204。取决于动脉290的堵塞的程度及在放置支架200之前所利用的仪器的类型及量，组织丘体211可保持内皮细胞(未展示)。

参考图3及4，在经过一定时间之后，薄血栓层215快速地填充凹陷部204且覆盖支架200的内表面201。如图4中可见，血栓215的边缘216朝向在支撑条203之间突出的组织丘体211飘动。保持于组织丘体211上的内皮细胞可提供动脉壁210的再内皮化。

参考图5及6，动脉壁210的内皮再生以多中心方式继续进行，如由箭头217所图解说明，其中内皮细胞迁移到且越过由血栓215覆盖的支架200的支撑条203。假定已适当地植入或放置支架200，如图1及2中所图解说明，令人满意的快速内皮化产生薄组织层218，如图7中所展示。如此项技术中所已知，为实现支架200的适当放置或嵌入，支架200必须稍微过扩张。在支架200(其为球囊可扩张支架)的情形中，针对支架200的最终扩张而挑选的球囊直径必须比邻近植入部位的动脉或血管的所匹配直径大10%到15%。如图7中所展示，动脉290的管腔219的直径Di是令人满意的。如果动脉壁210的再内皮化受支架的欠扩张或受动脉壁在支架放置之前或在支架放置期间的过度剥脱损害，那么发生较慢再内皮化。此因较厚新生内膜层的形成而产生增加的血栓聚集、肌细胞的增殖及减小的腔直径Di。

参考图8，图解说明根据本发明的血管内支架300。仅出于说明性目的，血管内支架300的结构图解说明为以其初始未扩张配置而图解说明的PALMAZ球囊可扩张支架，如此项技术中所已知。应理解，据信，本发明的改进适于与具有任何构造或由任何材料制成的任何血管内支架一起使用，如下文中将描述。类似地，还据信，本发明在用于制造血管内支架的方法方面的改进适合于制造任何类型的血管内支架，如下文中还将描述。

如图8中所图解说明，血管内支架或支架300具有内表面301及外表面302，外表面302通常以邻接关系嵌入到动脉壁210中。根据本发明，支架300的内表面301具备至少一个槽400。如果需要，如下文中将较详细描述，多个槽400可提供于支架300的内表面301上或其中。本发明的至少一个槽400或多个槽可以任何适合方式提供于支架300的内表面301中或其上，例如通过以下操作：磨蚀支架300的内表面301以提供至少一个槽400；化学或机械蚀刻过程；使用激光或激光蚀刻过程；使用金刚石钻头的工具；使用任何适合磨料材料；或使用可将所要槽或多个槽400提供于支架300的内表面301中或其上的任何工具或过程，如下文中将较详细描述。

如图8中所展示，可安置至少一个槽或多个槽400，其中所述槽的纵向轴410实质上与支架300的纵向轴305平行地安置。或者，至少一个槽400的纵向轴410可实质上垂直于支架300的纵向轴305而安置，如由槽400’’’’所图解说明；或槽的纵向轴410可相对于支架300的纵向轴305以钝角或锐角安置，如由槽400’所图解说明。槽400’相对于纵向轴305做出的角度取决于相对于支架300的纵向轴305从哪一方向测量所述角度而为锐角或钝角。举例来说，如果槽400’的纵向轴与纵向轴305之间的角度测量为由箭头A所指示，那么所述角度为锐角。如果所述角度测量为以箭头B，那么所述角度为钝角。

仍参考图8，多个槽400可提供于支架300的内表面301上，仅出于说明性目的展示两个槽400。代替多个个别槽(例如槽400)，可以蜿蜒方式提供单个槽400”以便覆盖与所期望一样多的支架300的内表面301。类似地，可以交叉影线方式或图案提供槽，如由槽400’’’所展示。槽400、400’、400”、400’’’及400’’’’可按需要单独地或彼此组合地提供，以提供所期望的无论什么槽图案，包含对称或不对称的槽图案。应注意，各种槽400到400’’’’的角度处置及位置将基于动脉201(图1)内的支架300的扩张而变化及更改，支架300以图8中的其未扩张配置而图解说明。类似地，如果支架300是由金属丝或不同长度的金属丝制成的支架，那么形成于此金属丝或金属丝部件上的槽的处置及角度定向将类似地基于此支架的扩张及植入而更改。应进一步注意，如先前所论述，槽或多个槽可提供于任何血管内支架的内表面中或其上，以便增加内皮细胞在血管内支架的内表面上或越过其的迁移速率。

参考图9到16，将较详细描述槽400的各种实施例。一般来说，如图9中可见，槽400具有宽度W、深度D及长度L(图8)。宽度W及深度D可沿着槽400的长度L为相同的或不变化。或者，槽的宽度W可沿着槽400的长度L变化。或者，槽的深度D可沿着至少一个槽的长度L变化。或者，槽400的宽度W及深度D两者可沿着至少一个槽的长度变化。类似地，如同如结合图8所描述的槽或多个槽400的位置及角度处置，槽或多个槽400的宽度W、深度D及长度L可按需要而变化，且可在支架300的内表面301上安置不同类型及图案的槽400。

如图9到16中所展示，槽400可具有多种不同横截面配置。如需要，槽或多个槽400的横截面配置可沿着槽的长度L变化；或槽的横截面配置可不沿着至少一个槽400的长度变化。类似地，可利用针对槽的此些横截面配置的组合。槽或多个槽400的横截面配置可实质上关于槽400的纵向轴410对称，如图8及9中所图解说明；或至少一个槽的横截面配置可实质上关于至少一个槽的纵向轴410不对称，如图14及16中所图解说明。槽400的横截面配置可采取多种形状，所述多种形状中的一些形状图解说明于图9到16中且包含实质上为以下各项的那些横截面配置：方形(图9)；U形(图10)；三角形或V形(图1)；矩形(图12)；及三角形或键槽形(图13)。每一槽400的壁表面303可实质上是平滑的，例如图9到13中所图解说明，或壁表面303可为锯齿状的或不平滑的，如图14及16中所图解说明。如图15中所图解说明，如果需要，壁表面303还可具备至少一个突出部304及至少一个凹入部305，且额外突出部304及凹入部305可按需要而提供。

槽或多个槽400的深度D可在大约半微米到大约十微米的范围内。槽或多个槽400的宽度W可在大约两微米到大约四十微米的范围内。当然，宽度W及深度D可依据前述范围而变化，假设内皮细胞到支架300上的迁移速率不受损害。槽400的长度L可延长支架300的整个长度，例如图8的槽400；或槽的长度L’可小于支架300的整个长度，例如图8中的槽400’’’’。本发明的槽或多个槽可沿着支架300的内表面301是连续的或不连续的。

支架300的内表面301的不具备根据本发明的槽或多个槽400的部分可具有任何适合或所要表面处理，例如经电抛光表面，如此项技术中所已知，或可具备所期望的无论什么表面处理或涂层。据信，当根据本发明的至少一个槽安置或提供于血管内支架300的内表面301上或其中时，在植入支架300之后，内皮细胞在支架300的内表面301上的迁移速率将经增加超过在内表面301不具备根据本发明的至少一个槽的情况下将获得的迁移速率。

为制造具有安置于支架的内表面中的至少一个槽的血管内支架，用于在金属上雕刻微型槽的当前最优技术似乎是光蚀刻。本发明提供在完好管状支架内侧雕刻带槽图案的经改进方法。

参考图17，压光设备450图解说明为在支架坯件300的内表面301上或其中形成至少一个槽400(未展示)。压光设备450包含至少一个压光辊451及内心轴452。压光辊451具备轴承轴心453及小齿轮454，所述小齿轮由齿轮传动455及齿轮传动设备456驱动。轴承轴心453接纳于轴承块457中，所述轴承块具有用于接纳轴承轴心453的槽458。轴承块457还包含底板459且轴承块457可通过与形成于底板459中的狭槽461可滑动地配合而在所述底板中沿由箭头460展示的方向移动。轴承块457进一步具备开口或轴承轴颈465以用于可旋转地接纳安置于心轴452的端部上的安装轮毂466。压光辊沿由箭头467展示的方向旋转且对支架坯件300的外表面302产生足以将形成于心轴452的外表面上的槽图案468赋予支架坯件300的内表面301的力。心轴452在心轴452的外表面上将具有隆起槽图案468，所述隆起槽图案对应于将形成于支架300的内表面301上或其中的所要槽或多个槽400。心轴452的隆起槽图案468必须是足够坚硬的以使得能够在不使心轴452的槽图案468变钝的情况下形成许多支架300。心轴452可具有对应于支架300的长度的工作长度及比其工作长度长的总体长度以准许将心轴安装轮毂466接纳于轴承块457内及将安装轮毂466接纳于齿轮传动设备456内。

仍参考图17，心轴452的外径优选地在其收缩状态中等于支架300的内径。在支架300已完全扩张之后，槽图案468可对应于将形成于支架300的内表面301上的槽或多个槽400的所要槽图案。如果在支架300的扩张后的所要槽图案使槽或多个槽400在支架300的扩张后沿着经扩张支架300的纵向轴彼此平行，那么槽图案468或扩张前槽图案必须具有用以在支架300的径向扩张之后获得所要扩张后槽图案的定向。支架300可稍微地预扩张以促进其在心轴452上的放置以便防止支架300的刮擦。心轴452可包含与支架坯件300上的对应凹口469’配合的定向机构或销469，以便确保支架坯件300相对于心轴452的适当定向。支架300可在其已适当地定向之后圆周地围绕心轴452卷边。用以将所要槽图案468赋予支架300的内表面301上或其中的力由压光辊451提供。

参考图18，提供用以将所要槽图案赋予支架坯件300的内表面301中或其上的替代结构。代替压光辊451，可利用冲床或压印设备470将支架300的内表面301压迫于心轴452的槽图案468上。压印设备470可包含附接到压印区段473的液压缸471或液压活塞472。压印区段473的内表面474具有在其安置于心轴452上时匹配支架300的外曲率半径475的曲率半径。如果需要，多个压印装置470'可绕支架300的外表面302而安置，或替代地，可利用单个压印装置470，且支架300及心轴452可经旋转以将支架300定向在压印区段473下方。

参考图19，所要槽400可通过充当内心轴的加压辊480而形成于支架坯件300的内表面301上。加压辊480在其端部由辊轴承块481支撑，其在构造上类似于先前所描述的轴承块457。类似地，可提供齿轮传动或传动齿轮机构482，其在构造上也类似于齿轮传动455。加压辊480在加压辊480的一端处具有轴承轴心483，轴承轴心483由轴承块481中的开口或轴颈轴承484接纳。加压辊480的另一端可具有接纳于齿轮传动机构482中的旋转环齿轮486内的小齿轮485。可提供备份壳体(例如两部分备份壳体487、487')以用于在加压辊480于支架坯件300内旋转时固定地紧固支架坯件300，以便将形成于加压辊480的外部上的槽图案468赋予支架坯件300的内表面301。

参考图20及图21，图解说明用于在支架坯件300的内表面301上或其中形成所要至少一个槽400的扩张心轴设备500。扩张心轴501优选地由具有形成于每一区段502的外表面503上的所要槽图案468的多个配合及锥形区段502形成。支架坯件300安置于呈扩张心轴501的未扩张配置的扩张心轴501上，支架坯件300通过先前所描述的凹口469’及销469而相对于心轴501定向。可利用如先前结合图19所描述的备份壳体487及487’来在扩张心轴501向外扩张时保持支架坯件300以将所要槽图案468赋予支架坯件300的内表面301上或其中。就此来说，扩张心轴501具备锥形内部活塞505，所述锥形内部活塞在沿箭头506的方向移动后即刻向外压迫心轴区段502以呈现其所要经扩张配置，此压迫心轴501上的槽图案468抵靠支架坯件300的内表面301。可利用O型环507来将支架300紧固在心轴501上。

参考图22，图解说明锥形心轴槽形成设备530。锥形心轴531由用以固定地紧固锥形心轴531的心轴支撑托架或其它适合结构532支撑，如图22中所展示。锥形心轴531的端部533具有安装于其上的多个切削齿534。切削齿534可为以任何适合方式紧固到锥形心轴531的磨料粒子，例如金刚石芯片或者碳化钨粒子或芯片，且切削齿534在支架坯件300的内表面301上或其中形成所要槽或多个槽400。或者，代替切削齿534，锥形心轴531的外表面535可具备与形成于金属切削锉刀或粗锉刀上的表面相当的表面，且所述锉刀或粗锉刀的轮廓将形成所要槽400。支架固持夹具537经提供以按任何所要方式支撑支架坯件300，且支架固持夹具367可具备活塞缸机构368、369以提供支架300相对于锥形心轴531的相对移动。或者，支架300可为固定的，且可提供适合机构来将锥形心轴531移动到支架300的内表面301中且沿着支架300的内表面301移动。优选地，支架300呈其经扩张配置。

参考图23、23A及23B，图解说明用于在支架坯件300的内部表面301上或其中形成所要槽或多个槽400的化学移除技术及设备600。提供支架固持夹具601，且固持夹具601可在构造上类似于图22的支架固持夹具367的构造。再次，支架坯件300具备定向凹口或定位器狭槽469’。光掩模602由例如麦拉(Mylar)膜的材料形成。掩模602的尺寸对应于支架300的内表面301的内表面积。掩模602形成为圆柱形定向以形成掩模套筒603，所述掩模套筒包裹到经放气球囊605(例如常规球囊血管成形术导管的球囊)上。常规光致抗蚀剂材料旋涂到支架坯件300的内表面301上。安置于球囊605上的掩模套筒603插入到支架300中，且球囊605经扩张以将掩模套筒603压迫成与支架300的涂覆有光致抗蚀剂的内表面301为邻接关系。球囊605可具备与掩模套筒603上的定向凹口607对应的定向销606，所述定向凹口又还与支架坯件300上的定位器狭槽469’对准。球囊605的扩张足以将掩模套筒603挤成与支架300的涂覆有光致抗蚀剂的内表面301邻接接触；然而球囊605并不充气到足以将光致抗蚀剂材料挤出支架300。支架300的内部表面301接着由适合光源610经由球囊605的内侧穿过球囊壁进行照射。接着将球囊605放气且将掩模套筒603从支架300的内部移除。将非聚合光致抗蚀剂材料冲洗掉且将聚合抗蚀剂材料烤硬在支架300的内部上。接着将槽或多个槽400化学蚀刻到支架300的内部表面301上的未受保护金属表面中。接着通过常规化学或机械技术而移除经烤制光致抗蚀剂材料。

或者，代替使用麦拉薄板作为掩模602来形成掩模套筒603，掩模602可直接形成于球囊605的外表面上，如图23A中所展示。直接在球囊外表面上产生掩模602可通过以下操作而实现：将掩模602物理粘着到球囊605的外表面上；或通过以薄膜方法沉积UV吸收材料来沉积所要槽图案468而将掩模602形成到球囊605的表面上。在利用如图23B中所展示的掩模套筒603的情形中，球囊材料必须是足够柔顺的以便防止可遮蔽所得掩模602的球囊壁起皱。在掩模602形成于球囊605上(如图23A中所展示)的情形中，应使用非柔顺球囊605，以便通过伸展柔顺球囊壁而不使所得图像失真。如果另一方面，将掩模602物理粘着到球囊605的外壁，那么可使用柔顺球囊605，假设掩模602在球囊605处于其经完全扩张直径时粘着到球囊605。

参考图24A及24B，展示用于在完好管状支架300内侧形成槽的方法，此涉及在先前涂覆有感光材料的支架300内侧投射经图案化光，如(举例来说)结合图23(PSM)所论述。曝光区域经受化学蚀刻以产生带槽图案。此方法涉及使用在单个平面中具有多个小光束801的同轴光源800。光源800可以与感光材料的充分暴露一致的速率沿着管或支架300的纵向轴位移。计算机驱动的步进器电机可用于驱动x及y平面中的光源，此将允许交错的槽(参见图24A)。一个遍次可形成1mm间距，而下一遍次形成500μm，以此类推。

旋转移动可针对之字形、螺旋形或波状图案引入槽方向的可变性。或者，光源800可为固定的，如图24B中所展示，且光束将与掩模602的内表面上所需的槽一样窄及长。掩模602的步进将允许槽的窄间距。

参考图25，EDM过程及设备700在支架300的内部301上提供所要槽或多个槽400。非传导性支架对准及固持夹具701、701’(其在构造上类似于先前所描述的备份壳体487、487’)提供如坯件300的固持支架。轴承块组合件702(其类似于图19的轴承块组合件481)连同提供于传动齿轮机构704内的转位及电流传送圆盘703一起提供，所述传动齿轮机构在构造上类似于先前结合图19及17所描述的传动齿轮机构482及455。在支架坯件300内旋转放电加工(“EDM”)电极710，所述EDM电极具有用于分别与轴承块组合件702及圆盘703协作的安置于其端部处的轴承轴心711、712。电流被提供到电极710的隆起表面或槽图案468以将所要槽或多个槽400切削到支架300的内表面301中。

最后，转到图26到33，图解说明本发明的包含聚合物填充的槽800的另一实施例。如参考图9到16所描述的至少一个槽400的前述所描述实施例，聚合物填充的槽800可具有多种不同横截面配置。如需要，槽或多个槽800的横截面配置可沿着槽的长度L变化；或槽的横截面配置可不沿着至少一个槽800的长度变化。类似地，可利用槽的此些横截面配置的组合。槽或多个槽800的截面配置可实质上关于槽800的纵向轴对称；或至少一个槽的横截面配置可实质上关于至少一个槽的纵向轴不对称。槽400的横截面配置可采取多种形状，所述多种形状中的一些形状图解说明于图26到33中且包含实质上为以下各项的那些横截面配置：方形(图26)；U形(图27)；三角形或V形(图28)；矩形(图29)；及截断三角形或键槽形(图30)。每一槽800的壁表面303可实质上是平滑的，例如图26到30中所图解说明；或壁表面303可为锯齿状的或不平滑的，如图31及33中所图解说明。如图32中所图解说明，如果需要，壁表面303还可具备至少一个突出部304及至少一个凹入部305，且如需要，可提供额外突出部304及凹入部305。

槽或多个槽800的深度D可在大约半微米到大约十微米的范围内。槽或多个槽800的宽度W可在大约两微米到大约四十微米的范围内。当然，宽度W及深度D可依据前述范围而变化，假设内皮细胞到支架300上的迁移速率不受损害。槽800的长度L可延伸支架300的整个长度，例如图8的槽400；或槽800的长度L’可小于支架300的整个长度，例如图8中的槽400’’’’。本发明的槽或多个槽可沿着支架300的内表面301是连续的或不连续的。

生物相容性聚合物810安置于槽800的至少一部分且更优选地槽800的至少一实质部分内。生物相容性聚合物810是为能够洗脱生物活性剂的类型。特定生物活性剂洗脱聚合物在此项技术中是众所周知的且特此以引用的方式并入。

生物相容性聚合物810仅存在于槽800中且不另外在支架300的内表面301或外表面302上。如上文所论述，支架300的内表面301或外表面302的尚不具备槽或多个槽800且因此其上不具有聚合物810的部分可具有任何适合或所要表面处理，例如经电抛光表面，如此项技术中所已知，或可具备所期望的无论什么表面处理或涂层。已发现，在根据本发明的至少一个槽安置或提供于血管内支架300的内表面301上或其中时，在植入支架300之后，内皮细胞在支架300的内表面301上的附着、迁移及增殖的速率经增加超过不具有根据本发明的至少一个槽的支架中所观察到的附着、迁移及增殖的速率。

以下表1综述在具有及不具有根据本发明的槽两种情况下内皮细胞到金属、聚合物及混合金属-聚合物样片表面上的迁移距离。表1中所反映的测试通过制备均为1平方厘米的金属样片样本而进行。所有样片样本均为具有经电抛光及钝化的所暴露金属表面的1平方厘米的316L不锈钢或L605钴铬合金。样片厚度介于大约0.020”到0.025”之间。将聚对二甲苯C通过化学气相沉积涂覆到样片上达介于2微米到3微米之间的厚度。槽尺寸的宽度为12微米且深度为3微米，其中邻近槽之间具有12微米间距。使用每一样本类型的三个复制品。

仅金属样片使用金属丝放电加工(EDM)而切削、机械抛光、接着电抛光、用酸钝化且接着清洁及封装。涂覆有聚对二甲苯C的样片从金属薄板而切削、涂覆有聚对二甲苯C且接着清洁及封装。涂覆有聚对二甲苯C的带槽样片从金属薄板而切削、机械抛光，槽通过激光烧蚀而形成且接着包含槽图案的整个表面如以上所述用聚对二甲苯C来涂覆，经涂覆样片接着被清洁及封装。带有具有金属槽的外部表面的涂覆有聚对二甲苯C的样片通过以下操作而制备：从金属薄板切削样片、机械抛光、后面接着如以上所描述涂覆有聚对二甲苯C、接着通过激光烧蚀形成穿过聚对二甲苯涂层且到金属样片中的槽图案、接着电抛光到最终槽深度、后面接着钝化所暴露金属、使所述钝化无效、清洁及封装样片。最后，具有带有所暴露外部金属表面的聚对二甲苯填充的槽的样片通过以下操作而制备：从金属薄板切削样片、将样片机械抛光、将槽图案激光烧蚀到金属样片中、接着用聚对二甲苯涂覆样片、将带槽表面机械抛光或平面化以暴露邻近槽之间的金属着落区域、用超声波清洁样片、将所暴露金属电抛光、将所暴露金属钝化、使钝化酸无效、清洁及封装样片。

表1

如依据表1将理解，在不使金属暴露的情况下，在与裸金属表面、不带槽的涂覆有聚对二甲苯的金属表面或带槽的涂覆有聚对二甲苯的金属表面相比时，聚对二甲苯填充的金属槽及所暴露金属槽之间的聚对二甲苯覆盖的着落区域两者均展现显著较大的内皮细胞迁移。

将理解，本发明不限于构造、操作、确切材料或所展示及所描述的实施例的确切细节，因为所属领域的技术人员将明了明显修改及等效物。因此，本发明因此仅由所附权利要求书的范围限制。

Claims (14)

1.一种可植入医疗装置，其包括可植入生物材料，所述可植入生物材料具有第一表面及第二表面、在所述第一表面及所述第二表面中的至少一者中的至少一个槽及聚合物，能够从仅安置于以下各项中的一者处的所述聚合物洗脱生物活性剂：在所述槽内或在邻近槽之间的着落区域上。

2.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述可植入生物材料进一步包括支架且所述至少一个槽为所述支架的内表面。

3.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述生物活性剂包括选自由以下各项组成的化合物群组的化合物：抗生素药物、抗病毒药物、肿瘤剂、类固醇、纤维连接蛋白、抗凝血药物、抗血小板功能药物、防止血管的内表面壁上的平滑肌细胞生长的药物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、水蛭素、链激酶、抗增生剂、抗氧化剂、抗代谢物、血栓烷抑制剂、非类固醇及类固醇消炎药物、免疫抑制剂(例如雷帕霉素)、β及钙通道阻断剂、基因材料(包含DNA及RNA片段、完整的表达基因)、抗体、淋巴因子、生长因子、血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子、前列腺素、白三烯、层粘连蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、一氧化氮及整合素。

4.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述可植入生物材料为金属。

5.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述可植入生物材料为聚合物。

6.根据权利要求5所述的可植入医疗装置，其中所述至少一个槽形成于所述聚合物中。

7.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述至少一个槽具有介于大约0.5微米与10微米之间的深度。

8.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述至少一个槽具有介于大约2微米到40微米之间的宽度。

9.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其包括由着落区域分离的多个槽，其中所述多个槽中的每一者的宽度及所述着落区域中的每一者的宽度实质上相等。

10.一种制造可植入医疗装置的方法，其包括以下步骤：提供具有第一表面及第二表面的可植入医疗装置；及在所述第一表面或所述第二表面中的至少一者中形成由着落区域分离的多个槽；及i)用聚合物至少部分地填充至少一个槽或ii)将聚合物安置于所述可植入医疗装置的着落区域上。

11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括以下步骤：暴露所述可植入医疗装置的所述着落区域同时使所述至少一个槽至少部分地填充有所述聚合物。

12.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括以下步骤：钝化所述可植入医疗装置的所暴露金属。

13.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括以下步骤：将聚合物安置于所述可植入医疗装置上；及形成穿过所述聚合物且到所述可植入医疗装置的所述第一表面或所述第二表面中的至少一者中的所述多个槽。

14.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括以下步骤：将聚合物安置于所述可植入医疗装置的所述第一表面或所述第二表面中的至少一者上且安置到其中的所述多个槽中；移除所述聚合物的一部分，使得所述着落区域被暴露且所述聚合物仅驻留于所述多个槽中。