WO2007040250A1 - 生体留置用ステント - Google Patents

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WO2007040250A1
WO2007040250A1 PCT/JP2006/319892 JP2006319892W WO2007040250A1 WO 2007040250 A1 WO2007040250 A1 WO 2007040250A1 JP 2006319892 W JP2006319892 W JP 2006319892W WO 2007040250 A1 WO2007040250 A1 WO 2007040250A1
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indwelling
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Ryoji Nakano
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Kaneka Corporation
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    • A61F2230/0028—Shapes in the form of latin or greek characters
    • A61F2230/0054—V-shaped

Definitions

  • the present invention relates to a method for preventing or treating hypervascular disease and a medical indwelling stent used therefor.
  • stents are used to expand the stenosis or occlusion site and reduce the lumen size. It is a medical device that is placed there for maintenance. Stents are a single linear metal or coiled material made of polymer material, a metal tube cut out with a laser, and a metal member welded with a laser and assembled. Some are made by weaving multiple linear metals.
  • These stents can be expanded by a balloon (balloon eta span double type), and can be expanded by removing a member that suppresses expansion from the outside (self-expandable type). Can be classified.
  • an expandable member such as a lane attached to the end of an intravascular catheter (balloon catheter) is attached to the balloon portion (mounting process), and the catheter is inserted into the patient's body lumen. Proceed to the treatment site, inflate the balloon at the treatment site, and expand and place the stent accordingly. The balloon is then deflated and the force tail is removed.
  • the state of the tubular tissue to be expanded is used by adjusting the expansion pressure according to the mechanical strength of the stent.
  • the stent is used as a method for preventing or treating hypervascular disease, that is, its purpose is to prevent the blood vessel from proliferating and blocking. Try to expand the stent Strength enough to withstand the tubular tissue, flexibility to advance through the severely bent tubular tissue to the target site without problems, as much as possible to the tubular tissue during and after placement in the tubular tissue Flexibility after dilatation for non-injury, dilatation uniformity and finer design for more uniform coverage of tubular tissue, allowing the operator to confirm the position with x-rays during placement Various performances such as radiopacity are required. Numerous stent designs have been proposed to meet these requirements
  • Patent Document 1 discloses a Japanese Patent Application Laid.
  • Patent Document 2 discloses a Japanese Patent Application Laid.
  • Patent Document 3 proposes an attempt to reduce the restenosis rate by coating with a drug that restricts the stent arm clogging.
  • drugs that limit obstruction such as anticoagulants, antiplatelet substances, antispasmodics, antibacterial drugs, antitumor drugs, antimicrobial agents, anti-inflammatory drugs, antimetabolite drugs, immunosuppressive drugs, etc. It is being considered.
  • immunosuppressants attempts have been made to reduce restenosis by coating stents with cyclosporine, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofuethyl, and their analogs. ! Speak.
  • Patent Document 4 discloses a stent coated with sirolimus (lavamycin), which is known as an immunosuppressive agent
  • Patent Document 5 discloses a stent coated with taxol (paclitaxel), which is an antitumor agent. It is disclosed.
  • Patent Document 6 and Patent Document 7 disclose a stent coated with tacrolimus (FK-506).
  • FK-506 tacrolimus
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Publication JP-A-2-174859
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Publication No. 6-181993
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Publication Gazette 5-5502179
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Publication JP-A-6-9390
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Publication Gazette No. 9 503488
  • Patent Document 6 International Publication No. WO02Z065947 Specification
  • Patent Document 7 European Patent Publication No. 1254674
  • an object of the present invention is to provide a living-body stent having a low restenosis rate after stent placement.
  • the present invention has one or more of the following features.
  • One feature of the present invention is that an elongated substantially tubular body having both ends is formed and a space is provided, and the elongated substantially tubular body is compressed by a first diametric force and second enlarged.
  • the stent has a strut cross-sectional force that is approximately square or substantially rectangular, and the entire surface of the stent has an outer surface, an inner surface, and a side surface, and is an area of the side surface.
  • Side surface area force The in-vivo stent is characterized by being 40% or less of the total surface area which is the area of the entire surface of the stent.
  • the elongate substantially tubular body has a plurality of cylindrical elements having a substantially wave-shaped force substantially aligned in the axial direction.
  • the stent material is a metal containing cobalt.
  • a drug that suppresses vascular occlusion is immobilized on the outer surface of the stent.
  • the stent material is a biodegradable polymer.
  • FIG. 1 shows a schematic view of a generally known indwelling stent.
  • FIG. 2 shows a developed view of the stent for indwelling as an embodiment.
  • FIG. 2 illustrates a developed view of the in-vivo stent as one embodiment of the present invention.
  • the stent illustrated in FIG. 2 forms an elongated generally tubular body having both ends and is provided with a void, the elongated generally tubular body having a compressed first diametric force up to a second expanded diameter.
  • the stent of FIG. 2 exemplarily has a first end section 21, a second end section 22 and a third central section 23 as cylindrical elements, each having 8 waves per circumference, Each of the fourth section 24 and the fifth section 25 as cylindrical elements has 10 waves per circumference.
  • Each cylindrical element is configured in a wave shape and is aligned with the axial direction of the stent (elongate tubular body).
  • the "waveform” is a concept including a shape close to the shape of a general sine wave, and includes those in which the shape of the wave is a square, a triangle, or a saw.
  • the amplitude, width, and shape of all the waves included in the waveform element may be the same or different.
  • the total surface area referred to here is the sum of all the surface areas of the stent, and is the sum of the outer surface area, the inner surface area, and the side surface area of the stent.
  • the outer surface is a portion that forms the outer periphery of the cylindrical portion of the stent that is substantially cylindrical, and is a surface that directly contacts the living body when the stent is expanded and placed.
  • the inner surface is a portion that forms the inner circumference of the cylindrical portion of the stent that is substantially cylindrical, and is the portion that is in contact with the catheter side in the state of being crimped to the stent catheter.
  • the side surface is a substantially cylindrical stent, which is a portion that is neither an outer surface nor an inner surface, and is a surface whose normal is directed in the stent axial direction.
  • 11 indicates an outer surface
  • 12 indicates an inner surface
  • 13 indicates a side surface.
  • the method for measuring the side surface area and the total surface area referred to here is as follows. Struts that make up stents are usually chamfered and rounded to reduce damage to living tissue. In this patent, surface area does not take this rounding into account As described above, the stent image is acquired as a development view, and the area of the part facing outward is the outer surface area, and the value obtained by multiplying the total circumference of the part facing outward by the thickness is the side surface area, outer surface area. Is divided by the outer diameter of the stent, and the value obtained by multiplying the inner diameter of the stent is defined as the inner surface area.
  • the stent image acquisition method is as follows. An image of the outer surface is created from a substantially cylindrical stent, and the outer surface area and the outer circumference of the stent part are measured. Separately, the thickness of the stent is measured with a thickness meter, and the total surface area of the stent and the surface area on the side of the stent are calculated by simple calculation based on the outer surface area, the peripheral length of the stent, and the thickness.
  • a line scan camera, a rotating machine that rotates the stent microscopically, and a light source provided inside the substantially cylindrical stent can be easily acquired. .
  • a laser processing method, an electric discharge machining method, a mechanical cutting method, an etching method, and the like that are generally known as methods for producing a stent can be used. Further, it is generally known to those skilled in the art to chamfer the end portions of the struts in various types of polishing such as electrolytic polishing after the stent molding, and can also be applied to the present invention.
  • the compressed first diameter is set to be 1.2 mm or less, preferably 0.9 mm or less, for example.
  • the expanded second diameter is selected according to the inner diameter of the patient body lumen, and is completely different depending on the lumen to be treated. For example, when the heart coronary artery is taken as an example, the diameter is set to about 2. Omm to 5. Omm.
  • the length of the stent is determined by the length of the site to be treated in the patient's body lumen.
  • the diameter is 7mn! Approximately 100 mm is used, and for example, a coronary artery with a diameter of 7 to 40 mm is used.
  • Metal materials useful for structural materials include stainless steel, titanium, nickel, iridium, iridium magnesium oxide, niobium, platinum, tantalum, gold, and their alloys, as well as gold-plated alloy iron, platinum-plated alloy iron, Includes mouth-medium alloy and titanium nitride-covered stainless steel.
  • the stent according to the present invention is made of stainless steel, nickel alloy such as Ni—Ti alloy, Cu—A1—Mn compound, etc. from the viewpoint of appropriate rigidity and elasticity. It can be made of gold, metal such as Co-Cr alloy, or a combination of these, for example, metal specified in JIS-G4303, or specified in IS05832-5, IS05832-6, IS05 832-7 Metal or the like can be used. From the viewpoint of radiopacity, the material preferably contains cobalt.
  • any biocompatible polymer can be used as long as it does not exhibit irritation even for tissues to which platelets hardly adhere and can dissolve the drug.
  • a synthetic polymer a polyether type polyurethane and dimethylsilicone blend or block copolymer, polyurethane such as segmented polyurethane, polycarbonate such as polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, and polypropylene carbonate can be used.
  • fibrin, gelatin, collagen, etc. can be used as the natural biocompatible polymer.
  • biodegradable polymer can be used as long as it is enzymatically or non-enzymatically degraded in vivo, the degradation product does not exhibit toxicity, and the drug can be released.
  • polylactic acid, polydaricholic acid, copolymers of polylactic acid and polydaricholic acid, collagen, gelatin, chitin, chitosan, hyaluronic acid, poly-L-glutamic acid, poly-L-lysine and other polyamino acids, starch, poly-one ⁇ -force prolatatone, polyethylene succinate, poly-j8-hydroxyalkanoate and the like may be appropriately selected. These polymers can be used alone or in appropriate combination.
  • Immunosuppressants include cyclosporine, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofuethyl, and analogs thereof.
  • a date pin As a method for fixing a drug for suppressing vascular occlusion on the outer surface of a stent, a date pin is used. And application.
  • One example of a method for indwelling a stent is one that is compressed and secured to a balloon portion at the tip of a catheter, advanced to a treatment site in a patient lumen, and then expanded by expanding the balloon. This is done by indwelling and removing the catheter. Therefore, there are two types of stents: a compressed state and an expanded state. The stent is delivered in a compressed state and placed in the patient's lumen in an expanded state.
  • the stents of the comparative examples and examples shown below were produced by a manufacturing method known to those skilled in the art, in which a metal cylindrical tube as a raw material was cut into a stent design by laser cutting and electropolished.
  • Fig. 1 is an example of a generally known indwelling stent, and shows a schematic view of an oblique force.
  • the living indwelling stent shown in FIG. 1 has cells in which a plurality of waves make a round, and these cells are substantially aligned with a substantially tubular body to form an elongated tubular body having both ends.
  • Fig. 2 is a developed view of an elongated indwelling body that is an indwelling stent as one embodiment of the present invention and has both ends.
  • the indwelling stent shown in FIG. 2 is formed of a plurality of cylindrical elements, and the cylindrical elements are formed of substantially corrugated elements, and these cylindrical elements are radially expandable and have a common longitudinal direction. In the axis line, the peaks of the roughly corrugated elements are partially connected to each other so that they are almost aligned! RU
  • the cylindrical element has eight waves per circumference in the first end section 21, the second end section 22, and the third central section 23, and the fourth section 24 In the fifth section 25, the shape has 10 waves per circumference. These are interconnected by a longitudinal axis.
  • the stent length was 10.30 mm using the cobalt chromium alloy specified in IS05832-7, and the outer diameter of the stent was 1.80 mm.
  • the fourth section 24 and the fifth section are arranged to occupy a position of 3.75 mm from a distance of 2.70 mm from each end of the 25 stent.
  • each of the first end section 21, the second end section 22, and the third end section 23 The corrugation elements are selected from strut width 120-130um, in the 4th section 24 and 5th section 25 the strut width 100 ⁇ : L lOum and the stent thickness 60 ⁇ 120um.
  • Table 1 shows the total length and surface area of each of the six types.
  • the developed views of the comparative and example stents are similar to those shown in FIG.
  • the stent design shown in Fig. 2 was used to produce a stent with a stent thickness of 50um. However, due to the thin thickness, the stent could not be produced with sufficient accuracy. It was.
  • Table 1 below shows the ratio of the side surface area to the total surface area of the produced Comparative Examples and Examples 1 to 5.
  • the balloon catheter used here was a rabbit exchange type balloon catheter with a balloon diameter of 3. Omm at the rated expansion pressure and a balloon length of 13 mm.
  • a stent placement experiment was performed on minipigs (crown, female, age 8 to 12 months), and evaluation was performed. Under anesthesia, a sheath (6Fr) was inserted into the right femoral artery of the minipig, and the tip of the guiding catheter (6Fr) inserted through the sheath was engaged with the left coronary artery entrance.
  • the stent was delivered to the left anterior descending coronary artery and the left coronary artery via the guiding catheter, and then expanded. After removing the guiding catheter and sheath, the right femoral artery was ligated and hemostasis was performed. The stent placement site was placed with the stent diameter adjusted so that the ratio of stent diameter Z blood vessel diameter was about 1.25. One stent was randomly placed in each vessel of the left anterior descending coronary artery, the left coronary artery rotation branch, and the right coronary artery. There was no problem if the vessel diameter was too small to place the stent.
  • the coronary artery in which the stent was placed was removed from the heart and fixed by immersion in a 10% neutral buffered formalin solution. After embedding the oleum, we prepared sections with a total of 3 sites at 1.5 mm from the center and both ends of each stent, and HE staining (hematoxylin 'eosin staining) and E.V.G.staining (Elastica' One 'Gieson staining) was performed, and the degree of vascular occlusion of each stent group was compared.
  • the blood vessel lumen area (LA) of each stent cross section and the area inside the internal elastic lamina (IELA) were measured. Using the vascular lumen area (LA) and the intravascular elastic plate inner area (IELA), the vascular occlusion rate was calculated according to the following equation.
  • Vessel occlusion rate (%) (1— (LAZIELA)) X 100
  • Example 3 33.5% As shown in Table 2, Examples 1 to 3 obtained a lower vascular occlusion rate than any of Comparative Examples 1 to 3. In Example 1, which had the lowest vascular occlusion rate among the Examples, the vascular occlusion rate was further reduced by 20.2% compared to Comparative Example 3 which obtained the lowest vascular occlusion rate in the comparative examples. Low vascular occlusion rate. When Examples 1 to 3 were compared, Example 1 obtained the lowest vascular occlusion rate, but it was ineffective at a large difference.

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Abstract

　本発明は、ステント留置後の再狭窄率の低い生体留置用ステントを提供することを目的とする。 　本発明は、生体内留置用ステントであって、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、前記細長い略管状体は圧縮された第１の直径から第２の拡大された直径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下であることを特徴とする生体内留置ステントである。                                                                               

Description

明 細 書
生体留置用ステント
技術分野
[0001] 本発明は血管増殖過剰病の予防または治療方法およびそれに用いる医療用の生 体留置用ステントに関する。
関連出願の相互参照
[0002] 日本国特許出願 2005— 292799号（2005年 10月 5日出願）の明細書、請求の範 囲、図面および要約を含む全開示内容は、これら全開示内容を参照することによつ て本出願に合体される。
背景技術
[0003] ステントとは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生 じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サ ィズを維持するためにそこに留置する医療用具である。ステントは、 1本の線状の金 属もしくは高分子材料力 なるコイル状のもの、金属チューブをレーザーによって切り 抜いてカ卩ェしたもの、線状の部材をレーザーによって溶接して組み立てたもの、複数 の線状金属を織って作ったもの等がある。
[0004] これらステントは、バルーンによって拡張されるもの（バルーンエタスパンダブルタイ プ）と、外部からの拡張を抑制する部材を取り除くことによって自ら拡張して 、くもの（ セルフエキスパンダブルタイプ）とに分類することが出来る。バルーンエタスパンダブ ルタイプは、管内カテーテルの先端付近にノ レーンのような拡張可能部材が取り付 けられたもの（バルーンカテーテル）のバルーン部分に取り付けられ (マウント工程）、 カテーテルを患者の体管腔内の治療部位へ進め、治療部位にてバルーンを膨張さ せ、これに伴ってステントを拡張させ留置する。次にバルーンを収縮させ、力テーテ ルを抜去する。バルーンを拡張する際には、広げようとする管状組織の状態ゃステン トの機械的な強度によって拡張圧を調整して用いられる。
[0005] 例えば血管増殖過剰病の予防または治療方法として用いられるもので、つまりその 目的は血管内部が増殖して閉塞するのを防ぐことにある。ステントには、広げようとす る管状組織に負けないだけの強度、激しく屈曲した管状組織内を進めて目的部位ま で問題なく進めることができる柔軟性、管状組織内に留置する際および留置した後、 管状組織に対してできるだけ障害を与えな 、ための拡張後柔軟性、管状組織をより 均一にカバーするための拡張均一性とデザインの細かさ、留置術中に術者が X線に て位置を確認することができるための X線不透過性などの様々な性能が要求される。 これらの要求を満たすことを目的として多数のステントデザインが提案されてきている
。これらは例えば、特許文献 1および特許文献 2に開示されている。
[0006] 近年、特に心臓や頸動脈の血管形成術に対してこれらのステントが多用されるよう になってきており、ステント留置術により再狭窄の発生頻度を有意に低減することが 示されている力 まだなお高い確率で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例 えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約 20から 30%の頻度で の再狭窄発生が報告されている。この再狭窄には生物学的な血管損傷、ステント留 置による血管損傷からの誘発される場合もある。血管損傷から誘発される典型的な血 管狭窄 ·再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。まず、血 管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する 。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる
[0007] 例えば特許文献 3では、ステント〖こ閉塞を制限する薬剤を被覆し、再狭窄率低減を 狙う試みが提案されている。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、 抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物剤、抗炎症剤、抗物質代謝剤、免疫抑制剤、 等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タ クロリムス（FK— 506)、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフエノレートモフエチル、およ びそれらのアナログをステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されて！ヽる。 具体的な例では、例えば特許文献 4では免疫抑制剤で知られるシロリムス (ラバマイ シン)を被覆したステントが開示され、例えば特許文献 5では抗腫瘍薬であるタキソー ル (パクリタクセル)を被覆したステントが開示されている。例えば特許文献 6、および 特許文献 7では、タクロリムス (FK— 506)を被覆したステントが開示されている。しか し、これらの薬剤被覆ステントであっても一定の割合でステント留置後の再狭窄が生 じているのが現状であり、さらに再狭窄率を低減するために、そのベースとなるステン トデザインの最適化が求められているのが現状である。
特許文献 1 :日本国特許出願公開公報 特開平 2— 174859号明細書
特許文献 2 :日本国特許出願公開公報 特開平 6— 181993号明細書
特許文献 3 :日本国特許出願公開公報 特表平 5— 502179号明細書
特許文献 4:日本国特許出願公開公報 特開平 6— 9390号明細書
特許文献 5 :日本国特許出願公開公報 特表平 9 503488号明細書
特許文献 6:国際公開公報 第 WO02Z065947号明細書
特許文献 7:欧州特許公報 第 1254674号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] これらの状況を鑑み本発明が解決しょうとするところは、ステント留置後の再狭窄率 の低 、生体留置用ステントを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、以下の 1または複数の特徴を有する。
(1)本発明の一つの特徴は、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設 けられており、前記細長い略管状体は圧縮された第 1の直径力 第 2の拡大された直 径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面力 略正方形または略長 方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面 積である側表面積力 前記ステントの全表面の面積である全表面積の 40%以下であ ることを特徴とする生体内留置ステントである。
(2)好適な実施形態では、前記細長い略管状体が、略波形状力 なる複数の円筒 形状要素が軸方向に略整列して 、る。
(3)好適な実施形態では、前記ステントの材料がコバルトを含む金属である。
(4)好適な実施形態では、前記ステント外表面に血管閉塞を抑制する薬剤が固定化 されている。
(5)好適な実施形態では、前記ステントの材料が生分解性ポリマーである。
[0010] 上記（1)〜（5)は、その一部または全部を組み合わせて実施可能である。上記を含 む本発明のその他の特徴およびそれらの効果は、以下の実施形態および図面によ つて明らかにされる。
発明の効果
[0011] 本発明によれば、ステント留置後の再狭窄率の低!、生体留置用ステントを提供でき る。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]図 1は、一般に知られている生体留置用ステントの概略図を示す。
[図 2]図 2は、実施形態としての生体留置用ステントの展開図を示す。
符号の説明
11 ステント外表面
12 ステント内表面
13 ステント側表面
21 第 1端部セクション
22 第 2端部セクション
23 第 3中央部セクション
24 第 4セクション
25 第 5セクション
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明するが、本発明はこれらに 制限されるものではない。
[0015] 1.基本形状
本発明の 1実施態様としての生体内留置用ステントの展開図を、図 2に例示する。 図 2に例示するステントは、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設け られており、前記細長い略管状体は圧縮された第 1の直径力 第 2の拡大された直 径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面力 略正方形または略長 方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面 積である側表面積力 前記ステントの全表面の面積である全表面積の 40%以下であ ることを特徴とする生体内留置ステントである。
[0016] 図 2のステントは、例示として、円筒形状要素としての第 1端部セクション 21、第 2端 部セクション 22および第 3中央部セクション 23のそれぞれが周あたり 8波を有しており 、円筒形状要素としての第 4セクション 24および第 5セクション 25のそれぞれが周あ たり 10波を有する。各円筒形状要素は、波形状で構成され、ステント (細長い管状体 )の軸方向に整列している。
[0017] 「波形」とは、一般的な正弦波の形状に近いものを含む概念であり、波の形状が方 形、三角形、のこぎり形となるものも含む。波形要素に含まれる全ての波の振幅、幅、 形状を同一としてもよぐそれらを相違させてもよい。
[0018] 2.ステント表面
ステントが留置された後の血流への影響を考えれば、前記側表面の面積である側 表面積が小さいほど好ましい。また、血管から受ける外力を十分に受け止め、血管内 の血流を維持するという観点からは、前記側表面積が大きい方が好ましい。これら両 者の観点から、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積 である全表面積の 40%以下である必要がある。さらに製造性の観点からは、側表面 積が 30%以上が好ましい。
[0019] ここでいう全表面積とはステントの全表面積の合計であって、ステントの外表面積と 内表面積と側表面積の和である。外表面とは略円筒形であるステントの円筒部分の 外周を形成する部分であり、ステントが拡張され留置された時に生体に直接接触す る側の面である。内表面とは略円筒形であるステントの円筒部分の内周を形成する 部分であり、ステントカテーテルにクリンビングされる状態において、カテーテル側に 接触している部分である。側表面とは、略円筒形であるステントで、外表面でなく内表 面でもない部分であり、その法線がステント軸方向へ向いている面である。図 1に示さ れる一般的な生体留置用ステントの例では、 11が外表面、 12が内表面、 13が側表 面を示している。
[0020] ここにいう、側表面積および全表面積の測定方法は以下の通りである。ステントを構 成するストラットは、生体組織への傷害を低減するため面取りがおこなわれ、角が丸 められているのが通常である。本特許において表面積とは、この丸めを考慮せず、後 述するようにステント画像を展開図として取得し、外側を向 、て 、る部分の面積を外 表面積、外側を向いている部分の全周長に厚みをかけ合わせた値を側表面積、外 表面積をステント外径で除し、ステント内径を掛け合わせた値を内表面積とする。
[0021] 前記ステント画像の取得方法は以下の通りである。略円筒形のステントから外表面 の画像を作製し、外表面積と外表面のステント部分周長を計測する。別途ステントの 厚みを厚み計にて測定し、さきほど求めた外表面積、ステント部分周長および厚みか ら簡単な計算により、ステント全表面積とステント側表面積が算出される。略円筒形の ステントから外表面の画像を作製するには、ラインスキャンカメラ、ステントを微小回転 させる回転機、および略円筒形のステント内部に設けた光源、を組み合わせれば簡 単に取得可能である。
[0022] 3.ステント成形方法
ステント成形方法としては、通常ステントを作製する方法として知られるレーザー加 工法、放電加工法、機械的な切削方法、エッチング方法などが可能である。またステ ント成形後に電解研磨等の各種研磨においてストラットの端部分を面取りすることは 、当業者に一般的に知られており、本発明においても適用可能である。
[0023] 前記圧縮された第 1の直径は例えば 1. 2mm以下、好ましくは 0. 9mm以下となる ように設定する。前記拡張された第 2の直径は、患者体管腔の内径にあわせて選択 されるもので、治療目的とする管腔により全く異なる。例えば心臓冠動脈を例に挙げ ると直径 2. Omm〜5. Omm程度に設定される。
[0024] ステントの長さは、患者体管腔の治療しょうとする部位の長さにより決まる。例えば、 血管系では直径 7mn！〜 100mm程度のものが使用され、心臓冠動脈を例に挙げる と直径 7〜40mm程度のものが使用される。
[0025] 4.構造材料
構造材料のために有用な金属材料は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、イリジウム、 酸化イリジウムマグネシウム、ニオブ、白金、タンタル、金、およびそれらの合金、並び に金メッキ合金鉄、白金メッキ合金鉄、コノ レトク口ミゥム合金、および窒化チタン被 覆ステンレス鋼を含む。好ましくは、本発明に係るステントは、適切な剛性かつ弾性を 有する観点から、ステンレス鋼、 Ni— Ti合金などのニッケル合金、 Cu— A1— Mn合 金、 Co— Cr合金等の金属等またはこれらの組み合わせで作製が可能であり、例え ば、 JIS— G4303に規定される金属、もしくは IS05832— 5、 IS05832— 6、 IS05 832— 7で規定される金属等を使用することができる。 X線不透過性の観点から、前 記材料は、コバルトを含有することが好ましい。
[0026] 5.生体適合性ポリマー
生体適合性ポリマーとしては、本質的に血小板が付着し難ぐ組織に対しても刺激 性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れの生体適合性ポリマーでも利用 し得る。例えば合成ポリマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコン のブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリア クリルアミド、ポリエチレンォキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボ ネート等のポリカーボネート等が利用し得る。また天然生体適合性ポリマーとしてはフ イブリン、ゼラチン、コラーゲン等が利用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組 み合わせても利用し得る。
[0027] 6.生分解性ポリマー
生分解性ポリマーとしては生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒 性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何れの生分解性ポリマーも利用可 能である。例えば、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリ乳酸とポリダリコール酸との共重 合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ—L—グルタミン酸 、ポリ一 L—リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ一 ε—力プロラタトン、ポリエチレンサク シネート、ポリ一 j8—ヒドロキシアルカノエート等カも適宜選択された物を使用し得る。 これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。
[0028] 7.薬剤
血管閉塞を抑制する薬剤としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、 抗腫瘍薬、抗微生物剤、抗炎症剤、抗物質代謝剤、免疫抑制剤、等の多数の薬剤 が挙げられる。免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス (FK— 506)、シロリ ムス（ラパマイシン）、マイコフエノレートモフエチル、およびそれらのアナログが挙げら れる。
[0029] 血管閉塞を抑制する薬剤をステント外表面に固定ィ匕する方法としては、デイツピン グ、塗布が挙げられる。
実施例
[0030] 以下に、本発明に係るステントの実施例について説明するが、本発明はこれらに制 限されるものではない。
[0031] ステントを留置する方法の 1つの例は、カテーテルの先端のバルーン部分に圧縮し た状態で固定され、患者管腔内の治療部位へ進めて、バルーンを拡張することによ りステントを拡張留置し、カテーテルを抜去することによる行われる。従って、ステント には圧縮された状態と、拡張された状態の 2つの態様がある。圧縮された状態でステ ントをデリバリーし、拡張した状態で患者の管腔内へ留置される。以下に示す比較例 および実施例のステントは、原材料となる金属の筒状チューブをレーザーカットにより ステントデザインにカットし電解研磨を施すという、当業者には知られた製造方法にて 作製した。
[0032] 図 1は一般に知られている生体留置用ステントの例であって、斜め方向力 見た概 略図を示して 、る。図 1に記載の生体留置用ステントは複数の波が 1周するセルが存 在し、それらが略管状体に略整列して、両端を有する細長い管状体を形成している。
[0033] 図 2は本発明の 1実施形態としての生体留置用ステントであって、両端を有する細 長い管状体の展開図を示している。図 2に記載の生体留置ステントは、複数の円筒 形状要素から形成され、前記円筒形状要素は略波形要素から形成され、これらの円 筒形状要素は半径方向に拡張可能であり且つ共通の長手方向軸線で、略波形要素 の山部同士が部分的に連結されることで、ほぼ整合するように相互連結されて！、る。
[0034] 図 2に示すとおり、円筒形状要素は、第 1端部セクション 21、第 2端部セクション 22 および第 3中央部セクション 23において、周あたり 8波を有しており、第 4セクション 24 および第 5セクション 25においては周あたり 10波を有する形状とした。これらが長手 方向軸線で相互連結される。また、 IS05832— 7に規定されるコバルトクロム合金を 用いてステント長さ 10. 30mm,作製時ステント外径 1. 80mmとして作製した。また、 第 4セクション 24および第 5セクションは 25ステント両端からそれぞれ、 2. 70mm力ら 3. 75mmの位置を占めるように配置されている。
[0035] 第 1端部セクション 21、第 2端部セクション 22および第 3端部セクション 23のそれぞ れの波形状要素はストラットの幅 120〜130um、第 4セクション 24および第 5セクショ ン 25では、ストラットの幅 100〜： L lOumから選択し、ステントの厚みは 60〜120umと なるように選択して比較例および実施例として 6種類の生体留置用ステントを作製し た。 6種類のそれぞれの全長および表面積については下記の表 1の通りである。比較 例および実施例のステントの展開図は、図 2に示されているものと同様である。
[0036] 同様に、図 2に示すステントデザインを用いてステントの厚みを 50umとなるようにス テントの作製を試みたが、厚みが薄いことにより十分な精度でステントを作製すること が出来なかった。
[0037] 以上のように、ステントを形成するストラットの幅や厚みはそれぞれ異なる力 ステン トデザインは同一である複数の生体留置ステントを作製した。
[0038] 次に、作製した生体留置用ステントの全表面積および側表面積を測定し、全表面 積に対する側表面積の割合をそれぞれについて算出した。
[0039] 以下の表 1に、作製した比較例および実施例 1〜5の全表面積に対する側面表面 積の割合を示した。
[0040] [表 1]
Figure imgf000011_0001
[0041] (血管閉塞率の評価）
上記比較例 1〜3および実施例 1〜3について以下の評価を実施した。まず、評価 を行うステントをすベてバルーンカテーテルのバルーン部分に圧縮固定した。ここで バルーンカテーテルはラビットエクスチェンジ型バルーンカテーテルを用いて、定格 拡張圧でのバルーン径 3. Omm、バルーン部長さ 13mmのものを使用した。 [0042] 次に、ミニブタ (クラウン、雌、月齢 8から 12ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評 価を行った。麻酔下でミニブタの右大腿動脈にシース（6Fr)を挿入し、シースから挿 入したガイディングカテーテル (6Fr)の先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせ た。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝 へとステントをデリバリーした後、拡張'留置した。ガイデイングカテーテルおよびシー スを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分はステント 径 Z血管径の比を約 1. 25となるようにステント径を調整して留置した。ステントは左 冠状動脈前下行枝、左冠状動脈回旋枝、および右冠動脈の各血管に各 1個のステ ントをランダムに留置した。血管径が細すぎステント留置できな 、問題は生じなかつ た。
[0043] 留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン 330mg/day、チクロビジン 2 50mgZdayを混餌投与した。留置 28日後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。 比較例 1〜3および実施例 1〜3の各群について n= lのステントを留置し、合計 6個 のステントが留置された。すべての群、すべてのステントにおいて、ステント留置手技 に問題は生じず、留置期間である 28日間でステント閉塞等の問題は生じなかった。
[0044] ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、 10%中性緩衝ホルマリン溶液中で 浸漬固定した。榭脂包埋後、各ステントの中央部および両端から 1. 5mmの位置の 合計 3力所の切片を作製し、 H. E.染色 (へマトキシリン'ェォジン染色）および E. V . G.染色 (エラスチカ 'ワン'ギーソン染色）を行い、各ステント群の血管閉塞度の比 較を実施した。各ステント断面の血管内腔面積 (LA: Lumen Area)、血管内弾性板 内側面積（IELA:Area within the Internal Elastic Lamina)を測定した。血管内腔面 積 (LA)および血管内弾性板内側面積 (IELA)を用いて血管閉塞率を次式に従!、 算出した。
血管閉塞率（％) = (1— (LAZIELA) ) X 100
中央部および両端から 1. 5mm位置の合計 3力所のデータを取得してそれらの平 均を当該ステントのデータとした。
[0045] [表 2] 血管閉塞率の平均
比較例 1 43. 6%
比較例 2 41. 2%
比較例 3 41. 1 %
実施例 1 32. 8%
実施例 2 34. 6%
実施例 3 33. 5% 表 2に示すように、実施例 1〜3は比較例 1〜3のいずれよりも低い血管閉塞率を得 た。実施例中最も低い血管閉塞率を得た実施例 1では、比較例中最も低い血管閉塞 率を得た比較例 3と比較してもさらに 20.2%低い血管閉塞率を得られており、大幅 に低い血管閉塞率である。実施例 1〜3を比較すると、実施例 1が最も低い血管閉塞 率を得たが大きな差では無力つた。

Claims

請求の範囲
[1] 生体内留置用ステントであって、
両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、
前記細長い略管状体は圧縮された第 1の直径から第 2の拡大された直径まで半径方 向に拡張でき、
前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、
前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側 表面積力 前記ステントの全表面の面積である全表面積の 40%以下である ことを特徴とする生体内留置ステント。
[2] 前記細長い略管状体が、略波形状からなる複数の円筒形状要素が軸方向に略整列 しているものである、請求項 1記載の生体留置ステント。
[3] 前記ステントの材料がコバルトを含む金属であることを特徴とする請求項 1もしくは 2 の生体留置ステント。
[4] 前記ステント外表面に血管閉塞を抑制する薬剤が固定化されていること特徴とする 請求項 1〜3のいずかの生体留置ステント。
[5] 前記ステントの材料が生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項 1〜4の 、ず れかの生体留置ステント。
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