JP2007532189A - 医療デバイスのための局所コーティングおよびコーティング方法 - Google Patents

Abstract

局所コーティングを有する医療デバイスを提供する。局所コーティングは、高い領域と低い領域を有し、ポリマー、金属、セラミック、蛋白、その他の生体親和性の材料で構成することができる。こうした局所コーティングにより、医療デバイス上の治療薬の堆積、溶出、および保護、並びに医療デバイスの操作、また他の目的の達成が容易になる。特に好ましい実施形態では、医療デバイスは血管に植込むステントを備える。

Description

冠状ステントは、疾患冠動脈の狭窄性病変部内に配置されて動脈内腔の開通性を維持する管状の骨格である。コーティングされていない（または裸の金属の）冠状ステントでは、ステントが配置された病変部で狭窄プラークが再発する再狭窄がかなり発生した。近年では、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、またはその様々な類似体など治療薬で被覆された冠状ステントで再狭窄をうまく防止できることが分かってきた。こうした薬物溶出ステントでは、治療薬は、通常、耐久性または生体分解性のポリマーと混合され、浸漬、噴霧、または注射器の分配によってステントに塗布される。しかし、こうした技法には幾つかの欠点がある。第１に、こうした方法は、ステントの全表面または広範な領域のコーティングに適用されるため、ステントの表面上の選択された位置に所望のパターンを正確に塗布することができない。第２に、こうしたコーティング方法は、様々な担体あるいは治療薬、様々な濃度の治療薬を堆積し、またはステント上の様々な位置に様々な厚さもしくはパターンをコーティングするのに適していない。さらに、こうしたコーティング方法で作成されるコーティングは、ステントの外面上に露出され、アセンブリ、操作、およびステントの治療部位への送出中に損傷または除去されやすい。たとえば、コーティングされたステントは、通常、止血弁と案内カテーテルを通って所望の治療位置に送出される。ステントは送出中、止血弁の内部と係合し、案内カテーテルの内面に対して摺動するため、ステントのコーティングが損傷され、または剥がれることがある。

ステントのコーティングに関する問題を回避するため、ステント自体のストラット内に孔、チャネル、またはリザーバを作成し、その中に治療薬を堆積することが提案されている。幾つかの例が、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００３／００６８３５５号および第２００４／００３９４３８号明細書、米国特許第６，５８５，７６４号、第６，５２７，９３８号、第６，２４０，６１６号、第６，３７９，３８３号、第５，９７２，０２７号、および６，７０９，４５１号明細書に記載されている。しかし、こうした手法では、ステント・ストラットの穿孔、切断、またはエッチング、かつ／またはステントを作成するため多孔性材料の使用が必要となるが、それは複雑で高コストのプロセスであり、ステントの強度および性能に悪影響を与えることがある。

本発明は、局所コーティングで被覆された埋込可能型医療デバイスと、その製造と、その使用方法を提供する。こうした局所コーティングは様々な目的に有用である。第１に、こうしたコーティングは、チャネル、アパーチャ、穴、凹部、リザーバ、その他の、治療薬を含ませるのに適した構造を実現するように構成することができる。また、こうした局所コーティングは、アセンブリ、操作、または治療部位への送出中に接触によって治療薬が損傷または除去されないように、治療薬が堆積された医療デバイスの領域を保護するように構成させることができる。さらに、こうした局所コーティングを使用して、送出器具またはカテーテルによる医療デバイスの操作を容易にすることができる。

好ましい一実施態様では、局所コーティングは、医療デバイスの表面上にジェット印刷され、所定のパターンで高い領域と低い領域が作成される。局所コーティングは、（耐久性または生体分解性の）生体親和性ポリマー、金属、セラミック、蛋白、または他の材料でもよい。局所コーティングは、線形チャネルまたは取り囲まれたリザーバを作成する細長い隆起部あるいは壁、複数の別個のバンプあるいは突起、不規則な小塊、丘と谷、または凹部、陥凹、あるいはリザーバを作成する様々な厚さもしくは重ねられた層が含まれる様々なパターンに堆積する。また、堆積後に、穿孔、加熱、エッチング、または他の適した方法で、穴、アパーチャ、凹部、または他のリザーバを局所コーティング内に作成することができる。作成方法に関係なく、低い領域は、局所コーティング中に部分的にのみ、またはステントの表面またはその上の任意のコーティングまで全体的に広がることができる。

抗再狭窄、抗増殖、免疫抑制、抗生物質、血栓溶解、細胞毒、シストスタティック（ｃｙｓｔｏｓｔａｔｉｃ）、その他の薬剤、並びに成長因子、ＤＮＡ、その他の物質が含まれる１つまたは複数の治療薬を局所コーティングの低い領域内に堆積させることができる。こうした薬剤を蒸発する溶媒だけと共に堆積させることができ、または耐久性あるいは生体分解性の担体と混合して薬剤に送出基質を与えることができる。様々な薬剤および／または様々な濃度の同じ薬剤を医療デバイスの様々な位置の様々な領域内に、または同じ領域内の垂直の層あるいは並列の堆積物に堆積させることができる。さらに、局所コーティング自体を、低い領域内に堆積された治療薬と同じあるいは異なるものに混合、注入、または含浸させることができる。ポリマー、金属、セラミック、蛋白、または他の材料の追加の層を医療デバイスに、局所コーティングおよび／または治療薬の上または下のどちらかに加えることができる。こうした層を使用して、下にある材料が損傷または除去されないように保護し、下の材料内の治療薬の溶出速度を制御し、上の材料の下の表面への付着力を向上させ、他の目的を達成することができる。こうした治療薬や他の材料を、噴霧、注射器でのコーティング、浸漬、真空蒸着、スパッタリング、その他の方法で堆積させることができるが、こうした薬剤や材料は、ジェット印刷を使用して堆積させるのが好ましい。ジェット印刷によって、局所コーティングの高い領域と低い領域のパターンと調和した所定のパターンで非常に正確な堆積が可能になる。

一実施態様では、医療デバイスは、冠動脈または抹消動脈など血管内に埋め込まれるステントである。本発明の局所コーティングと治療薬は、任意の様々な周知の、または市販の、自己膨張型とバルーン膨張型の両方のステントに使用することができる。例示の一実施形態では、局所コーティングは、参照により本明細書に組み込まれている、２００３年１２月１６日に出願された同時係属共願の出願番号第１０／７３８６６６号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００５１０ＵＳ）に記載されているものなど、複数の分離した非連結ステント・セグメントを含むステント上に配置される。こうしたセグメント化されたステントにより、操作者が、上述の特許出願に記載されたような特別の送出カテーテルを使用して原位置でステントの長さをカスタマイズすることができるようになる。一部の実施形態では、こうした送出カテーテルは、カテーテルの遠位端付近に取り付けられた「ステント弁」として知られているステント係合機構に依存するものであり、ステント係合機構は、ステント・セグメントを係合して、操作者がステント・セグメントの位置を制御し、ステント・セグメント間の間隔を制御することができる。こうしたステント弁はステント・セグメントの外面と接触することがあるため、ステント・セグメント上に堆積された治療薬を損傷または除去する可能性がある。本発明の局所コーティングを使用して、ステントまたはステント上のコーティングではなく、ステント弁と係合することができるステント表面上の高い領域を提供することによって、こうした損傷を最小限に抑えることができる。

本発明の第１の態様では、血管内に配置されるステントは、収縮形状から膨張形状に膨張可能であり外面を有する円筒形フレーム、外面の少なくとも一部上に堆積されて所定のパターンで高い領域と低い領域を形成する局所解剖層、低い領域内に配置された１つまたは複数の治療薬を含む。少なくとも１つの低い領域は、少なくとも１つの他の低い領域とは異なる治療薬を含むことができる。高い領域と低い領域を外面中に分散させ、または外面の特定部分だけに分散させることができる。フレームは好ましくは、複数のストラットを備え、ストラットの少なくとも一部はその中に低い領域を有する。

低い領域は、全般的に一様の間隔をおいて配置された複数の別個の陥凹を含むことができる。別法として、低い領域は、各ストラットと全般的に長手方向に整列した細長いチャネルを含む。局所解剖層を間隔をおいて配置された２つの隆起部に形成してチャネルを形成することができ、または複数の独立した隆起部を形成し、各隆起部が低い領域を取り囲むようにすることができる。好ましくは、低い領域に隣接する局所解剖層の高さが、低い領域内の治療薬の上面よりも高くなるようにする。局所解剖層は、ポリマー、金属、セラミック、蛋白、ヒドロゲル、結晶質材料から選択される生体親和性材料である。

局所解剖層は治療薬を含まなくてもよく、または所望の治療効果をもたらすように局所解剖層から溶出する治療薬に混合または含浸させることができる。局所解剖層は、生体分解性、生体吸収性、または耐久性でもよく、局所解剖層を覆うポリマーまたは他の適した材料のコーティングを有して、その中の任意の薬剤の溶出速度を制御することができる。好ましくは、冠動脈の適用例では、治療薬の少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは９０％が低い領域および／または局所解剖層から約３０日以内に溶出する。ベース層を任意選択で局所解剖層の下にフレームの外面上に堆積して付着力を向上させ、生体親和性をもたらし、または他の目的を達成することができる。

低い領域では、治療薬だけを堆積させ、または治療薬と担体を混合することができる。担体は、局所解剖層に使用される材料と同じでも異なるものでもよい。通常、フレームは金属であり、局所解剖層はポリマーであるが、どちらも耐久性かつ生体分解性のポリマーや他の材料から作成されたステントが可能である。局所解剖層はまた、金属、または、スパッタリング、焼結、あるいは他の方法でステント表面上に堆積された酸化物でもよい。金属は、ステントに使用されるものと同じでも異なるものでもよい。局所解剖層に適した他の材料にはセラミックや蛋白が含まれるが、ステントへの付着に適した特性を有する様々な他の生体親和性材料を使用することもできる。

局所解剖層をステント上に多様なパターンで堆積させることができる。一部の実施形態では、ステント・フレームの一部は、局所解剖層によって覆われないままである。さらに、低い領域は、局所解剖層中に部分的にだけ、またはその全厚さにわたってフレームの表面またはその上の任意のコーティングまで延びる。高い領域は、円筒形、半球形、円錐形、または不規則な形状が含まれる様々な形状のドットまたはバンプを含むことができる。別法として、高い領域は、細長い隆起部または壁を含むことができる。高い領域は、ステントの配置前に、隣接する低い領域内の治療薬を接触から保護するように構成されることが好ましい。一部の実施形態では、高い領域と低い領域のうちの少なくとも１つが、ステントの操作のために送出カテーテルにより係合するように適合される。

本発明のさらなる態様では、ステントを血管に送り込むステント送出システムは、近位端と遠位端を有する細長い可撓性カテーテル軸と、遠位端付近に配置可能な複数の膨張可能なステントであって、外面および複数の高い領域と低い領域を形成する外面上に堆積された局所解剖層を含むステントと、ステントをカテーテルから解放する配置機構と、ステントを係合してカテーテル軸上でステントの位置を制御するように構成された遠位端付近にあるステント係合構造とを備える。

好ましい一実施態様では、治療薬は低い領域内に堆積され、局所解剖層の高い領域がステントの配置前に治療薬を保護する。さらなる態様では、高い領域と低い領域のうちの少なくとも１つが、ステントの位置を制御するためのステント係合構造と係合されるように構成される。こうした実施態様では、高い領域はステント係合構造と治療薬の接触を低減させるように構成される。一部の実施態様では、高い領域は、ステント係合構造に係合された場合に、変形され、切断され、または平坦になるように構成される。

本発明の他の態様では、ステントを処理する方法は、ステントの外面上に所定のパターンで、高い領域と低い領域を有する局所解剖層をジェット印刷すること、および、第１の治療薬を低い領域内に堆積させることを含む。堆積のステップは、好ましくは、第１の治療薬を低い領域内にジェット印刷することを含む。さらに、第２の治療薬を選択された低い領域内に堆積させることができる。場合によっては、第２の治療薬を選択された低い領域内にジェット印刷することができる。

局所解剖層を様々なパターンでステント上にジェット印刷することができる。一実施形態では、所定のパターンは、少なくとも１つの細長い隆起部を含む。パターンはさらに、その間に少なくとも１つのチャネルを形成する間隔をおいて配置された細長い隆起部を含み、第１の治療薬がそのチャネル内に堆積される。別法として、所定のパターンは、所定の間隔をおいて配置された複数のバンプまたはドットを含むことができる。

ステントの他に、本発明の原理は、その上に治療薬をコーティングすることができ、または操作、表面保護、または他の目的で局所コーティングから恩恵を受けることができる広範な医療デバイスに適用できる。こうしたデバイスには、心臓弁補綴物、環状形成リング、整形外科用インプラント、人工血管、塞栓コイル、吻合デバイスなどが含まれる。

本発明の特質および利点のさらなる側面を図面とともに以下の詳細な説明で述べる。

本発明の原理を適用することができるステントには、任意の様々な周知の、または市販の冠動脈または抹消動脈のステントが含まれる。適したステントや送出デバイスは、参照によりその全てが本明細書に完全に組み込まれている、２００２年１１月２７日に出願された同時係属共願の出願第１０／３０６８１３号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００３２０ＵＳ）、２００３年４月１０日に出願された第１０／４１２７１４号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００３３０ＵＳ）、２００３年８月８日に出願された第１０／６３７７１３号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００３４０ＵＳ）、２００３年７月２１日に出願された第１０／６２４４５１号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００４００ＵＳ）、２００３年１２月１６日に出願された第１０／７３８６６６号明細書（代理人整理番号０２１６２９−０００５１０ＵＳ）、２００３年６月９日に出願された第１０／４５８０６２号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００１８００ＵＳ）、２００３年１０月１４日に出願された第１０／６８６５０７号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００１９００ＵＳ）、２００３年１０月１４日に出願された第１０／６８６０２５号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００２０００ＵＳ）、２００３年１０月１５日に出願された第１０／６８７５３２号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００２１００ＵＳ）、２００３年１２月２３日に出願された第１０／４６４６６号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００２２００ＵＳ）、および２００４年３月３日に出願された第１０／７９４，４０５号明細書（代理人整理番号０２１６２９−００２４００ＵＳ）にさらに記載されている。

図１〜２を参照すると、例示の一実施形態では、ステント２０は、複数のストラット２４を有する円筒形フレーム２２を備える。ストラット２４は、外面２６と、フレーム２２の内面に面する外面２６の反対側の内面（図１では見えない）を有する。ストラット２４は、フレーム２２の内部と連通している開口３０を仕切る、軸方向、周方向の湾曲した斜めのセグメントのパターンで配置される。フレーム２０は、様々な生体親和性金属またはポリマーで構築され、開放セルまたは閉鎖セル設計とされた、バルーン膨張型または自己膨張型のどちらかでもよい。ステント２０は、ステントが使用される解剖学的領域に適した寸法を有する。冠動脈での使用に適した一実施形態では、フレーム２２の長さは約２〜６０ｍｍ、径は約２〜６ｍｍであり、ストラット２４の半径方向の厚さは約０．００１〜０．００６インチ、より好ましくは０．００２〜０．００４インチであり、周方向の幅は約０．００２インチから０．００６インチである。セグメント化されたステント設計が使用される場合、ステント２０は、フレーム２２の構造を有する複数の非連結ステント・セグメントを備え、各セグメントの長さは約２〜１０ｍｍである。この実施形態では、複数のステント・セグメントを共に配置して、長さが６０ｍｍ以上の特定の病変部を拡張することができる。理解されるように、本発明の原理は、単一片のステント、相互連結されたステント・セグメント、その他の設計に等しく適用することができる。

局所解剖層３２は、外面２６上に所定のパターンで堆積されて、外面２６に対して高い領域と低い領域を形成する。一実施形態では、図３Ａ〜３Ｂで示したように、局所解剖層３２は、２つの平行の隆起部すなわち壁３４を形成し、その間にチャネル３６を有するように堆積される。別法として、３、４、またはそれ以上の全般的に平行の隆起部を外面２６上に堆積して、２、３、またはそれ以上のチャネルをその間に形成し、その中に治療薬を堆積させることができる。局所解剖層は、ストラット２４に付着し、過剰な亀裂または付着力の損失を招くことなくフレーム２２と共に膨張可能であり、治療薬を含み保護する適切な構造的特性をもたらすポリマー、金属、セラミック、蛋白、または他の適した材料でもよい。局所解剖層３２は、永久的、半永久的、または生体分解性でもよく、所望の速度で血管壁かつ／または血流内に拡散することができる治療薬に含浸または混合させることができる。隆起部３４はそれぞれストラット２４の幅の半分未満の幅、好ましくはそれぞれストラット２４の幅の約１０〜４０％、より好ましくは約２０〜３０％の幅を有し、チャネル３６はストラット２４の幅の約１０〜８０％、好ましくは２０〜６０％である。局所解剖層３２の厚さは、通常はストラット２４の半径方向の厚さの５０％未満であり、好ましくはストラット２４の半径方向の厚さの２５％未満であり、より好ましくはストラット２４の厚さの１０％未満である。例示の一実施形態では、局所解剖層３２の厚さは最も厚い点で、約０．０００１〜０．００１０インチ、好ましくは０．０００２〜０．０００６インチである。

テフロン（登録商標）、パリレン、または他の適した材料などポリマーの下層またはプライマを外面２６上に局所解剖層３２の下に堆積させて、付着力を向上させ、または他の目的を達成させることができる。一実施形態では、ステント２０は、外面２６上の厚さが０．０００５インチ未満、好ましくは約０．０００１〜０．０００３インチのパリレンの層を有する。

治療薬をチャネル３６内に堆積させることができる。好ましくは、治療薬を壁３４の高さを超えない高さ、好ましくは壁３４の高さよりも低い高さに堆積して、処理中かつカテーテルを介して治療部位に送出中に、治療薬が損傷から保護されるようにする。治療薬を耐久性または生体分解性のポリマー・基質に混合または含浸させることができ、あるいは担体無しで堆積させることができる。さらに治療薬をポリマーまたは他の材料でコーティングして、その溶出速度を制御し、送出中の損傷から保護し、または他の目的を達成することができる。好ましい一実施形態では、治療薬には、（ポリ乳酸など）生体分解性または耐久性のポリマー担体に混合されたＢｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、またはＡＢＴ５７８など、ラパマイシンまたはその類似物が含まれる。好ましくは、治療薬は、ステント２０が治療薬をステント２０の１ミリメートルにつき約１０〜２０マイクログラム、好ましくは約１４〜１６マイクログラム、より好ましくは１５．６マイクログラム有するように塗布される。例示の一実施形態では、アセトン２ｍｌに薬物５０ｍｇおよびポリマー５０ｍｇを含む固体濃度３％の溶液が使用される。

第２の実施形態では、図４Ａ〜Ｂで示したように、局所解剖層３２は、ストラット２４に対して全般的に平行の外面２６上の単一の隆起部３８に形成され、隆起部３８の両側に低い領域４０が形成される。次いで、治療薬を低い領域４０のどちらか、または両方に堆積させることができる。

第３の実施形態では、図５Ａ〜５Ｂで示したように、局所解剖層３２が、外面２６の実質的に全てを覆う単一の隆起部４２に形成されている。局所解剖層３２に所望の速度で局所解剖層３２から溶出される治療薬を含浸または混合させることができる。別法として、以下に図８Ａ〜Ｂで示したように、堆積中のマスキングまたは堆積後の穿孔、加熱、切断、エッチング、または他の方法で、リザーバ、凹部、陥凹、穴、または他の低い領域を隆起部４２内に形成することができる。次いで、治療薬を低い領域内に堆積させることができる。さらなる代替実施形態として、局所解剖層３２を使用して、以下により詳細に記載するように、ステント送出カテーテル内でステントを操作しやすくすることができる。

次に図６〜７を参照すると、さらなる実施形態では、局所解剖層３２は外面２６上に所定のパターンで複数のバンプ４４に形成される。この実施形態では、局所解剖層３２は、治療薬だけで構成されてもよく、または担体あるいは基質に含まれてもよい。バンプ４４は、円筒形、半球形、円板形、円錐形、長楕円形、正方形、長方形、または不規則な形状でもよく、外面２６上に所定のパターンで間隔をおいて配置される。バンプ４４は、ストラット２４の幅と同じ径（または横方向の寸法）を有し、またはそれよりも小さくてもよく、たとえば、ストラット２４の幅の約１０〜９０％、より好ましくは２５〜７５％でもよい。バンプ４４は、様々な厚さでもよく、好ましくは厚さが約０．０００２〜０．０００６インチである。ジェット印刷技法の使用により、バンプ４４の径を１ミクロンまで小さくすることができる。バンプ４４の密度、パターン、形状、または寸法、あるいはバンプ４４内の薬剤の濃度もしくはタイプは、ステント２０に沿った様々な点で様々な溶出プロファイルや様々な治療効果をもたらすために、外面２６上の様々な位置で異なるものでもよい。さらにバンプ４４を、以下に記載するように、ステント送出カテーテルによる操作を容易にするサイズと厚さのパターンに配置することができる。

さらなる実施形態では、図９Ａ〜Ｂで示したように、第２の材料４６をバンプ４４の周りに堆積させることができる。材料４６は、ポリマー、セラミック、金属、蛋白、薬物、または他の耐久性あるいは生体分解性材料でもよく、バンプ４４を安定させ、損傷または除去されないように保護して、治療薬が溶出されるようにし、ステント２０の操作を容易にし、または他の目的を達成する働きをすることができる。

他の実施形態では、図８Ａ〜８Ｂで示したように、局所解剖層３２は、外面２６を実質的に全て覆う単一被覆４２を備えることができる。複数の陥凹４８が、被覆４２を堆積させる前に外面２６をマスキングすることによって、または穿孔、溶融、切断、エッチング、あるいは他の方法で被覆４２を堆積した後に陥凹４８を形成することによって、所望のパターンで被覆４２内に形成される。次いで陥凹４８に治療薬を、マイクロジェット印刷、浸漬、噴霧、注射器による分配、真空蒸着、または他の適した技法で、全体または部分的に充填することができる。

図１０〜１３は、ステント２０上の局所解剖層３２のさらなる例示的な実施形態を示す。図１１の実施形態では、局所解剖層３２は、ストラット２４上の上面２６の実質的に全てを覆い、その中に形成された複数の細長い陥凹５０を有する。陥凹５０は、長方形、楕円形、正方形、円形、または不規則な形状が含まれる様々な形状を有することができる。好ましい一実施形態では、陥凹５０は、局所解剖層３２の厚さにわたり部分的にしか延びていない。治療薬を担体または基質と共に、または無しで、陥凹５０内に堆積させることができる。図１２で示したように、任意選択で上層５２を、局所解剖層３２の上面および／または陥凹５０内の治療薬上に堆積させることができる。上層５２は、治療薬の溶出速度を制御し、または送出中に治療薬を損傷から保護するための耐久性または生体分解性の材料である。さらなる代替実施形態では、図１３で示したように、局所解剖層３２を堆積させる前に、下層５４を外面２６上に堆積して付着力を向上させることができる。

また他の代替実施形態では、図１４で示したように、局所解剖層３２は、外面２６上に堆積された複数の別個のパッチ５６を含む。パッチ５６は、長方形、正方形、円形、楕円形、または不規則な形状が含まれる様々な形状でもよい。パッチ５６を所定のパターンおよび間隔で配置することができるが、それはストラット２４に沿った様々な点で変化することができる。さらに、パッチ５６は様々なサイズを有することができ、ストラット２４に沿った様々な場所で、様々な治療薬または様々な濃度の治療薬で構成することができる。やはり、ポリマーまたは他の適した材料の下層を、パッチ５６の堆積前に外面２６上に堆積して、付着力を向上させ、または他の目的を達成することができる。

次に図１５〜１９を参照すると、さらなる実施形態では、ステント２０のストラット２４はさらに、内面６０上に選択されたパターンで内部層５８だけを、または外面２６上の局所解剖層３２に追加して備えることができる。内部層５８は、一様の厚さの単一層（図１６）、複数の別個のパッチ６０（図１７）、複数の陥凹、チャネル、または穴６２を有する層６１（図１８）、所望のパターンの複数のバンプ６４（図１９）、または局所解剖層３２に関して上記に記載した任意の様々な他の構成を含むことができる。内部層５８は、治療薬だけ、または担体と共に治療薬を含むことができ、局所解剖層３２で使用されたものと同じでも異なるものでもよい。たとえば、内部層５８は血栓溶解薬を含み、局所解剖層３２は抗増殖剤を含むことができる。

図２０はさらなる実施形態を示す。この実施形態では、局所解剖層３２は、ステント２０に沿った様々な領域で様々なタイプまたは濃度の治療薬を含む。たとえば、領域６６は領域６８とは異なる薬剤を含み、領域６８は領域７０とは異なる薬剤を含み、領域７０は領域７２とは異なる薬剤を含む。各領域内の治療薬の一部または全てを耐久性あるいは生体分解性の担体に混合もしくは含浸することができ、追加の層で覆って溶出速度を制御することができる。さらに、各領域内の局所解剖層３２は、他の実施形態に関する上記の任意の高位と低位の構成およびパターンを有することができ、こうしたパターンと構成は各領域で異なるものでもよい。こうした領域を、周方向のバンド、軸方向のすじ、斜めのすじ、または別個のドットあるいはバンプが含まれるステント２０上の様々なパターンに適用することができる。ステント２０は、その周辺の様々な領域に様々な治療薬を有することができる。各ストラットまたはストラットの一部を異なる治療薬でコーティングすることもできる。

図２１〜２２は、高い周辺領域を作成して、ステント上のコーティングを全て保護し、送出カテーテルによる配置中にステント２０を操作しやすくするように堆積された局所解剖層を有するステント２０の追加の実施形態を示す。図２１では、一連のバンプ７４がステント２０に沿った様々な点で周方向に列として堆積されている。図２２では、ストラット２４の形状に一致する細長い隆起部７６が一連の間隔をおいて配置された軸方向の位置にステント２０の周囲に堆積されている。どちらの場合も、局所解剖層をステント上の治療薬のコーティングの上面上に堆積させることができ、または局所解剖層を治療薬がステントに塗布される前にステント（またはステント上のプライマ・コート）上に直接堆積させることができる。バンプ７４または隆起部７６は、外面２６と、ステントが送出される送出カテーテル、シース、または案内カテーテルの内側壁との間の間隔を維持するバンパとして働くことができ、それによってステント上の治療薬のコーティングを保護する。コーティングの表面はこうしたバンプまたは隆起部よりも低い位置にある。また、バンプ７４または隆起部７６を使用して、参照により本明細書に組み込まれている２００３年８月８日に出願された同時係属共願の出願番号第１０／６３７，７１３号明細書に記載されているように、送出カテーテル内でステントを操作し位置付けるための送出カテーテル内のステント弁または他のステント係合機構によって係合させることができる。こうした係合を可能にするため、バンプ７４または隆起部７６は、厚さ約０．０００５〜０．００２インチ、より好ましくは０．００１〜０．００１５インチを有する。こうしたバンプまたは隆起部を、送出中にこうしたステント係合機構または他の方法で係合することによって、変形または部分的に除去されるように構成することができる。

好ましい一実施形態では、本発明の局所コーティングや治療薬は、マイクロジェット分配（またはジェット印刷）技法を使用して、ステント２０上に堆積される。こうした技法は、広範な非常に正確な印刷や分配適用例で、最も一般的にはインク・ジェット印刷で使用される。マイクロジェット分配は、はんだ、化学薬品、接着剤、電子材料、薬物、蛋白、ＤＮＡ、ポリマー、セル、成長因子、その他の材料など、液体金属の分配に使用されている。たとえば、Ｃｏｏｌｅｒ他のＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｎｋ−Ｊｅｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ＢｉｏＭＥＭＳ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、ＳＰＩＥ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ ａｎｄ ＢｉｏＭＥＭＳ、２００１年１０月を参照されたい。マイクロジェット分配システムの構造および使用を記載している特許の例には、参照により本明細書に組み込まれている、第５，７７２，１０６号、第４，８１２，８５６号、第５，０５３，１００号、第３，６８３，２１２号、第５，６５８，８０２号、第６，３６７，９２５号、第６，１８８，４１６号、第６，６４５，５４７号、第６，３７８，９８８号、第５，４４４，４６７号が含まれる。

図２３は、局所解剖層および／または治療薬をステント上に上記の任意のパターンおよび構成で堆積させるための装置を概略的に示す図である。ステント２０はステント保持器８０内に保持されており、ステント保持器８０はステント２０をその長手方向軸の周りで回転させることができる。プリント・ヘッド・アセンブリ８２はポジショナ８４に取り付けられており、ポジショナ８４はプリント・ヘッド・アセンブリ８２をＸ、Ｙ、Ｚ軸に沿って移動させることができる。プリント・ヘッド・アセンブリ８２は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，７７２，１０６号、第４，８１２，８５６号、第５，０５３，１００号、第３，６８３，２１２号、第５，６５８，８０２号、第６，３６７，９２５号、第６，１８８，４１６号、第６，６４５，５４７号、第６，３７８，９８８号、第５，４４４，４６７号明細書に記載されているような、任意の適したマイクロジェット・プリント・ヘッドでもよい。制御装置８６はステント保持器８０とポジショナ８４に電気的に結合されて、それらの動作と速度を制御する。堆積すべき局所解剖層の材料と治療薬全てが供給容器９２内に含まれ、供給容器９２は管９４を介してプリント・ヘッド・アセンブリ８２に連結される。供給容器９２は、ステント２０上の様々な位置に堆積すべき複数の異なる治療薬、ポリマー、金属、セラミック、蛋白、または他の材料を含むことができる。コンピュータ８８は制御装置８６に結合されて、制御装置８６にプログラム命令を与える。ステント２０の設計、局所解剖層の所望のパターン、治療薬、治療薬上に堆積すべき他の材料のタイプや位置付け、その他の必要とされる情報に関するデータ・ファイルをデータ記憶媒体駆動装置９０を介して入力することができる。データ記憶媒体駆動装置９０は、ＣＤ、ＤＶＤ、ハード・ディスク、または他の適した駆動装置でもよい。こうすると、局所解剖層を治療薬、上層、下層と共にステント２０上に多様なパターンで正確に速く材料の無駄を少なくして堆積させることができる。

ステントの内壁に局所的特徴のコーティングまたはパターンを適用するため、図２４で示したステント保持装置とプリント・ヘッド・アセンブリを図２３のマイクロジェット印刷アセンブリに使用することができる。ステント保持装置１００は、ステント２０をステント２０の一端から保持するように構成され、ステント２０の内部に延び外側に押し付けて内側壁１０４と係合する複数の顎１０２を備える。プリント・ヘッド・アセンブリ１０５は、水平に配置され、ステント２０の内部に延びるように構成された長い首部分１０６と、内側壁１０４上に材料を堆積させるための横方向に面するヘッド１０８を有する。この実施形態では、ステント保持装置１００は、ステント２０をその長手方向軸の周りで回転させることができ、プリント・ヘッド・アセンブリ１０５はステント２０に対して軸方向および半径方向に可動である。

本発明の局所コーティングは、１つまたは複数の別個のドットが予め選択された間隔で堆積されるドットツードット（ＤＴＤ）、並びに、コーティング材料のドットが一定速度で分配されるときにプリントヘッドおよび／またはステントが相対的に移動されることによって、真直ぐあるいは湾曲した、連続した細長いまたは線形形状が形成されるプリンティング・オン・ザ・フライ（ＰＯＦ）が含まれる様々なジェット印刷技法を使用して堆積させることができる。こうしたＰＯＦ技法を使用して、局所解剖層３２を上記のように、隆起部、壁、チャネル、パッチ、その他の細長い形状に作成することができる。さらに、複数の層を次々に上面上に分配することによって、かなりの厚さの局所解剖層を作成することができる。

本発明のさらなる態様では、金属、ポリマー、または他の適した材料を、除去可能、溶融可能、または溶解可能な物質上に堆積させて、ステントまたは他の生体補綴物自体を作成することができる。たとえば、溶解可能または溶融可能なポリマーの除去可能なマンドレルまたは管状基板を図２３のジェット印刷装置内に配置することができ、金属またはポリマーの１つまたは複数の層を所望のパターンで基板上に堆積させて、所望のストラット形状およびセル設計を有するステントを形成することができる。複数の層を堆積させて、所望のストラットの厚さになるようにすることができる。所望の場合は、その厚さをステントの長さに沿った様々な位置で変えることができる。また、様々な材料をステントの長さに沿った様々な位置に使用することができる。ステントを、治療薬が混合され、または埋め込まれている多孔性材料（ポリマーまたは金属）で部分的または全体的に構築することができる。別法として、治療薬、ポリマー、または他の材料の層を金属またはポリマーの層の間に挟み、またはステントが形成された後に外面に塗布することができる。次いでステントを、ジェット印刷装置から取り外し、かつ加熱、液体風呂への浸漬による溶解、機械的穿孔または切断、あるいは他の適した方法で除去した管状基板から取り外すことができる。

ジェット印刷は、本発明の局所解剖層や治療薬コーティングの堆積に好ましい技法であるが、理解されるように、様々な他の技法をそれだけで、またはジェット印刷と併せて使用することもできる。こうした技法には、浸漬、噴霧、注射器による分配、マスキングとエッチング、イオン堆積、真空蒸着、写真平版、ステロリソグラフィ、スパッタリング、焼結、その他の技法が含まれる。

上記は本発明の好ましい実施形態の完全な記述であるが、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく、様々な代替形態、修正形態、代用形態、および等価の形態が可能である。

本発明による局所コーティングを有するステントを示す側面立面図である。 図１のステントの一部を示す拡大図である。 それぞれ第１の実施形態の図１のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 それぞれ第２の実施形態の図１のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 それぞれ第３の実施形態の図１のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 さらなる実施形態の本発明による局所コーティングを有するステントの一部を示す拡大図である。 それぞれ第１の実施形態の図６のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 それぞれ第２の実施形態の図６のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 それぞれ第３の実施形態の図６のステントのストラットを示す上面図および横断面図である。 他の実施形態の本発明による局所コーティングを有するステントの一部を示す拡大図である。 局所コーティングの様々な実施形態を示す、図１０のステントのストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングの様々な実施形態を示す、図１０のステントのストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングの様々な実施形態を示す、図１０のステントのストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングの様々な実施形態を示す、図１０のステントのストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングおよび内面コーティングのさらなる実施形態を示す、本発明によるステントのストラットを示す斜視図である。 局所コーティングおよび内面コーティングの様々な実施形態を示す、図１５のストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングおよび内面コーティングの様々な実施形態を示す、図１５のストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングおよび内面コーティングの様々な実施形態を示す、図１５のストラットを示す側面断面図である。 局所コーティングおよび内面コーティングの様々な実施形態を示す、図１５のストラットを示す側面断面図である。 ステントの様々な領域内に複数の治療薬を含むコーティングを概略的に示す、本発明によるステントの一部を示す拡大図である。 本発明によるコーティングの２つの追加の実施形態のステントを示す側面立面図である。 本発明によるコーティングの２つの追加の実施形態のステントを示す側面立面図である。 本発明による局所コーティングを有するステントをコーティングするためのジェット印刷装置を示す概略図である。 図２３の装置を使用してステントの内面をコーティングするためのプリント・ヘッドおよびステント保持装置を示す図である。

Claims (39)

1. 血管内に配置されるステントであって、
   収縮した形状から膨張した形状に膨張可能であり、外面を有する円筒形フレームと、
   前記外面の少なくとも一部上に堆積され、所定のパターンで高い領域と低い領域を形成する局所解剖層と、
   前記低い領域内に堆積される１つまたは複数の治療薬とを含むステント。
2. 前記低い領域が、全般的に一様の間隔をおいて配置された複数の別個の陥凹を含む請求項１に記載のステント。
3. 少なくとも１つの前記低い領域が、少なくとも１つの他の低い領域とは異なる治療薬を含む請求項１に記載のステント。
4. 前記高い領域と低い領域が前記外面中に分散される請求項１に記載のステント。
5. 前記フレームが複数のストラットを備え、前記ストラットの少なくとも一部がその中に低い領域を有する請求項１に記載のステント。
6. 前記低い領域が、各ストラットと全般的に長手方向に整列した細長いチャネルを含む請求項５に記載のステント。
7. 前記局所解剖層が２つの離れて配置された隆起部に形成されて、チャネルを形成する請求項６に記載のステント。
8. 前記高い領域が複数の独立した隆起部を含み、各隆起部が低い領域を取り囲む請求項１に記載のステント。
9. 前記低い領域に隣接する前記局所解剖層の高さが、前記低い領域内の前記治療薬の上面よりも高い請求項１に記載のステント。
10. 前記局所解剖層が、ポリマー、金属、セラミック、蛋白、ヒドロゲル、結晶質材料から選択される材料である請求項１に記載のステント。
11. 前記局所解剖層が治療薬を含まない請求項１に記載のステント。
12. 前記局所解剖層が治療薬を含む請求項１に記載のステント。
13. 前記局所解剖層が生体吸収性である請求項１に記載のステント。
14. 前記治療薬の約９０％以上が前記低い領域から約３０日以内に溶出する請求項１に記載のステント。
15. 前記治療薬上に堆積される溶出制御層をさらに含む請求項１に記載のステント。
16. 前記局所解剖層の下の前記フレームの外面上に堆積されるベース層をさらに含む請求項１に記載のステント。
17. 前記治療薬が前記低い領域内で担体と混合される請求項１に記載のステント。
18. 前記単体が前記局所解剖層と異なる材料である請求項１７に記載のステント。
19. 前記フレームが金属であり、前記局所解剖層がポリマーである請求項１に記載のステント。
20. 前記フレームが第１の金属であり、前記局所解剖層が第２の金属である請求項１に記載のステント。
21. 前記局所解剖層が前記フレームの前記外面上の複数の所定位置に堆積され、前記フレームが前記所定の位置以外では前記局所解剖層で覆われない請求項１に記載のステント。
22. 前記低い領域が前記局所解剖層中に部分的にだけ延びる請求項１に記載のステント。
23. 前記低い領域が前記局所解剖層を通って前記フレームの前記外面まで全体的に延びる請求項１に記載のステント。
24. 前記高い領域が、全般的に円筒形、半球形、円錐形、または不規則な形状のバンプを含む請求項１に記載のステント。
25. 前記高い領域が細長い隆起部または壁を含む請求項１に記載のステント。
26. 前記高い領域が、隣接する低い領域内の前記治療薬を前記ステントの配置前に接触から保護するように構成される請求項１に記載のステント。
27. 前記高い領域と低い領域のうちの少なくとも１つが、前記ステントの操作のための送出カテーテルに係合するように適合される請求項１に記載のステント。
28. ステントを血管に送り込むステント送出システムであって、
    近位端と遠位端を有する細長い可撓性カテーテル軸と、
    前記遠位端付近に位置付け可能な複数の膨張可能なステントであって、外面とその外面上に堆積されて複数の高い領域と低い領域を形成する局所解剖層を含むステントと、
    前記ステントを前記カテーテルから解放する配置機構と、
    前記ステントを係合して前記カテーテル軸上で前記ステントの位置を制御するように構成された前記遠位端付近のステント係合構造とを備えるステント送出システム。
29. 治療薬が前記低い領域内に堆積され、前記局所解剖層の前記高い領域が前記ステントの配置前に前記治療薬を保護する請求項２８に記載のステント送出システム。
30. 前記高い領域と低い領域のうちの少なくとも１つが、前記ステント係合構造により係合されて前記ステントの位置を制御するように構成される請求項２８に記載のステント送出システム。
31. 前記高い領域が、前記ステント係合構造と前記治療薬の接触を低減させるように構成される請求項２９に記載のステント送出システム。
32. 前記高い領域が、前記ステント係合構造により係合された場合に、変形され、切断され、または平坦になるように構成される請求項２８に記載のステント送出システム。
33. ステントを処理する方法であって、
    高い領域と低い領域を有するように局所解剖層を前記ステントの外面に所定のパターンでジェット印刷するステップと、
    第１の治療薬を前記低い領域内に堆積させるステップとを含む方法。
34. 堆積が、前記第１の治療薬を前記低い領域内にジェット印刷するステップを含む請求項３３に記載の方法。
35. 堆積が、第２の治療薬を選択された低い領域内に堆積させるステップをさらに含む請求項３３に記載の方法。
36. 前記第２の治療薬の堆積が、前記治療薬を前記選択された低い領域内にジェット印刷するステップを含む請求項３５に記載の方法。
37. 前記所定のパターンが少なくとも１つの細長い隆起部を含む請求項３３に記載の方法。
38. 前記所定のパターンが、その間に少なくとも１つのチャネルを形成する間隔をおいて配置された細長い隆起部を含み、前記第１の治療薬が前記チャネル内に堆積される請求項３３に記載の方法。
39. 前記所定のパターンが所定の間隔をおいて配置された複数のバンプを含む請求項３３に記載の方法。

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