JP2014524314A - 溝付きの薬物溶出性医療用デバイスおよびこれを作製する方法 - Google Patents

Abstract

【解決手段】
本発明は、静脈内ステントなどのインプラント可能な医療用デバイスの製造方法および装置であって、この医療用デバイスが、この医療用デバイスの表面上の内皮細胞の遊走を促進するように処理された表面を有する、方法および装置に関する。具体的には、この医療用デバイスの表面は、その中に形成された少なくとも１つの溝を有し、この少なくとも１つの溝は、その中に配置された薬物溶出ポリマーを有してもよいし、または薬物溶出ポリマーコーティングがこの医療用デバイスの表面上に設けられ、溝が薬物溶出ポリマーコーティングに形成されてもよい。
【選択図】図２９

Description

本発明は、管腔内ステントを含む医療用デバイスの製造方法および装置に関し、上記医療用デバイス医療用具は、身体内にインプラントされた場合、内皮組織および血流と一般には接触しているデバイスの少なくとも第一の表面上に少なくとも１つの溝を有する。薬物溶出性ポリマーは、溝の中に配置されるが、管腔内ステントの表面は覆わず、上記溝は、血管内ステントの内面上への内皮細胞の遊走を促進するように処理された薬物溶出性ポリマーを有する。

血管内ステントは、一般に、エラスティックリコイルおよび内膜解離などの、経皮的バルーン血管形成術の最も一般的な問題を解決するための機械的手段として用いられる。バイパス手術およびバルーン血管形成術を含む他の血行再建術と共通する、腔内ステント配置の１つの問題は、動脈の再狭窄である。ステント配置の部位におけるこの潜在的な再閉塞に寄与する重要な要因は、動脈管腔の自然な抗血栓性の裏打ち層である内皮細胞の損傷および喪失である。内皮細胞の喪失、血栓形成性動脈壁マトリクスタンパク質を露出させることは、補綴材料の血栓形成性の一般的に血栓形成性の性質とともに、血小板沈着および凝固カスケードの活性化を示す。線維素溶解系の活性、抗凝固剤の使用、および病変の基質の性質などの多くの要因により、このプロセスの結果は、小さい壁細胞から閉塞性の血栓にまでおよび得る。第二に、介入部位での内皮の喪失は、その部位での最終的な内膜過形成の発達および程度に対して重要であり得る。以前の研究では、損傷した動脈部位におけるインタクトな内皮層の存在が、平滑筋細胞関連の内膜過形成の程度を有意に阻害し得ることが示された。動脈壁の急速な再内皮化、および補綴物表面またはステントの内面の内皮化は、従って、低流量血栓形成の予防および継続した開存性のために重要である。別の供給源からの内皮細胞がどうにかして導入されてその部位で播種しない限り、内皮細胞の損傷した領域の被覆は、インタクトな内皮の隣接する動脈領域からの内皮細胞の遊走によって主に、少なくとも最初は達成される。

ステント留置と同時に、ステントが留置される領域に対して生物活性剤を送達することが望ましいことが見出されている。ステント留置の解剖学的な領域に対して生物活性剤を送達するための多くのステントが設計されている。これらのステントの一部は、生物活性剤を含浸されている生分解性ステントである。生分解性の含浸されたステントの例は、米国特許第５，５００，０１３号、同第５，４２９，６３４号、および同第５，４４３，４５８号に見出されるステントである。他の公知の生物活性剤送達ステントとしては、米国特許第５，３４２，３４８号に開示されるステントが挙げられており、このステントでは、生物活性剤が繊維中に含浸されており、これがステントに織られるか、またはステントに積層される。米国特許第５，２３４，４５６号は、親水性のステントを開示しており、これは、ステントの親水性物質内に配置された生物活性剤を含む、吸着された生物活性剤を含んでもよい。他の生物活性剤送達ステントは、米国特許第５，２０１，７７８号、同第５，２８２，８２３号、同第５，３８３，９２７号；同第５，３８３，９２８号、同第５，４２３，８８５号、同第５，４４１，５１５号、同第５，４４３，４９６号、同第５，４４９，３８２号、同第４，４６４，４５０号、および欧州特許出願公開第０ ５２８ ０３９号に開示される。生物活性剤の管腔内送達のための他のデバイスは、米国特許第３，７９７，４８５号、同第４，２０３，４４２号、同第４，３０９，７７６号、同第４，４７９，７９６号、同第５，００２，６６１号、同第５，０６２，８２９号、同第５，１８０，３６６号、同第５，２９５，９６２号、同第５，３０４，１２１号、同第５，４２１，８２６号および国際公開第９４／１８９０６号に開示される。

生体吸収性または非生体吸収性のポリマーベースのまたはポリマーコーティングされたステントを用いる場合、ポリマーは、薬物が一旦ポリマーの外側に溶出されれば、免疫炎症性の反応を生じ得る。ポリマーが生物活性剤担体として使用される場合は、従って、生物活性剤が溶出された後に免疫炎症性反応の可能性を低減するかまたは制限するために身体組織に対するポリマーの暴露を隔離させるかまたは制限することが望ましい。溝の中にのみポリマーを配置して、デバイスの残りの表面を覆われない状態に残しておくことによって、組織とポリマーとの間の相互作用のための接触または表面が制限される。

本明細書に開示される実施形態は一般に、生物活性化合物のインビボ送達のためのインプラント可能なデバイスに関する。本発明は、構造材料中に生物活性剤をロードし、この構造材料をインビボでインプラントし、この構造材料から生物活性剤を放出して薬理学的に許容可能なレベルの生物活性剤を身体の内部領域に送達するために適切な三次元の構成を有するインプラント可能な構造材料を提供する。さらに詳細には、本発明は、例えば、管腔内ステント、ステント−グラフト、グラフト、弁、フィルター、閉塞物（ｏｃｃｌｕｄｅｒ）、骨のインプラントなど、腔からステントの外部領域へ生物活性剤を伝達する微小孔を有する空洞のある領域を有する、インプラント可能な医療用デバイスに関する。

本発明の構造材料は、生物活性剤を保持するか吸着しており、一旦身体内にインプラントされたときに、ビヒクルまたは担体からそれが溶出することを可能にするために、ポリマーなどの、その構造材料の表面の少なくとも１つの溝およびビヒクルまたは担体中にある、幾何形状および構造を有する三次元形状を有する。生物活性剤ビヒクルは、少なくとも１つの溝の中にのみ配置されており、構造的材料の表面は覆わない。この構造材料の三次元構造は、特定のインプラント適用について所望され、適している、円柱状、管状、平面、球状、曲線または他の一般的な形状を想定し得る。例えば、本発明によれば、管腔内ステントについて一般的な管状の形状を規定する複数の構造部材からできている管腔内ステントが提供される。複数の構造的部材のうち少なくとも一部は、本発明の構造材料から構成され、ステントの少なくとも内面上に少なくとも１つの溝を有する。本発明によって考慮されるインプラント可能なデバイスの別の種類としては、限定するものではないが、ステント−グラフト、グラフト、心臓弁、静脈弁、フィルター、閉塞デバイス、カテーテル、骨のインプラント、インプラント可能な避妊薬、インプラント可能な抗腫瘍ペレットもしくはロッド、またはインプラント可能な医療用デバイスが挙げられる。

本発明の一実施形態によれば、生物活性剤の送達のための管腔内ステントが提供される。このステントは、複数の構造的な構成要素を有してもよいし、または一般的には管状に、直径方向に、伸張性のステントに形成される単一の構造的な構成要素から形成されてもよい。少なくとも１つの溝が、ステントの管腔もしくは内面、または反管腔もしくは外面のうちの少なくとも１つに設けられ、この溝が生物活性剤を保持して、それから生物活性剤が溶出することを可能にする。この少なくとも１つの溝は、ステントの表面において、直線であっても、曲線であっても、曲がりくねっていても、ジグザグでもまたは他の形状であってもよく、その結果インプラントされた場合、この少なくとも１つの溝の少なくとも一部は、血管内の血流の軸に対して一般的に平行に方向づけられて、この少なくとも１つの溝の軸に沿った内皮細胞遊走および増殖を促進する。

本発明の別の実施形態によれば、金属薄膜、コイリングステントであって、金属薄膜の平面なシートの連続的な巻きつけを有する管状構造に巻かれる金属薄膜の平面なシートから形成されるものが提供される。金属薄膜の平面なシートの少なくとも１つの表面は、その表面に少なくとも１つの溝を有し、その結果、コイル状に巻回する際に、少なくとも１つの溝が、完全にまたは少なくとも一部は、そのコイル状に巻かれたステントの最終の外面もしくは反管腔、または最終の内面または管腔表面上に残る。

本発明のさらに別の実施形態によれば、固体または管状の円柱状形状に形成され、それと会合しており、それから溶出可能な生物活性剤を有する生体吸収性ポリマーが提供される。複数の溝のうちの少なくとも１つが、ポリマーの円柱の少なくとも外面に形成される。この円柱は、皮下にインプラントされ、その溝は、本明細書に記載の表面以外の表面上におよびそれを横切って内皮細胞増殖を促進するように機能し、本発明は、ステントの特定の幾何形状、材料、材料特性または構成に依存しない。

本発明によれば、前述の利点は、ステントの内面に配置された少なくとも１つの溝を有する管腔内ステントを製造するための本発明の方法および装置によって達成されている。本発明の一実施形態では、内面と外面とを有するステントを最初に形成することと、次いで、この内面を機械的なプロセスでエッチングすることによりステントの内面において少なくとも１つの溝を形成することと、を含む、管腔内ステントの製造方法が提供される。

種々の機械的なエッチングプロセスが用いられてもよい。１つの好ましい実施形態では、マンドレルを、ステントの内側に置き、次いで、機械的な力を与えて、ステントの内面に対してマンドレルの外面上に形成される少なくとも１つの溝を与える。このような機械的な力は、ステントの外面に対して回転する１つ以上のカレンダリングローラーによって、またはステントの外面に対して配置された１つ以上のスタンピングデバイスによって提供され得る。このマンドレルは、ステントが拡張されるとき、ステントの内径に等しい外径を有してもよい。

別の好ましい実施形態では、機械的なエッチングプロセスは、ステントの内側に圧痕（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）ローラーを置く工程と、ステント内でこの圧痕ローラーを回転して、この圧痕ローラーの外側に形成される少なくとも１つの溝を、ステントの内面に付与する工程をと包含し得る。

さらに別の好ましい実施形態では、この機械的エッチングプロセスは、このマンドレの拡張されていない構成で拡張マンドレルの上にステントを配置する工程と、次いで、このステントの内面に対してマンドレルの外面上に少なくとも１つの溝を付与するようにこのマンドレルを外向きに拡張する工程とを包含し得る。特に、拡張するマンドレルは、外面上に少なくとも１つの溝を有する複数の接合およびテーパー状のセグメントから形成されていてもよい。

別の好ましい実施形態では、機械的なエッチングプロセスは、ステントの内面にかつそれに沿ってテーパー状のマンドレルを移動する工程を含んでもよい。移動の間、このテーパー状のマンドレルは、切断力を提供し、これが、少なくとも１つの溝を、ステントの内面上に切断する。特に、ステントは、拡大された構成であり、テーパー状のマンドレルは、その外面上に複数の切断歯を有するか、または金属切断断面を有する外面を有する。より具体的には、この切断歯は、ダイヤモンドチップおよびタングステンカーバイドチップを備える研磨粒子であってもよい。

本発明の別の実施形態では、内面と外面とを有するステントを最初に形成することと、次いでこの内面を機械的プロセスでエッチングすることによりステントの内面に対して少なくとも１つの溝を形成することによって、金属の管腔内ステントの製造方法が提供される。好ましくは、この化学プロセスは、このステントの内面を光感受性の材料を用いてコーティングすることと、マスクをこのステントに挿入することと、このステントの内面を光源によって照射することと、このステントからマスクを除去することと、光暴露領域をエッチングして、ステントの内面に少なくとも１つの溝を生成する工程とを包含し得る。このマスクは、その挿入の前に脱気されたバルーン上に配置されてもよく、そのバルーンは、挿入後に拡張される。この光源は、単一の平面中の光の複数のビームを有する同軸光源であってもよく、ステントの長軸に沿って配置されてもよい。エッチングプロセスの間、光源は、回転の動きのためのステッパー運動によって駆動されてもよいし、またはマスクは、固定された光源との回転運動のために駆動されてもよい。

本発明のさらに別の実施形態では、内面と外面とを有するステントを最初に形成することと、次いで、レーザーを用いてこの内面をエッチングすることによりステントの内面上に少なくとも１つの溝を形成することによって、金属製の静脈内ステントの製造方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、内面と外面とを有するステントを最初に形成することと、次いで、放電加工プロセスを用いてこの内面をエッチングすることによりステントの内面に少なくとも１つの溝を形成することによって、金属製の静脈内ステントの製造方法が提供される。この放電加工プロセスは、ステント中に放電加工電極を挿入することと、このステント内で電極を回転することと、この電極に電流を提供して、ステントの内面に少なくとも１つの溝をカットする工程とを包含し得る。

管腔内ステントの内面上に少なくとも１つの溝を提供することによって、ステント上の内皮細胞結合の率、ならびにステントの溝および内面にそった内皮細胞の遊走の率も増大されることが見出された。これによって、ステント留置の部位での健康な内皮細胞の有意でさらに急速な発達がもたらされる。本発明のさらに別の実施形態では、ステントの内面上に少なくとも１つの溝を有しており、および薬物溶出ポリマーがこの溝の中に配置されているが、ステントの内面には配置されていないステントが提供される。この構成によって、溝を有さないステントを伴う健康な内皮細胞のさらに急速な発達という利点、ならびに細胞を抑制するように機能し得る生物活性剤または薬物の存在から利益を得ることが可能になる。

患者の動脈壁内に包埋された静脈内ステントの一部の部分断面の斜視図である。 図１の外形部分の拡大図であって、図２として示される。 時間経過後の図１に相当する部分的な断面の斜視図である。 図３の外形部分の拡大図であって、図４として示される。 さらに時間経過後の図１および図３のステントおよび動脈の部分的な断面の図である。 図５の外形部分の拡大図であって、図６として示される。 図５のライン７−７における、図５のステントおよび動脈の部分的な断面図であり、ステントを覆っている薄い新生内膜層を生じる急速な内皮化を図示する。 本発明に係る予期せぬ静脈内ステントの内部の平面図である。 図９は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１０は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１１は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１２は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１３は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１４は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１５は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 図１６は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の実施形態の断面の構成および特徴を図示する。 本発明に係るステントを製造するためのカレンダリング装置の拡大斜視図である。 本発明に係るステントを製造するためのスタンピング装置の部分的な断面図であって、マンドレルの長軸に沿って見下ろしている。 本発明に係るステントを製造するための圧痕ローラーを利用する装置の拡大された斜視図である。 本発明に係るステントを製造するための拡大マンドレル装置の拡大斜視図である。 図２０のライン２１−２１における、図２０のマンドレルの部分的な断面図である。 本発明に係るステントを製造するためのテーパー状のマンドレルを利用する装置の拡大斜視図である。 本発明に係るステントを製造するための化学的除去方法を利用する装置の拡大された斜視図である。 図２３Ａは、図２３の一部の部分的な断面の拡大図である。 図２３Ｂは、図２３の一部の部分的な断面の拡大図である。 図２４Ａは、本発明に係る完全なままの管状のステントの内側にマイクログルーブを刻むための回転同軸光源を利用する装置の拡大斜視図である。 図２４Ｂは、本発明に係る完全なままの管状のステントの内側にマイクログルーブを刻むための回転マスクおよび固定光源を利用する装置の拡大斜視図である。 本発明に係るステントを製造するための放電加工装置の拡大斜視図である。 図２６は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図２７は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図２８は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図２９は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図３０は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図３１は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図３２は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。 図３３は、図８のライン９−９における溝の拡大図の実施形態であって、これは本発明に係る溝の中に配置された薬物溶出ポリマーを有する溝の実施形態の断面の形状および特徴が図示されている。

本発明は、所定の期間身体内の局所部位に生物活性剤を送達することが望ましい任意の適応に関して用いられ得る。例えば、本発明は、血管閉塞性疾患、障害または血管損傷を処置するのにおいて、子宮内または皮下に送達される避妊薬の送達のためのインプラント可能な避妊薬として、腫瘍内にまたは腫瘍に隣接してインプラントされる抗腫瘍剤または放射性剤を運ぶために、例えば、前立腺癌を処置するために、移植片拒絶またはＨＩＶなどの後天性免疫障害などの自己免疫障害の処置のための免疫抑制剤、抗ウイルス剤または抗生物質の時間依存性の送達のために、または心内膜炎などのインプラントもしくは非インプラント関連の炎症もしくは感染を処置するために用いられ得る。

当業者は、「血管内ステント」という用語は、身体の脈管系に位置するステントを意味することを意図すると理解する。「管腔内ステント」という用語は、身体の管腔内に位置するステントを意味するものであることも理解される。脈管系とは管腔であり、「管腔内」という用語は、「血管内」を含むが逆ではないことが理解される。本発明は、血管内ステントに関して特に記載してきたが、当業者は、管腔内ステントもまた、本発明の範囲内と考えられることを理解する。

本明細書において用いる場合、「生物活性剤」という用語は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて、追加の成分、例えば、抗酸化剤、安定化剤、透過促進剤などと組み合わせて用いられ得る１つ以上の薬学的に許容される活性化合物を含むことが意図される。本発明において用いられ得る生物活性剤の例としては、限定するものではないが、抗ウイルス剤、抗生物質、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固薬、抗血小板機能薬、血管の内側表面壁に対する平滑筋細胞成長防止薬、ヘパリン、ヘパリン分画、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ヒルイジン、ストレプトキナーゼ、抗増殖剤、例えば、メトトレキサート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、βカロテン、ビタミンＥ、代謝拮抗剤、トロンボキサン阻害薬、非ステロイド性およびステロイド性の抗炎症薬、免疫抑制剤、例えば、ラパマイシン、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、遺伝物質、例としては、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメント、完全な発現遺伝子、抗体、リンホカイン、増殖因子、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、一酸化窒素（ＮＯ）およびインテグリンが挙げられる。

「溝」という用語の使用は、ある長さ、幅および深さを有する、細長いチャネル、凹部または窪みとして解釈され、この長さは、幅よりも大きく、深さは、医療用デバイスの第一の表面と第二の表面との間の距離よりも短い。この溝は、本明細書において以降に記載されるような広範な種々の横の断面形状を有してもよく、広範な種々の細長い形状を有してもよく、これには、溝がある表面に対して直線、曲線、蛇行、ジグザグ、正弦関数などが挙げられる。この溝はまた、その長さに沿って、一定、または可変の幅および深さを有してもよい。しかし、溝の長さにそったポイントで溝の深さが、医療用デバイスの第一の表面と第二の表面との間の距離より大きい条件では、すなわち、コイル状に巻回する管状のシートステントのように、スロットが材料の隣接する層によって結合されるか近接され得る場合でさえ、溝はスロットではない。シート材料の連続する隣接する層を有する材料のコイル状に巻いたシートからなる医療用デバイスの場合、この溝は、単一のシートの厚みよりも浅い深さを有し、その後に、これは巻かれて、コイル状に巻いた医療用デバイスの単一の層を通過しないか、または通過するスロットを形成する。

図１および図２を参照すると、血管内ステント２００は、動脈壁２１０と係合して動脈２９０内に位置しているように図示されている。例示の目的にすぎないが、図１〜６に示される血管内ステント２００は、Ｐａｌｍａｚ．ＴＭである。バルーン拡張式のステントは、当業界で公知のように、内面２０１および外面２０２を有するステント２００である。図１および図２は、当業界で公知のように、ステント２００が動脈２９０中に配置された直後、およびステント２００が動脈壁２１０中に包埋された後を図示している。図１および図２は、血管内ステントの正確な配置として一般的に特徴付けられ得るものが図示されている。ステント２００は好ましくは、複数の金属部材、またはストラット２０３を備え、これは、当業界で公知のように、ステンレス鋼または他の金属材料から製造され得る。図１および図２に例示するとおり、ステント２００の正確な配置は、ストラット２０３が動脈壁２１０中に包埋された後、ストラット２０３の間に突出する組織の盛り上がり２１１を生じる。ストラット２０３はまた、トラフまたは直線の窪み２０４を動脈壁２１０中に形成する。動脈２９０の遮断の程度、ならびにステント２００の配置前に利用される指示の種類および量に依存して、組織２１１の盛り上がりが、内皮細胞を保持し得る（示さず）。

図３および図４を参照すると、時間経過後、血栓２１５の薄層が窪み２０４を急速に充填し、ステント２００の内面２０１を覆う。図４に示されるとおり、血栓２１５の端部２１６は、ストラット２０３の間に突出する組織盛り上がり２１１にむかって薄くなっている。組織盛り上がり２１１上に保持された内皮細胞は、動脈壁２１０の内皮化を提供し得る。

図５および図６を参照すると、動脈壁２１０の内皮再生は、矢印２１７に図示されるように多重発生的な方式で進行し、内皮細胞は、血栓２１５によってカバーされたステント２００のストラット２０３へ向かって、これを覆って遊走する。図１および図２に図示されるとおり、ステント２００が、適切にインプラントされるかまたは配置されると仮定すれば、満足で、急速な内皮化の結果として、図７に示されるような、薄い組織層２１８が生じる。当業界で公知のように、ステント２００の適切な配置または包埋を得るためには、ステント２００は、わずかに開き過ぎにされる必要がある。バルーン拡張性のステントであるステント２００の場合には、ステント２００の最終拡張のために選択されたバルーン直径は、インプラントの部位に隣接する動脈または血管の適合した直径よりも１０％〜１５％大きくなければならない。図７に示されるとり、動脈２９０の管腔２１９の直径Ｄｉは満足である。動脈壁２１０の内皮化が、ステントの拡張が少なすぎることによって、またはステント配置の前もしくは間に動脈壁の過剰な露出によって損なわれる場合、生じる再内皮化はより緩徐である。これによって、血栓沈着の増大、筋細胞の成長、および新生内膜層の形成がより薄いせいによる管腔直径Ｄｉの減少が生じる。

図８を参照すると、本発明に係る血管内ステント３００が図示されている。単なる例示の目的で、当業界で公知のように、血管内ステント３００の構造が、ＰＡＬＭＡＺバルーン拡張式ステントとして図示されており、その最初の未拡大の構成が図示されている。本発明の改善は、本明細書において以降に記載されるように、任意の構成を有するかまたは任意の材料からできている任意の血管内ステントを用いる使用に適切であると考えられることが理解されるべきである。同様に、血管内ステントの製造方法における本発明の改善はまた、本明細書において以降にまた記載されるように、任意の種類の血管内ステントの製造に適用可能であるとも考えられる。

図８に図示されるとおり、血管内ステント、またはステント３００は、内面３０１と外面３０２とを有し、外面３０２は正常時には、当接関係で動脈壁２１０中に包埋されている。本発明によれば、ステント３００の内面３０１には、少なくとも１つの溝４００が設けられる。必要に応じて、本明細書において詳細に後述するとおり、複数の溝４００は、ステント３００の内面３０１上にまたは内側に提供されてもよい。本発明の少なくとも１つの溝４００は、本明細書において以降により詳細に記載されるように、ステント３００の内面３０１を研磨して少なくとも１つの溝４００を設けること、化学的または機械的なエッチングプロセス、レーザーまたはレーザーエッチングプロセスの使用、ダイヤモンドチップのツールの使用；任意の適切な研磨剤の使用；またはステント３００の内面３０１中にもしくはその上に所望の溝４００を提供し得る任意のツールもしくはプロセスの使用などにより、任意の適切な方式でステント３００の内面３０１中にまたは上に設けられてもよい。

図８に示されるとおり、少なくとも１つの溝、または溝（複数）４００は、ステント３００の長軸３０５と実質的に平行に配置されているその長軸４１０とともに配置され得る。あるいは、少なくとも１つの溝４００の長軸４１０は、溝４００’’’’によって図示されるように、ステント３００の長軸３０５に対して実質的に垂直に配置されてもよく、または溝の長軸４１０は、溝４００’によって図示されるように、ステント３００の長軸３０５に対して鈍い角度もしくは急な角度で配置されてもよい。溝４００’が長軸３０５に対して形成する角度は、その角度がステント３００の長軸３０５に対して測定される方向次第で急な角度または鈍い角度である。例えば、溝４００’の長軸と長軸３０５との間の角度が矢印Ａによって示されるように測定される場合、その角度は急角度である。その角度が、矢印Ｂとして測定される場合、その角度は鈍い角度である。

さらに図８を参照すると、複数の溝４００が、ステント３００の内面３０１上に提供されてもよく、２つの溝４００は、例示のみを目的として図示されている。溝４００のような複数の個々の溝の代わりに、単一の４００’’が、必要に応じてステント３００の内面３０１のかなりを覆うように蛇行方式で設けられてもよい。同様に、この溝は、溝４００’’’によって示されるとおり、斜交並行の方式またはパターンで設けられてもよい。溝４００、４００’、４００’’、４００’’’、および４００’’’’は、必要に応じて、単独で、またはお互いと組み合わせて設けられてもよく、これによって対称または非対称の溝のパターンを含む、あらゆる所望のパターンの溝が提供される。角度の配置および種々の溝４００〜４００’’’’の位置は、動脈２０１内のステント３００の拡張の際に変化して変更されてもよく、ステント３００は、図８においてその未拡張の構成で図示されていることが注目されるべきである。同様に、ステント３００がワイヤまたはワイヤの長さからできたステントである場合、このようなワイヤ上に形成される溝の配置および角度の方向、またはワイヤ部材は、このようなステントの拡大およびインプラントの際に同様に変更される。前に考察されたとおり、血管内ステントの内面上におよびそれにまたがった内皮細胞の遊走の速度を増大させるために、任意の血管内ステントの内面中に、またはその上に溝が設けられてもよいことがさらに注目されるべきである。

図９〜１６を参照して、溝４００の種々の実施形態を詳細に記載する。一般に、図９に示すとおり、溝４００は、幅Ｗ、深さＤ、および長さＬを有する（図８）。幅Ｗおよび深さＤは、同じであって、溝４００の長さＬに沿って変化しなくてもよい。あるいは、溝の幅Ｗは、溝４００の長さＬに沿って変化してもよい。あるいは、溝の深さＤは、少なくとも１つの溝の長さＬに沿って変化してもよい。あるいは、溝４００の幅Ｗおよび深さＤは、少なくとも１つの溝の長さに沿って変化し得る。同様に、図８に関して記載されるように、溝４００の位置と角度の配置と同様に、溝４００の幅Ｗ，深さＤおよび長さＬは、必要に応じて変化してもよく、溝４００の異なる種類およびパターンがステント３００の内面３０１上に配置されてもよい。

図９〜１６に示されるとおり、溝４００は、種々の異なる断面形状を有し得る。必要に応じて、溝４００の断面形状は、溝の長さに沿って変化しても、または溝の断面形状が、少なくとも１つの溝４００の長さに沿って変化しなくてもよい。同様に、溝のこのような断面形状の組み合わせを利用してもよい。溝４００の断面形状は、図８および９に図示されるように溝４００の長軸４１０について実質的に対称であっても、または少なくとも１つの溝の断面形状は、図１４および１６に図示されるように、少なくとも１つの溝の長軸４１０に対して実質的に非対称であってもよい。溝４００の断面形状は、種々の形状を想定し得、その一部が、図９〜図１６に図示されており、略正方形形状（図９）；略Ｕ型形状（図１０）；略三角または略Ｖ字形状（図１）；略長方形形状（図１２）；および略三角形状、または略鍵穴形状（図１３）などの断面形状を含む。各々の溝４００の壁表面３０３は、図９〜１３に図示されるように、実質的に平滑であっても、または壁表面３０３は、図１４および図１６に図示されるようにギザギザであっても、粗くてもよい。図１５に図示されるとおり、壁表面３０３はまた、必要に応じて少なくとも１つの突起部３０４および少なくとも１つの湾入３０５を設けられてもよく、追加の突起部および湾入３０４、３０５が必要に応じて設けられてもよい。

溝４００の深さＤは、約０．５ミクロン〜約１０ミクロンの範囲内におさまり得る。溝４００の幅Ｗは、約２〜約４０ミクロンの範囲内におさまり得る。当然ながら、幅Ｗおよび深さＤは、前述の範囲から変化してもよく、ただし、ステント３００上の内皮細胞の遊走の速度は、損なわれない。溝４００の長さＬは、図８の溝４００のように、ステント３００の全体の長さを拡張しても、溝の長さＬ’は、図８中の溝４００’’’’のようにステント３００の全長よりも短くてもよい。本発明の溝は、ステント３００の内面３０１に沿って連続してもよいし、不連続であってもよい。

本発明に係る溝４００を設けられていないステント３００の内面３０１の一部は、当業界で公知のように、電気研磨した表面などの任意の適切なまたは所望の表面仕上げを有してもよく、または所望されるどんな表面仕上げまたはコーティングを設けられてもよい。本発明に係る少なくとも１つの溝が、血管内ステント３００の内面３０１上に、または中に配置されるかまたは設けられる場合、ステント３００のインプラント後、ステント３００の内面３０１上の内皮細胞の遊走の速度は、内面３０１が本発明に係る少なくとも１つの溝を設けられない場合に得られる遊走の速度を超えて増大される。

ステントの内面に少なくとも１つの溝が配置されている血管内ステントを製造するために、金属上にマイクログルーブを刻むための現在最高の技術は、フォトエッチングであるとみなされる。本発明は、完全なままの管状ステントの内側に溝付きのパターンを刻む改善方法を提供する。

図１７を参照すると、カレンダリング装置４５０は、少なくとも１つの溝４００（示さず）を、ステントブランク３００の内面３０１の上に、または中に形成することが図示されている。カレンダリング装置４５０は、少なくとも１つのカレンダリングローラー４５１および内部マンドレル４５２を備える。カレンダリングローラー４１５は、ベアリングシャフト４５３とピニオンギア４５４とを設けられ、これがギアドライブ４５５およびギアドライブ装置４５６によって駆動される。ベアリングシャフト４５３は、ベアリングシャフト４５３の受容のための溝４５８を有するベアリングブロック４５７中に受容される。ベアリングブロック４５７はまた、底部プレート４５９を備え、ベアリングブロック４５７はその中で、底部プレート４５９に形成されるスロット４６１とスライド式に嵌合することなどによって、矢印４６０によって示される方向に、移動可能である。ベアリングブロック４５７はさらに、マンドレル４５２の末端に配置された回転式受容取り付けハブのための開口部またはベアリング軸頸４６５を設けられる。カレンダリングローラーは、矢印４６７によって示される方向で回転され、ステントブランク３００の内面３０１に対してマンドレル４５２の外面上に形成される溝パターン４６８を付与するのに十分な力で、ステントブランク３００の外面３０２に対して位置する。マンドレル４５２は、ステント３００の内面３０１上にまたは中に形成されるべき、所望の溝４００に対応する、マンドレル４５２の外面上に、持ち上がった溝パターン４６８を有する。マンドレル４５２の持ち上がった溝パターン４６８は、マンドレル４５２の溝パターン４６８を鈍らせることなく多くのステント３００の形成を可能にするのに十分に硬化されなければならない。マンドレル４５２は、ステント３００の長さに対応する作用長と、その作用長よりも長い全長とを有し得、ベアリングブロック４５７内のマンドレル取り付けハブ４６６およびギアドライブ装置４６６内の取り付けハブ４６６の受容を可能にする。

図１７をさらに参照すると、マンドレル４５２の外形は好ましくは、ステント３００の内径に対してその虚脱状態で等しい。溝パターン４６８は、ステント３００が完全に拡張された後にステント３００の内面３０１上に形成される溝４００の所望の溝パターンに相当し得る。ステント３００の拡張の際の所望の溝パターンが溝４００を有することである場合、この溝は、ステント３００の拡張の際に、拡張されたステント３００の長軸に沿って、お互いと並行になり、溝パターン４６８、または事前に拡張された溝パターンは、ステント３００の半径方向の拡張後に、所望の拡張後溝パターンが得られるような方向を有さなければならない。ステント３００は、ステント３００のスクラッチを予防するためにマンドレル４５２上のその配置を容易にするように、わずかに予備拡張されてもよい。マンドレル４５２は、マンドレル４５２に対してステントブランク３００の適切な方向を確実にするように、方向付け機構、またはピン４６９（ステントブランク３００上の対応するノッチ４６９’と嵌合する）を備えてもよい。ステント３００は、適切に配向された後に周囲のマンドレル４５２へ周囲に圧着され得る。ステント３００の内面３０１上に、または中に所望の溝パターン４６８を付与する力は、カレンダリングローラー４５１によって提供される。

図１８を参照すると、ステントブランク３００の内面３０１に、またはその上に所望の溝パターンを付与するために別の構造が設けられる。カレンダリングローラー４５１の代わりに、穴あけ機またはスタンピング装置４７０を利用して、マンドレル４５２の溝パターン４６８上にステント３００の内面３０１を強制してもよい。スタンピング装置４７０は、スタンピングセグメント４７３に結合されている、水圧シリンダー４７１および水圧ピストン４７２を備えてもよい。スタンピングセグメント４７３の内面４７４は、マンドレル４５２上に配置される場合、ステント３００の湾曲４７５の外側径に適合する湾曲の半径を有する。必要に応じて、複数のスタンピングデバイス４７０’を、ステント３００の外面３０２に対して配置してもよいし、あるいは単一のスタンピングデバイス４７０を利用してもよく、ステント３００およびマンドレル４５２は、スタンピングセグメント４７３の下にステント３００を配向するように回転されてもよい。

図１９を参照すると、所望の溝４００が、内側マンドレルとして機能する圧痕ローラー４８０によってステントブランク３００の内面３０１上に形成され得る。圧痕ローラー４８０は、以前に記載されたベアリングブロック４５７の構造と同様にローラーベアリングブロック４８１によってその末端で支持される。同様に、ギアドライブ、またはドライブギア機構４８２が設けられてもよく、これはまたギアドライブ４５５と同様の構造である。圧痕ローラー４８０は、ベアリングシャフト４８３を、圧痕ローラー４８０の一端で有し、ベアリングシャフト４８３は、開口部、または軸頸ベアリング４８４によって、ベアリングブロック４８１中で受容される。圧痕ローラー４８０の他の末端は、ピニオンギア４８５を有してもよく、これは、ギアドライブ機構４８２中の回転性のリングギア４８６中に受容されている。バックアップハウジング、例えば、２部のバックアップハウジング４８７、４８７’が、固定式のステントブランク３００について設けられてもよく、一方で圧痕ローラー４８０が、ステントブランク３００内で回転されて、ステントブランク３００の内面３０１に対して、圧痕ローラー４８０の外側に形成される溝パターン４６８を付与する。

図２０および図２１を参照すると、ステントブランク３００の内面３０１の上に、または中に所望の少なくとも１つの溝４００を形成するための拡張式のマンドレル装置が図示されている。拡張式のマンドレル５０１は好ましくは、各々のセグメント５０２の外面５０３上に形成される所望の溝パターン４６８を有する複数の嵌合およびテーパー状のセグメント５０２から形成される。ステントブランク３００は、拡張式マンドレル５０１の未拡張の形状で拡張式マンドレル５０１上に配置されており、ステントブランク３００は、前に記載されたノッチ４６９’およびピン４６９によってのように、マンドレル５０１に対して配向されている。図１９に関して以前に記載されたバックアップハウジング４８７および４８７’は、ステントブランク３００を保持するために利用されてもよく、一方で拡張式マンドレル５０１は、ステントブランク３００の内面３０１上にまたは中に所望の溝パターン４６８を付与するように外向きに拡張される。これに関して、拡張式マンドレル５０１は、テーパー状の内部ピストン５０５を設けられ、これが矢印５０６の方向に移動する際に、マンドレルセグメント５０２を外向きに押して、その所望の拡張された形状をとらせて、これが溝パターン４６８を、ステントブランク３００の内面３０１に対してマンドレル５０１上で強制する。Ｏ−リング５０７を利用して、マンドレル５０１上にステント３００を固定してもよい。

図２２を参照すると、テーパー状のマンドレル溝形成装置５３０が図示されている。テーパー状のマンドレル５３１は、図２２に示されるように、テーパー状マンドレル５３１を固定するように、マンドレル支持ブラケット、または他の適切な構造５３２によって支持される。テーパー状のマンドレル５３１の末端５３３は、その上に配置された複数の切断歯５３４を有する。この切断歯５３４は、任意の適切な方式でテーパー状のマンドレル５３１に固定される、研磨粒子、例えば、ダイヤモンドチップ、またはタングステンカーバイド粒子もしくはチップであってもよく、切断歯５３４は、ステントブランク３００の内面３０１の上に、または中に、所望の溝４００を形成する。あるいは、切断歯５３４の代わりに、テーパー状のマンドレル５３１の外面５３５は、金属切断のやすり（ｆｉｌｅまたはｒａｓｐ）上に形成されるものに適合する表面を設けられてもよく、やすり（ｆｉｌｅおよびｒａｓｐ）の断面が所望の溝４００を形成する。ステント保持固定具５３７が、任意の所望の方式でステントブランク３００を支持するように設けられ、ステント保持固定具３６７は、ピストンシリンダー機構３６８，３６９を設けられ、テーパー状のマンドレル５３１に対してステント３００の動きを伝えてもよい。あるいは、ステント３００は、固定されてもよく、適切な機構が、テーパー状のマンドレル５３１を、ステント３００の内面３０１の中にそれに沿って移動するために設けられてもよい。好ましくは、ステント３００は、その拡大された構成である。

図２３、図２３Ａおよび図２３Ｂを参照すると、所望の溝４００をステントブランク３００の内面３０１の上に、または中に形成するための化学的除去技術および装置６００が図示される。ステント保持固定具６０１が設けられ、保持固定具６０１は、図２２のステント保持固定具３６７のものと同様の構造であってもよい。も、ステントブランク３００は、方向付けノッチ、またはロケータースロット４６９’を設けられる。フォトマスク６０２が、Ｍｙｌａｒフィルムなどの材料から形成される。マスクの寸法６０２は、ステント３００の内面３０１の内側表面積に対応する。マスク６０２は、円柱状の方向に形成されて、マスクスリーブ６０３を形成し、これが、従来のバルーン血管形成カテーテルのバルーンのように、収縮されたバルーン６０５上に包まれる。従来のフォトレジスト材料は、ステントブランク３００の内面３０１上にスピンコーティングされる。バルーン６０５上に配置されたマスクスリーブ６０３は、ステント３００に挿入され、バルーン６０５は、ステント３００中に挿入され、バルーン６０５は拡大されて、ステント３００のフォトレジストコーティング内面３０１と当接関係にマスクスリーブ６０３を強制する。バルーン６０５は、マスクスリーブ６０３（これは次に、またステントブランク３００上でロケータースロット４６９’と配列される）上に方向付けノッチ６０７と対応する方向付けピン６０６を設けられてもよい。バルーン６０５の拡大は、ステント３００のフォトレジストコーティングされた内面３０１との接合接触子中にマスクスリーブ６０３をサンドイッチするのに十分である；しかし、バルーン６０５は、ステント３００のフォトレジスト材料を絞り出すのに十分なほどは膨張されない。次いで、ステント３００の内面３０１は、適切な光源６１０などによって、バルーン壁を通してバルーン６０５の内側を通して照射される。次いで、バルーン６０５は脱気されて、マスクスリーブ６０３がステント３００の内側から取り除かれる。非重合化フォトレジスト材料を洗い流して、重合化したレジスト材料を、ステント３００の内側にハードベークする。次いで、溝４００を、ステント３００の内面３０１上の非保護金属表面中に化学的にエッチングする。次いで、焼いたフォトレジスト材料を、従来の化学的技術または機械的技術のいずれかによって除去する。

あるいは、マスクスリーブ６０３を形成するためのマスク６０２としてＭｙｌａｒシートを用いる代わりに、マスク６０２を、図２３Ａに示されるように、バルーン６０５の外面上に直接形成してもよい。バルーン外面上で直接のマスク６０２の生成は、バルーン６０５の外面にマスク６０２を物理的に固定することによって、または薄膜方法によるＵＶ吸収材の蒸着によって所望の溝パターン４６８の蒸着によりバルーン６０５の表面上にマスク６０２を形成することによって達成され得る。図２３Ｂに示されるようなマスクスリーブ６０３を利用する場合、バルーン材料は、得られたマスク６０２を遮り得るバルーンの壁からのシワを妨げるのに十分に適合しなければならない。図２３Ａに示されるようなバルーン６０５上に形成されるマスク６０２の場合、適合するバルーン壁の伸展によって得られた画像をゆがめないように、適合していないバルーン６０５を用いるべきである。他方では、マスク６０２がバルーン６０５の外側壁に物理的に固定されている場合、適合しているバルーン６０５を用いてもよく、ただし、これはマスク６０２が、バルーン６０５がその完全に拡大された直径であるときバルーン６０５に固定される条件である。

図２４Ａおよび図２４Ｂを参照すると、完全なままの管状ステント３００の内側に溝を形成する方法が示されており、例えば、図２３に関連して考察されるように、光感受性材料で事前にコーティングされたステント３００の内側のキャスティングパターンの光を含んでいる（ＰＳＭ）。露光された領域は、化学エッチングされて、溝付きパターンが生じる。この方法は、単一の平面における光の複数の小さいビーム８０１と同軸の光源８００を用いることを含む。この光源８００は、光感受性材料の適切な暴露と一致した速度で、チューブまたはステント３００の長軸に沿って配置されてもよい。コンピューター駆動のステッパーモーターは、溝をインターレースすること（ｉｎｔｅｒｌａｃｉｎｇ）を可能にする、ｘ面およびｙ面で光源を駆動するために利用され得る（図２４Ａを参照のこと）。ワンパスが、１ｍｍの間隔を生じ得るが、次のパスは、５００μｍを生み出すなど。

回転運動は、ジグザグ、らせんまたは起伏性のパターンについて溝の方向の変動を誘導し得る。あるいは、光源８００は、図２４Ｂに示されるように固定されてもよく、ビームは、マスク６０２の内面上に必要な溝程度の狭さでありかつ長さである。マスク６０２のステッピングによって、溝の狭い間隔を空けることが可能になる。

図２５を参照すると、ＥＤＭプロセスおよび装置７００によって、所望の溝４００が、ステント３００の内側３０１上に設けられる。非導電性のステント配置および保持固定具７０１、７０１’は、前に記載のバックアップハウジング４８７、４８７’と同様の構造であって、ブランク３００のようにステントを保持するために設けられる。ベアリングブロックアセンブリ７０２は、図１９のベアリングブロックアセンブリ４８１と同様であって、図１９および図１７と関連して前に記載されたドライブギア機構４８２および４５５と類似の構造であるドライブギア機構７０４内に設けられる間欠回転および電流変換ディスク７０３に沿って設けられる。それぞれ、ベアリングブロックアセンブリ７０２およびディスク７０３と連携して、その末端に配置される、ベアリングシャフト７１１、７１２を有する放電加工（ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｍａｃｈｉｎｉｎｇ）（「ＥＤＭ」）電極７１０は、ステントブランク３００内で回転される。電流は、持ち上げられた表面または溝パターン４６８（電極７１０の）に設けられ、所望の溝４００を、ステント３００の内面３０１に切断する。

最終的に、図２６〜図３３を振り返れば、ポリマー充填溝８００を含む本発明の別の実施形態が図示される。図９〜１６を参照して記載される少なくとも１つの溝４００の前述の実施形態と同様に、ポリマー充填された溝８００は、種々の異なる断面の形状を有し得る。必要に応じて、溝８００の断面形状は、溝の長さＬに沿って変化しても、または溝の断面形状は、少なくとも１つの溝８００の長さに沿って変化しなくてもよい。同様に、溝のためのこのような断面形状の組み合わせが利用されてもよい。溝８００の断面形状は、溝８００の長軸に対して実質的に対称であっても、または少なくとも１つの溝の断面形状は、少なくとも１つの溝の長軸に対して実質的に非対称であってもよい。溝４００の断面形状は、種々の形状を想定可能であり、その一部は、図２６〜３３に図示されており、略正方形形状（図２６）；略Ｕ字形状（図２７）；略三角形、または略Ｖ字形状（図２８）；略長方形形状（図２９）；および略切頂三角形または略鍵穴形状（図３０）、などの断面形状である。各々の溝８００の壁表面３０３は、図２６〜３０に図示されるように、実質的に平滑であっても、または壁表面３０３は、図３１および３３に図示されるように、ギザギザであっても粗くてもよい。図３２に図示されるように、壁表面３０３はまた、必要に応じて少なくとも１つの突起部３０４と、少なくとも１つの湾入３０５とを設けられてもよく、追加の突起部および湾入３０４、３０５が必要に応じて設けられてもよい。

溝８００の深さＤは、約０．５ミクロン〜約１０ミクロンの範囲でもよい。溝８００の幅は、約２〜約４０ミクロンの範囲でもよい。当然ながら、幅Ｗおよび深さＤは、前述の範囲から変化してもよいが、ただし、これはステント３００上への内皮細胞の遊走の速度が損なわれない場合である。溝８００の長さＬは、図８の溝４００のように、ステント３００の全長を伸ばしてもよい；または溝８００の長さＬ’は、図８の溝４００’’’’のようにステント３００の全長よりも短くてもよい。本発明の溝は、ステント３００の内面３０１に沿って、連続であっても不連続であってもよい。

生体適合性ポリマー８１０は、溝８００の少なくとも一部、およびより好ましくは溝８００の少なくとも実質的な部分の内に配置される。生体適合性ポリマー８１０は、生物活性剤を溶出可能な種類のものである。特定の生物活性剤溶出性ポリマーは、当該分野で周知であり、参照によって本明細書に援用される。

生体適合性ポリマー８１０は、溝８００にのみ存在し、ステント３００の内面３０１にも外面３０２にも存在しない。上記で考察したとおり、溝８００を設けられておらず、従って、その上にポリマー８１０を有さないステント３００の内面３０１または外面３０２の一部は、当該分野で公知のように、電気研磨表面などの任意の適切なもしくは所望の表面仕上げを有してもよいし、または望ましいどなどの表面仕上げまたはコーティングを設けられてもよい。本発明に係る少なくとも１つの溝が、血管内ステント３００の内面３０１に配置されるか、またはその上にもしくは中に設けられる場合、ステント３００のインプラント後、このステント３００の内面３０１上の内皮細胞の結合、遊走および増殖の速度は、本発明に係る少なくとも１つの溝を有さないステント中に観察される結合、遊走および増殖の速度を超えて増大されることが見出された。

下の表１は、本発明に係る溝の有無の両方における金属、ポリマーおよびハイブリッドの金属−ポリマー切り取り試片の表面上への内皮細胞の遊走距離をまとめる。表１に反映される試験は、いずれかの１ｃｍ平方の金属切り取り試片サンプルを準備することによって導いた。全ての切り取り試片サンプルは、１ｃｍ平方の３１６Ｌのステンレス鋼またはＬ６０５コバルト−クロムであって、露出された金属表面は、電気研磨され不動態化されている。切り取り試片の厚みは、約０．０２０’’〜０．０２５’’であった。パリレンＣを、厚み２〜３ミクロンまで化学蒸着によって切り取り試片上にコーティングした。溝の寸法は、幅が１２ミクロンで、深さが３ミクロンで、隣の溝との間の間隔が１２ミクロンであった。各々のサンプルの種類について３つの複製を用いた。

金属のみの切り取り試片を、放電加工（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｍａｃｈｉｎｉｎｇ）（ＥＤＭ）を用いて切断し、機械的に研磨し、次いで電気研磨し、酸の中で不動態化し、次いで浄化してパッケージングした、パリレンＣコーティングした切り取り試片を、金属のシートから切り取り、パリレンＣでコーティングし、次いで浄化して、パッケージングした。パリレンＣコーティングした、溝付きの切り取り試片を、金属のシートから切り取り、機械的に研磨し、溝を、レーザー切断によって形成し、次いで溝パターンを含む表面全体を上記のようにパリレンＣでコーティングした。このコーティングした切り取り試片を次に、浄化して、パッケージングした。金属溝を有する外側表面を有する、パリレンＣコーティングした切り取り試片を、金属シートから切り取り試片を切り取ること、機械的に研磨すること、続いて、上記のようにパリレンＣでコーティングすることによって準備し、次いで、パリレンコーティングを貫通する金属切り取り試片のレーザー切断によって溝パターンを形成し、次いで、最終の溝の深さまで電気研磨し、続いて露出された金属を不動態化して、この不動態化を中和し、切り取り試片を浄化してパッケージングした。最終的に、外側金属表面が露出されているパリレン充填溝を有する切り取り試片を、金属シートから切り取り試片を切り取ること、この切り取り試片を機械的に研磨すること、溝パターンを金属切り取り試片中へレーザー切断すること、次いで、この切り取り試片をパリレンでコーティングすること、隣接する溝の間の金属ランド領域を露出させるためにこの溝付き表面を機械的に研磨または平坦化すること、この切り取り試片を超音波で浄化すること、露出された金属を電気研磨すること、露出された金属を不動態化すること、この不動態化酸を中和すること、この切り取り試片を浄化してパッケージングすることによって準備した。

表１から理解されるとおり、パリレン充填金属溝および露出した金属溝の間のパリレン被覆したランディング領域の両方は、裸の金属表面、溝無しのパリレンコーティングされた金属表面または溝付きのパリレンコーティングされた金属表面（金属露出なし）に比較した場合、有意に大きい内皮細胞遊走を示した。

明白な改変および等価物が、当業者に明らかであるため、本発明は、図示および記載される構成、操作、正確な材料または実施形態の厳密な詳細に限定されるものではないことが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (14)

1. インプラント可能な医療用デバイスであって、第一の表面および第二の表面と、前記第一の表面および第二の表面のうちの少なくとも１つに設けた少なくとも１つの溝と、生物活性剤を溶出可能なポリマーであって、前記溝の中または隣接する溝の間のランディング領域の１つにのみ配置されるポリマーとを有するインプラント可能な生体材料を含む、インプラント可能な医療用デバイス。
2. 前記インプラント可能な生体材料がさらにステントを備え、前記少なくとも１つの溝が、前記ステントの内側表面である、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
3. 前記生物活性剤が抗生物質、抗ウイルス薬、腫瘍剤、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固薬、抗血小板機能薬、血管の内側表面壁上の平滑筋細胞成長防止薬、ヘパリン、ヘパリン分画、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗増殖剤、抗酸化剤、代謝拮抗剤、トロンボキサン阻害薬、非ステロイド性およびステロイド性の抗炎症薬、免疫抑制剤、例えば、ラパマイシン、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、ＤＮＡおよびＲＮＡフラグメントを含む遺伝物質、完全な発現遺伝子、抗体、リンホカイン、増殖因子、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、一酸化窒素およびインテグリンからなる化合物の群から選択される化合物を含む、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
4. 前記インプラント可能な生体材料が金属である、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
5. 前記インプラント可能な生体材料がポリマーである、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
6. 前記少なくとも１つの溝が、ポリマーにおいて形成される、請求項５に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
7. 前記少なくとも１つの溝が、約０．５ミクロン〜１０ミクロンの深さを有する、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
8. 前記少なくとも１つの溝が、約２ミクロン〜４０ミクロンの深さを有する、請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイス。
9. ランド領域によって分離される複数の溝を備え、前記複数の溝の各々の幅および前記ランド領域の各々の幅が実質的に等しい、請求項１に記載の医療用デバイス。
10. インプラント可能な医療用デバイスの製造方法であって、第一の表面および第二の表面を有するインプラント可能な医療用デバイスを提供する工程と、前記第一の表面または第二の表面のうちの少なくとも１つの中にランド領域によって分離される複数の溝を形成する工程と、ｉ）少なくとも１つの溝をポリマーで少なくとも部分的に充填する工程、またはｉｉ）前記インプラント可能な医療用デバイスのランド領域上にポリマーを配置する工程のいずれかを含む、方法。
11. ポリマーで少なくとも部分的に充填された少なくとも１つの溝を残したままで、インプラント可能な医療用デバイスのランド領域を露出させる工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記インプラント可能な医療用デバイスの露出された金属を保護する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
13. 前記インプラント可能な医療用デバイス上にポリマーを配置する工程と、前記ポリマーを貫通して、前記インプラント可能な医療用デバイスの第一の表面または第二の表面のうちの少なくとも１つに複数の溝を形成する工程とをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
14. 前記インプラント可能な医療用デバイスの第一の表面または第二の表面のうちの少なくとも１つの上、およびその中の複数の溝の中にポリマーを配置する工程と、前記ランド領域が露出され前記ポリマーが前記複数の溝中にのみ残るように前記ポリマーの一部を除去する工程とをさらに含む、請求項１０に記載の方法。

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