CN104053443A - 含有新化合物天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天然海洋环酯肽的新用途，更具体地涉及含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物、含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗炎症疾病的组合物。根据本发明的含有天然海洋环酯肽的组合物用于抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，从而能有效用于治疗及预防动脉硬化症或炎症。

Description

含有新化合物天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物
技术领域
本发明涉及一种天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的新用途，更具体地涉及含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物、含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗炎症疾病的组合物。
背景技术
动脉粥样硬化症(atherosclerosis)是一种含有脂肪的粘性液体逐渐沉积在动脉内壁上，堵塞通往组织的血流而导致组织坏死的血管疾病，如果其组织是脑或心肌时，会引发脑中风及心脏麻痹。动脉硬化症不是因某些特定原因发病的单一疾病，而是年龄、性别、遗传环境、精神压力、肥胖、吸烟、饮酒、摄取不饱和脂肪、糖尿病、减肥等多种因素综合作用所导致的疾病。
动脉粥样硬化症的初期症状，由以动脉血管壁内的脂质和纤维因素积聚为特征的炎症反应更加明显，这是导致心血管疾病的主要原因。因此，近来，动脉硬化被视为一种炎症性疾病。在动脉硬化症中最先观察到的反应是存在于动脉内膜中的内皮细胞(endothelial cell)损伤所导致的功能异常。所谓内皮细胞的功能异常是指对周围刺激产生可逆变化，另外以内皮细胞中的血中单核细胞(monocyte)和血小板粘粘附增加的现象出现。使内皮细胞损伤的诱发物质包括，各种细胞激素(cytokine)、细菌生成物、病毒补体及缺氧等。
损伤的内皮细胞中表达的细胞粘附分子(cell adhesion molecule),即胞间粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1；以下简称ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular adhesion molecule-1；以下简称VCAM-1)、E-选择素(E-selectin)、P-选择素(P-selectin)等粘附于单核细胞表面上，起到受体的作用。之后，与细胞粘附分子结合的单核细胞经过内皮细胞之间移动到动脉内膜，分化成巨噬细胞。有文献报告表明，由内皮细胞和巨噬细胞分泌的M-CSF(macrophage colony sitmulation factor)参与此分化过程中，被分化的巨噬细胞中产生的细胞激素如TNF-α(tumor necrosis factor-α)对病程起到重要的作用(Peter Libby,Nature,420,6917:868-874,2002)。
TNF-α(tumor necrosis factor-α)是在免疫系统中引发炎症的主要细胞激素，从免疫细胞中分泌，尤其是被刺激的巨噬细胞中大量分泌。而且，此细胞激素刺激细胞时，会发出使细胞死灭的信号和通过NF-κB活性抑制细胞死灭的信号等两个矛盾的信号。对于动脉硬化，其引发新生血管生成、血栓生成增加及出血性坏死等，参与粥样硬化的进行过程中，并诱导炎症反应。
另外，细胞粘附分子参与多样的血管疾病如高血压和动脉硬化等，表现在细胞表面上，起到粘附于其他细胞或细胞外基质的作用。其中ICAM-1和VCAM-1是属于免疫球蛋白超基因家族(immunoglobulin gene superfamily)的膜透性糖蛋白，在诱发急性或慢性炎症状态或疾病的过程中，被如TNF-α等炎症性细胞激素所调节，在诱发早期动脉硬化的内皮细胞中增加其表达，相反，在没有诱发动脉硬化的部位上就不被观察到，因此，被认为其对动脉硬化发挥作用(Sharon J.Hyduk et al.,Progress in Flammation Research,Part2,141-174,2007)。另外，ICAM-1结合于表现在白血球细胞(leukocytes)上的整合素(integrin)如LFA-1，而VCAM-1结合于表现在单核白细胞(mononuclear leukocytes)、嗜曙红细胞(eosinophils)及嗜碱性球(basophils)上的integrin VLA4，因此能使进入血管壁内的leukocytes容易蓄积。再说，对于动脉硬化，ICAM-1及VCAM-1可视为诱发炎症性疾病的主要因子。因此，抑制上述ICAM-1、VCAM-1等细胞粘附分子的表达，可以预防或治疗血管疾病。
另外，上述VCAM-1并不表现在正常状态的血管内皮细胞中，而在炎症反应过程中，由诸多诱发炎症性的细胞激素在血管内皮细胞中的表达明显被诱导，由此介导炎症反应。则，在诸多细胞粘附分子中，VCAM-1可以说是对炎症反应的最重要的介导因子。于是，抑制上述VCAM-1细胞粘附分子的表达能预防或治疗炎症性疾病。
另外，最近为应用来自南极固有生物的天然物的报告逐渐增加。在南极地区栖息有多种地衣类(Smith RI.Terrestrial plant biology of thesub-Antarctic and Antarctic.In Antarctic Ecology,Laws RM eds.(LondonAcademic Press)1984161-162)。地衣类是由从属营养生物真菌类、蓝藻类或藻类之间的共生关系形成的生物，其天然产物曾经使用为化妆品、食品或天然治疗药(Choudhary MI,Azizuddin,Jalil S,Atta-ur-Rahman.Bioactivephenolic compounds from a medicinal lichen,Usnea longissima.Phytochemistry20056：2346-2350,MK.Pharmaceutically relevantmetabolites from lichens.Appl Microbiol Biotechnol200156:9-16)。但是，对来自地衣类的天然产物的具体产业适合性(industrial screening)、对这些产物的治疗潜力的研究仍属微弱。
于是，本发明人等在探索对治疗动脉硬化症或炎症性疾病有效而由TNF-α诱导的能抑制细胞粘附分子表达的物质的过程中发现，从南极地衣类孔树花(Ramalina terebrata)提取物分离的天然海洋环酯肽能抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，于是完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供含有天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品。
本发明的另一个目的在于提供天然海洋环酯肽在预防或治疗动脉硬化症上的用途。
本发明的另一个目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽的步骤的预防或治疗动脉硬化症的方法。
本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。
本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善炎症性疾病的功能性保健食品。
本发明的另一个目的在于提供天然海洋环酯肽在预防或治疗炎症性疾病上的用途。
本发明的另一个目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽的步骤的预防或治疗炎症性疾病的方法。
根据本发明的含有天然海洋环酯肽的组合物能抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，从而能有效利用于治疗及预防动脉硬化症或炎症性疾病。
附图说明
图1是显示测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的粘附于VSMCs的THP-1细胞的图(a：测定粘附于VSMCs的THP-1细胞的图表；b：用荧光显微镜测定的粘附于VSMCs的THP-1细胞100倍率照片)。
图2是显示根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度用TNF-α处理的粘附分子的表达(a：通过ELISA测定的VCAM-1及ICAM-1的表达率图标；b：采用蛋白印迹法测定的VCAM-1机ICAM-1的蛋白水平图像)。
图3是显示根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的由TNF-α诱导的VCAM-1及ICAM-1的mRNA表达(a：通过RT-PCR测定的图像；b：测定对GAPDH表现出的VCAM-1及ICAM-1表达的图表)。
图4是显示测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的NF-κB活性及IκBα降低的图(a：测定荧光素酶活性的图表；b：采用蛋白印迹法测定的p65细胞核蛋白水平图像；c：采用蛋白印迹法测定的IκBα抗体图像)。
图5是测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的pp38、p-JNK及Akt活性的图((A)：采用蛋白印迹法测定pp38、p-JNK及Akt活性的图表；(B)：测定pERK/ERK,pJNK/JNK,pp38/p38,pAKT/AKT比率的图表)。
图6是测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的ROS生成的结果图表。
具体实施方式
本发明的目的在于提供含天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
本发明的另一目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品。
本发明的另一目的在于提供天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)在预防或治疗动脉硬化症上的用途。
本发明的另一目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的步骤的预防或治疗动脉硬化症的方法。
本发明的又一目的在于提供含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。
本发明的又一目的在于提供含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的用于预防或改善炎症性疾病的功能性保健食品。
本发明的又一目的在于提供天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)在预防或治疗炎症性疾病上的用途。
本发明的又一目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽(StereocalpinA)的步骤的预防或治疗炎症性疾病的方法。
为了达到上述目的，本发明提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
化学式1
本发明还提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品。
本发明还提供如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的预防或治疗动脉硬化症的用途。
本发明还提供包括适用如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的步骤的预防或治疗动脉硬化症的方法。
本发明还提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。
本发明还提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的用于预防或改善炎症性疾病的功能性保健食品。
本发明还提供天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)在预防或治疗炎症性疾病上的用途。
本发明还提供包括适用天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的步骤的预防或治疗炎症性疾病的方法。
在无其他定义的情况下，本发明所使用到的所有技术性或科学性用词，都具有与本技术领域普通技术人员一般所能理解到的相同含义。一般，本说明书所使用的命名法以及下述实验方法都是在本技术领域公知的，也是通常使用的。
在本发明的详细说明中使用的主要用词的定义如下：
本发明中，所谓‘有效成分’是指作为‘主’的成分物质，在本发明中意味着用于抑制由TNF-α导致增加的细胞粘附分子的表达的主要成分。
在本发明中，所谓‘预防或治疗’包括治疗动脉硬化，或事先预防，或使因动脉硬化被恶化的健康状态好转或改善的所有形态。
在本发明中，所谓‘药学上可接受的’是指在生理学上可接受的，用于人体内给药时，通常不会引起过敏反应如胃肠功能障碍、头晕等或与此类似的反应的组合物。
本发明在一方面涉及含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
根据本发明，天然海洋环酯肽能从南极地衣类孔树花(Ramalinaterebrata)取得。
本发明提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
化学式1
如上述化学式I所示的天然海洋环酯肽是利用层析法从孔树花(Ramalinaterebrata)提取物洗脱分离得出。
如上述化学式I所示的天然海洋环酯肽的分离方法，包括：将孔树花(Ramalina terebrata)用选自碳原子数为3至6的醇及由这些混合物构成的群中的溶剂进行提取，然后将上述孔树花(Ramalina terebrata)提取物利用层析及HPLC提纯，获得如化学式I所示的天然海洋环酯肽。
如前所述，对分离的化学式I的化合物进行了HRESIMS、NMR、HMQC及HMBC图谱。天然海洋环酯肽是白色粉末，利用韩国基础科学研究会的MarinerESI-MS(Perseptive Biosystem,USA)通过质谱(HRESIMS)(m/z515.2513(M+Na)+△-0.9mmu)确认其分子式的结果，发现它是表示不饱和13级的C29H35N2O5。而且它是在结构内包括前所未有的5-羟基-2,4-二甲基-3-氧代-辛酸(5-hydrozy-2,4-dimethyl-3-oxo-octanoic acid,HMDOO)的独特的环形肽，因此，本发明人曾经在在先韩国授权专利第0923308号中将此化学式I的化合物命名为天然海洋环酯肽。上述发明揭露了天然海洋环酯肽对多数互相不同的肿瘤细胞表现出致肿瘤细胞死亡的(tumoricidal)活性。但其它生物学活性和分子机制仍未被发现。
根据本发明，天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)对于组合物100重量份，可含有0.01～10重量份。
本发明中，为了确认化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)通过预处理后对ICAM-1及VCAM-1的表达有何影响，利用血管平滑肌细胞(以下简称MOVAS-1)，进行了ELISA、细胞粘附检测(cell adhesion assay)、RT-PCR、蛋白印迹分析(western blot analysis)等(参照实施例1至7)。其结果可确认，通过TNF-α处理被增加的VCAM-1表达，在利用化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)进行处理后，表现出浓度依赖性，从mRNA和蛋白水平及细胞表面上减少其表达。并且，确认被多种压力诱导的、在细胞信号传送途径中起重要作用的蛋白激酶家族(MAP kinase family)和Akt活性的结果发现，由TNF-α导致增加的磷酸化(phosphorylation)经过化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)处理后表现出浓度依赖性地被减少。
另外，通过蛋白印迹分析确认，被认为由MAP kinase和Akt活化，并对ICAM-1及VCAM-1的表达起主要影响的转录因子之NF-κB由细胞质向细胞核的移动和DNA结合活性随着化学式I的化合物天然海洋环酯肽(StereocalpinA)的浓度增加而减少。并且，又确认参与NF-κB由细胞质向细胞核移动的Ik Bα的变化的结果，发现通过化学式I的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的处理，能抑制Ik Bα被TNF-α分解。最后，测定化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)对于由TNF-α诱导的ROS生成有何影响的结果，可确认，ROS的生成随着化学式I的化合物天然海洋环酯肽的浓度增加而减少。
因此，由TNF-α诱导的ICAM-1及VCAM-1的表达，由于化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)抑制ROS生成，从而无法向MAP kinase、Akt及NF-κB传输信号，从而其表达被抑制。如前所述，由于仅在诱发动脉硬化处被观察到的ICAM-1和VCAM-1被本发明中的化学式I的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)抑制，因此，上述化学式I的化合物可有效用于治疗及预防动脉硬化症。
而且，VCAM-1不表现在正常状态的血管内皮细胞中，但在炎症反应过程中，其表达被诸多炎症诱发性细胞激素明显诱导，是作为介导炎症反应的最重要的炎症反应介导因子，VCAM-1也被本发明中的化学式I的化合物天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)得以抑制，因此，上述化学式I的化合物可有效用于治疗及预防炎症性疾病。
根据本发明的用于预防或治疗动脉硬化症或炎症性疾病的药学组合物，除了有效成分以外，还包括一种以上的药学上可接受的载体进行制备。在此，药学上可接受的载体包括食盐水、灭菌水、点滴液、缓冲食盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及混合其中一种以上使用，根据需要，还可以添加通常的添加剂如抗氧化剂、缓冲液、静菌剂等。另外，也可以额外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂及润滑剂，制备成水溶液、悬浮液、乳状液等注射用剂型、丸药、胶囊、颗粒或片剂。
本发明的药学组合物根据目的方法，可以口服给药或非口服给药(例如适用于静脉内、皮下、腹腔内或局部上)，给药量按照患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病的严重程度而其范围多样。
本发明的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)化合物的一天给药量是约0.1～500mg/kg(体重)，较佳地为1～300mg/kg(体重)，更佳地一天分一次或多次给药。
本发明的药学组合物为了预防或治疗动脉硬化或炎症性疾病，还可以单独使用，或与开刀、放射线治疗、激素治疗、化学治疗及使用生物学的反应调节剂的方法兼并使用。
本发明在另一方面，涉及含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的用于预防或改善动脉硬化或炎症性疾病的功能性保健食品。
化学式1
根据本发明的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)以预防或改善动脉硬化或炎症性疾病为目的可以制备成食品形态。因此，本发明涉及含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的食品组合物的保健功能食品。
根据本发明的功能性保健食品是一种食品组合物，包括所有形态如功能食品(functional food)、营养补充剂(nutritional supplement)、健康食品(health food)及食品添加剂(food additives)等。上述类型的功能性保健食品根据本领域所公知的常规方法可以制备成多种形态。例如，健康食品可以将本发明的圆叶茑萝提取物本身制备成茶、果汁及饮料等形态来饮用，或可以使其颗粒化、胶囊化及粉末化来摄取。另外，作为功能性食品，可以在饮料(包括酒精饮料)、果实及其加工食品(例如：水果罐头、瓶装食品、果酱、橘子酱等)、鱼类、肉类及其加工食品(例如：火腿、香肠、腌牛肉等)、面包及面类(例如：乌冬面、荞麦面、泡面、意大利面、通心面等)、果汁、各种饮料、小甜饼、饴糖、乳制品(例如：奶油、奶酪等)、食用植物油、人造黄油、植物性蛋白质、杀菌袋装食品、冷冻食品、各种调味料(例如：大酱、酱油、酱等)中添加本发明的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)进行制备。
上述功能性保健食品作为食品组合物还包括功能性食品、营养补充剂、健康食品、食品添加剂等多种形态，根据本领域所公知的常规方法可以制备成多种形态，例如：可以将如前所述的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)提取物本身制备成茶、果汁及饮料等形态，或使其颗粒化、胶囊化及粉末化，或将其提取物添加到饮料、果实及加工食品、鱼类、肉类及其加工食品、面包类、面类、调味料等各种制品中进行制备。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。对于任何熟知发明所属技术领域的通常知识的人而言，上述实施例仅是用于例示性地说明本发明的，而并不是用于限制本发明的范围，应是显而易见的。
实施例1：孔树花(Ramalina terebrata)提取物的制备
孔树花(Ramalina terebrata)是2003年1月由发明人中之一人(J.H.Yim)直接采自南极乔治王岛(King George Island)的世宗基地(S62°13.3',W58°47.0')周围的Barton半岛上，并分离识别的地衣类，对照标本(L-5)寄托于韩国极地研究协会。
将采集的孔树花(Ramalina terebrata)的干燥样品(50g)用甲醇(1L×2)提取24小时后，减压浓缩，得到了甲醇粗提取物(Crude MeOH extract)5.9g。
实施例2：从孔树花(Ramalina terebrata)分离天然海洋环酯肽
将在上述实施例1中制备的孔树花(Ramalina terebrata)的甲醇粗提取物5.9g通过填充有奥德里奇十八基功能化硅胶(Aldrichoctadecyl-functionalized silica gel)(C18)的闪式硅胶柱层析(flashcolumn chromatography,3x15cm)后，按每400mL水中依次加入20％、40％、60％、70％、80％、90％及100％(v/v)甲醇混合溶剂，分别获得了划分物。
使用上述90％甲醇洗脱的洗脱液(55mg)用资生堂(Shiseido)CapcellPak C18column(10x250mm；5μm粒径，流速2ml/min)按70～97％CH3CN(in0.1％甲酸)的浓度梯度，执行27分钟反相高效(semi-preparative reverse-phase)HPLC后，用254nm UV(Biochrom1300UV/可见光分光亮度计(Visiblespectrophotometer))进行检测，获得了化学式I的天然海洋环酯肽(3.9mg；tR＝22.4min)。如此分离的化学式I的化合物结构分析及物性记载于韩国授权专利第0923308号中。
实验例1：细胞培养
血管平滑肌细胞株MOVAS-1由ATCC(Rockville,MD)购得，在含有200mg/mlG418、100IU/ml青霉素、100mg/ml链微素及10％胎牛血清(FBS)(Carlsbad,CA)的DMEM培养基(Carlsbad,CA)中，在维持37℃、5％CO2的条件下进行了培养。继代培养时，细胞用含有0.01M EDTA的0.125％胰蛋白酶接种，本实验中使用的细胞从第一次到第6次是继代，所有实验都由单一供体相同配置MOVAS-1来进行。THP-1(ATCC)、人骨髓单核球系细胞株(a humanmyelomonocytic cell line)用于MOVAS-1的细胞粘附试验。这些细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、100μg/ml链微素、100IU/ml青霉素、10％FBS的RPMI1640中进行了培养。
实验例2：统计学分析
所有实验结果以平均±标准偏差表示，为了调查试验群之间的统计显着性，在p<0.05水平进行了单因素方差分析(one-way ANOVA)和邦费罗尼(Bonferroni)事后检验。
实验例3：对于由TNF-α导致增加的血管细胞粘附分子表达及单核细胞粘附的抑制性能测定
为了测定实施例2的化合物天然海洋环酯肽对于因TNF-α处理而被增加的单核球(THP-1)粘附的影响，采用了细胞粘附试验(cell adhesion assay)。细胞粘附试验(cell adhesion assay)适用了Chen C等所采用的方法(ChenC et al.,Cell Signal,13:543-53,2001)。细胞粘附试验在96孔板中培养MOVAS-1后，用多种浓度的实施例2的化合物Stereocalpin A(0.1～10μg/ml)预处理2小时，加入TNF-α(10ng/ml)6小时后，除去培养基，接种了BCECF-标签化的THP-1细胞(2.5×105cell/well)。每个实验反复进行了3次。在37℃下培养1小时后，将microwells用0.2ml温暖的培养基洗净2次，然后使用cytoflour2350(Milipore,Bedford,MA)测定荧光强度，由此测定了粘附细胞数。其结果发现，THP-1单核球的粘附随着预处理过的天然海洋环酯肽的浓度而表现出依赖性的减少(图1)。
并且，为了确认实施例2的化合物天然海洋环酯肽对于由TNF-α诱导的粘附分子表达的影响，进行了酶联免疫吸附法(ELISA，enzyme-linkedimmunosorbent assay)测定。ELISA利用了Mo SJ等人使用的方法(Mo SJ etal.,J.Ethnopharmacol,109:78-86,2007)。则，将细胞(2×104cell/well)培养于明胶包被96孔板中，然后在37℃下用实施例2的化合物天然海洋环酯肽(0.1～10μg/ml)预处理2小时。上述预处理过的细胞为了测定VCAM-1及ICAM-1的表达，在含有TNF-α(10ng/ml)的新鲜的生长培养基中培养了8小时。培养完后，将上述细胞用pH7.4的PBS清洗，然后在4℃下用1.0％戊二醛(glutaraldehyde)使其固定化30分钟，于此加入牛血清白蛋白(1.0％inPBS)，在常温下进行非特异性结合(non-specific binding)30分钟。上述细胞与ICAM-1、VCAM-1或标准对照群抗体(0.25g/ml,diluted in blockingbuffer)一起在4℃下过夜培养，用PBS清洗后，与碱性磷酸酶标记的羊抗鼠抗体(alkaline phosphatase-conjugated goat anti-mouse secondaryantibody)(1μg/ml,diluted in PBS)一起进行了培养。上述培养细胞用PBS清洗后，加入了过氧化酶基质(peroxidase substrate)(p-nitorphenylphosphate1mg/ml in0.1M glycin buffer,pH10.4containing1mM MgCl2,and1mM ZnCl2)。使用电子器件酶标仪(Molecular device microplatereader)(Menlo Park,CA)在405nm处测定了吸亮度。
其结果发现，ICAM-1及VCAM-1的细胞表面表达被TNF-α诱导(图2(A))。但是，使用天然海洋环酯肽预处理过的样品对于天然海洋环酯肽表现出浓度依赖性，并显着性地使由TNF-α诱导的ICAM-1及VCAM-1表达减少。而且，实施例2的天然海洋环酯肽使由TNF-α诱导的ICAM-1及VCAM-1蛋白数值显着减少(图2(B))。两个粘附分子表达的显着性减少在将天然海洋环酯肽以10μg/ml处理时被观察到。还发现，天然海洋环酯肽对于β-actin的表达并没有影响，可知其抑制效果选择性地对于ICAM-1及VCAM-1起作用。由此可确认，天然海洋环酯肽能抑制ICAM-1及VCAM-1的表达，上述根据本发明的天然海洋环酯肽可有效用于预防或治疗动脉硬化症或炎症性疾病。
实验例4：对诱导血管细胞粘附分子mRNA的测定
对于实施例2的化合物天然海洋环酯肽对由TNF-α诱导的ICAM-1及VCAM-1的mRNA表达的影响进行了测定。为了测定mRNA的基因转录浓度，从VSMC提取总细胞RNA，使用ICMA-1和VCAM-1的特异性引物，执行了反转录聚合酶链式反应RT-PCR(reverstranscription-polymerase chain reaction)。
总RNA使用异硫氰酸胍-苯酚-氯仿一步法(guanidiniumthiocyanate-phenol-chloroform)从VSMC提取，RNA的收率和纯度在260nm至280nm处按吸亮度比例进行了测定。至于PCR，为了识别相应的特异性cDNA，使用了如下ICAM-1或VCAM-1的特异性引物(Primer)。
ICAM-1的特异性引物如下合成。
SEQ ID No.1:上游引物(sense primer),5'-CCTGTTTCCTGCCTCTGAAG-3'；
SEQ ID No.2:下游引物(antisense primer),5'-GTCTGCTGAGACCCCTCTTG-3'.
而且，VCAM-1的特异性引物如下合成。
SEQ ID No.3:上游引物,5'-CCCAAGGATCCAGAGATTCA-3'；
SEQ ID No.4:下游引物,5'-TAAGGTGAGGGTGGCATTTC-3'.
GAPDH PCR引物如下：
SEQ ID No.5:5-GGTCCTCAGTGTAGCCCAAG-3(上游)；
SEQ ID No.6:5-AATGTGTCCGTCGTGGATCT-3(下游).
由没有添加引物的阴性对照群样品的RT-PCR assay确认了其中不存在污染物。总细胞(cellular)RNAs从VSMCs分离得出，VCAM-1或ICAM-1则使用特定探针按RT-PCR方法进行分析。VSMCs用多种浓度的天然海洋环酯肽预处理2小时后，用TNF-α处理4小时。
其结果可确认，用天然海洋环酯肽处理的VSMC有显着性地抑制由TNF-α诱导的VCAM-1及ICAM-1的表达，这结果显示由TNF-α诱导的VCAM-1及ICAM-1的表达被天然海洋环酯肽在转录后阶段(post-transcriptionally)中得以调节(图3)。上述VCAM-1及ICAM-1是在不诱发动脉硬化的部位上是不被观察到的因子，被认为其作用于动脉硬化(Sharon J.Hyduk et al.,Progress inFlammation Research,Part2,141-174,2007)上，由上述结果可知，根据本发明的天然海洋环酯肽可用于预防或治疗动脉硬化症。而且，VCAM-1是炎症反应的重要介导因子，由此可知，能抑制VCAM-1表达的根据本发明的天然海洋环酯肽也可用于预防或治疗炎症性疾病。
实验例5：对于抑制由TNF-α诱导的NF-κB活性的测定
NF-κB是对粘附分子表达起决定性作用的泛在(ubiquitous)转录因子(Angel and Karin,1991；Beg et al.,1993)。于此，测定了实施例2的天然海洋环酯肽对NF-κB的转录活性的影响。上述细胞用实施例2的天然海洋环酯肽处理2小时后，用TNF-α处理了4小时。为了测定天然海洋环酯肽对NF-κB独立转录的影响，采用了转录活化试验(transcriptional activationassays)。上述转录活化试验如下进行：将细胞(5×105cell/ml)接种到6-wellplate上的每个well中。被种到的细胞采用由美国生命技术(LifeTechnologies)公司(Carlsbad,CA)购得的Lipofectamine Plus，按照制造商协议加入了质体(plasmids),pGL3-NF-κB(Promega,Madison,WI)及pCMV-β-gal(Lonza,Walkersville,MD)。即，将含有pGL3-NF-κB0.5μg及pCMV-β-gal0.2μg的形质转换混合物混合于Lipofectamine Plus试剂中，然后添加到每个细胞中，经过4小时后，上述细胞用天然海洋环酯肽预处理2小时，再用TNF-α处理了4小时。然后，用裂解缓冲液(lysis buffer)[24mMTris-HCl(pH7.8),2mM二流酥糖醇(dithiotreitol),2mM EDTA,10％甘油(glycerol),和1％Triton X-100]200μl使细胞溶解，将上述细胞溶解物10μl采用荧光素酶活性试验(Promega,Madison,WI)测定了上述荧光素酶及β-半乳糖苷酶(galactosidase)的活性。每个实验反复进行了3次，测定值按平均值表示。
结果显示，如图4(A)所示，TNF-α处理使荧光素酶活性增加了约3.6倍，上述增加被天然海洋环酯肽表现出显着性减少。
由于NF-κB子单元p65被证明为其对诸多炎症性基因转录进行重要活性，因此，测定了实施例2的化合物天然海洋环酯肽对p65NF-κB蛋白质表达的影响。如图4(B)所示，随着p65NF-κB对核划分物的转运(translocation)根据天然海洋环酯肽表现出浓度依赖性减少，用天然海洋环酯肽预处理的VSMCs可抑制由TNF-α诱导的NF-κB的细胞核转运(nucleartranslocation)。
并且，为了测定天然海洋环酯肽对由TNF-α诱导的Ik Bα降低的影响，采用蛋白印记法测定了IκBα蛋白质表达。蛋白印记法使用了Cho SJ等人使用的方法(Cho SJ et al.,Toxicon,42:601-11,2003)。包括：细胞用实施例2的天然海洋环酯肽(0.1～10μg/ml)预处理2小时后，在含有TNF-α(10ng/ml)的新鲜的生长培养基培养了30分钟或8小时。经过上述处理后，将上述细胞在PBS清洗2次，然后悬浮于缓冲剂(buffer)A[10mM HEPES(pH7.9),1.5mM MgCl2,10mM KCl,0.5mM DTT,0.5mM PMSF and ProteaseInhibitor Cocktail(Sigma)]70μl中，然后培养在冰上。经过15分钟后，将0.5％湿润剂(Nonidet)P(NP)-40添加到上述细胞中，使细胞溶解后，进行涡流(vortex)10秒。然后，将胞液型细胞(cytosolic cell)提取物在4℃按1500xg离心分离10分钟，回收。将回收的细胞核悬浮于缓冲剂C[20mMHEPES(pH7.9),1.5mM MgCl2,420mM NaCl,0.2mM EDTA,25％v/v甘油,0.5mM PMSF和蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitor Cocktail)]50μl中，并进行间歇搅拌，培养在冰上20分钟。将细胞和提取物在4℃下按13,000xg离心分离10分钟，回收。蛋白质浓度使用BSA为标准，用蛋白浓度测定法(Bio-Rad protein assay)(Bio-Rad Lab,Hercules,CA)进行了测定。整个细胞溶解物(20μg)和细胞核提取物(40μg)分别溶解于7.5％SDS-聚丙烯酰胺凝胶(polyacrylamide gel)中。将划分蛋白质在止动剂聚乙二烯氟化物膜(immobilon polyvinylidene difuride membrane)(Amersham,ArlingtonHights,IL)中进行电泳，并使用适当的抗体进行测定。印迹法(Blots)使用ECL(enhanced chemoluminescence)kit(Amersham)进行展开。在所有免疫印迹法实验中，blots使用肌动蛋白抗体(anti-β-actin)作为负载蛋白质用对照群重新进行了实验。
其结果发现，如图4(C)所示，就使用IκBα特定抗体的细胞提取物而言，用TNF-α处理的样品与未用TNF-α处理的样品相比，导致IκBα降低加快，但在由天然海洋环酯肽提前培养过的细胞中没有表现出IκBα降低。这种结果显示，由TNF-α诱导的NF-κB活性会被抑制。
实验例6：TNF-α处理对MAP kinases及Akt的影响测定
对应于TNF-α处理的MAP kinases(以下简称MAPK)的活性被认为使粘附分子表达增加(Ju et al.,IUBMB Life,54:293-9,2002；Ho et al.,Immunobilolgy,213:533-44,2008)。于此，为了确认天然海洋环酯肽是否阻碍由TNF-α诱发的粘附分子的表达，测定了p38MAPK,ERK1/2及JNK kinasepathway。
其结果发现，如图5所示，未经处理的细胞中p38MAPK,ERK1/2及JNKkinase的活性数值被TNF-α明显增加。但是，被诱导的MAPK活性经过用Stereocalpin A预处理2小时后表现出显着性减少。
另外，Akt被认为其调节由TNF-α诱导的粘附分子表达及NF-κB活性(Kang et al.,Mol Pharmacol,69:941-9,2006；Oh JH and Kwon TK,IntImmunopharmacol,9(5):614-9,2009)。于是，对于天然海洋环酯肽抑制由TNF-α诱导的Akt活性进行了测定。
其结果发现，如图5所示，用实施例2的天然海洋环酯肽处理的样品表现出由TNF-α诱导的Akt活性减少，由于天然海洋环酯肽使MAPK及Akt途径(pathway)活性减少，由此可确认天然海洋环酯肽能减少由TNF-α诱导的VCAM-1及ICAM-1的表达。
实验例7：由TNF-α处理诱导的ROS生成测定
被认为在血管细胞中由TNF-α处理诱导的ROS生成使NF-κB活化(Yoonet al.,Biochem Biophys Res Commun,391(1):96-101,2010；Zhang HS andWang SQ,Free Radic Biol Med,40(9):1664-74,2006)。以下测定了Stereocalpin A对于由TNF-α诱导ROS生成的影响。ROS测定中,氧化还原感应荧光染料CMH2-DCFDA(5,6-氯甲基-2′,7′-二氯双氢荧光素二乙酸酯；乙酰酯(acetyl ester),分子探针(Molecular Probes),Eugene,OR)用于评估用流式细胞仪(flow cytometry)测定的细胞间的ROS数值。将VSMCs(3×106cells/ml)用多种浓度的天然海洋环酯肽预处理2小时后，添加了TNF-α(10ng/ml)4小时。如此处理过的细胞在37℃下用CMH2-DCFDA5μM进行着色15分钟。将上述细胞在黑暗状态下维持在冰上，然后使用BectonDickinson流式细胞仪(FACSCalibur)(BD Biosciences,San Jose,CA)在每个样品中分析了至少10,000个细胞。
其结果发现，处理10μg/ml的天然海洋环酯肽时，ROS生成大略减少了60％。则，由TNF-α诱导的ROS生成对于天然海洋环酯肽表现出浓度依赖性并有显着性地被抑制。由此可确认，天然海洋环酯肽通过抑制ROS生成来防止NF-κB活化，具有抗氧化活性(图7)。
[制造例1]含有孔树花(Ramalina terebrata)提取物的药剂制造例
一天0.1至1,000mg容量的根据本发明的来源于孔树花(Ramalinaterebrata)的天然海洋环酯肽可与药学上常规使用的赋形剂或辅助剂混合并利用常规的药剂学方法制成能口服或非口服给药的药学制剂，作为医药品。下面例示制剂的制造例作为制剂实施例。
制剂实施例1：胶囊剂的制备
有效成分：10mg
玉米淀粉：100mg
乳糖：100mg
硬脂酸镁：2mg
将上述成分进行混合后，按照常规制造胶囊剂的方法，填充于50mg明胶胶囊中，制得胶囊剂。
制剂实施例2：片剂的制造
有效成分：10mg
玉米淀粉：100mg
乳糖：100mg
硬脂酸镁：2mg
将上述成分进行混合后，按照常规制造片剂的方法打片，制得50mg的片剂。
制造例3：散剂的制造
有效成分：10mg
乳糖：1g
硬脂酸镁：2mg
将上述成分进行混合后，填充于气密包中，制得散剂。
以上，对本发明中的特定内容详细进行了说明，对于本领域中具有通常知识的人来说，这些具体描述仅是较佳的实施方式，并非用以限定本发明的范围是显而易见的。因此，本发明的实质范围应为附加的权利要求及其等效物所定义。
产业上可利用性
根据本发明的含有天然海洋环酯肽的组合物抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，能有效用于治疗或预防动脉硬化症或炎症性疾病。

Claims (7)

1.一种用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分：
化学式1
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于：
对于组合物100重量份，所述化学式I所示的天然海洋环酯肽含有0.01至10重量份。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于：
如上述化学式I所示的天然海洋环酯肽抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达。
4.根据权利要求3所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于：
所述细胞粘附分子是ICAM-1或VCAM-1。
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于：
所述天然海洋环酯肽来源于孔树花(Ramalina terebrata)。
6.一种用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品，其含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽：
化学式1
7.根据权利要求6所述的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品，其特征在于：
所述天然海洋环酯肽来源于孔树花(Ramalina terebrata)。
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