CN104027312B - 用于对药物组合物进行低温造粒的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了带有改进的分配器组件的低温造粒系统，其用于制造流体介质中的药物的冷冻丸粒。还提供了对流体介质中的药物进行低温造粒的方法。在一些具体的实施方案中，将分配器组件与包含生物可降解物质(如蛋白质、肽和核酸)的药物组合物的悬液或浆体一起使用。在某些实施方案中，药物可以吸附到适用于制备药物粉末的任意可药用载体颗粒上。在一个实施方案中，药物载体可以是例如基于二酮哌嗪的微粒。分配器组件改进所形成冷冻丸粒的物理特征，并使加工过程中产物损失减到最小。

Description

用于对药物组合物进行低温造粒的装置和方法
本申请是申请日为2010年11月2日、申请号为“201080049294.7”、发明名称为“用于对药物组合物进行低温造粒的装置和方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2010/055085的中国国家阶段申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年11月2日提交的临时申请序列号61/257,385的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于在生产药物产品的过程中对药物组合物进行低温造粒的改进装置和方法。在一个具体实施方案中，所述装置和方法用于肺部递送之药物产品的制造方法中。
背景技术
可购得在食品工业中用于制造冷冻产品丸粒的低温造粒设备。特别地，食品工业中使用的低温造粒系统适于制备冷冻食品，例如冰激凌。例如美国专利No.6,216,470；No.7,062,924和No.7,475,554公开了用于低温造粒的系统，以上专利的公开内容通过引用并入本文。
低温造粒系统可包含携带制冷液(例如液氮)的托盘或通道。从置于托盘上方的分配器将待低温造粒的材料引入到液氮流中。该材料经液氮冷冻成丸粒或颗粒。在托盘末端，通常用筛将液氮和冷冻丸粒分开。液氮重返托盘上端以形成液氮的封闭回路。冷冻丸粒可以直接使用或进行其他加工。术语“低温造粒”(cryogranulating)和“低温制丸”(cryopelletizing)几乎可以互换使用。
一些方法如制造药物制剂需要精确的控制和可重复的结果。迄今为止，现有技术的低温造粒系统还不适用于制造药物制剂。因此，需要改进用于制造药物制剂的低温造粒系统和方法的设计和生产。
发明概述
本发明涉及带有改进的分配器组件的低温造粒系统，其用于生产流体介质中的药物的冷冻丸粒。还公开了对流体介质中的药物进行低温造粒的方法。在一些具体的实施方案中，将分配器组件与包含生物可降解物质(如蛋白质、肽和核酸)的药物组合物的悬液或浆体一起使用。在某些实施方案中，药物可以吸附到适于制备药物粉末的任意可药用载体颗粒上。在一个实施方案中，药物载体可以是如基于二酮哌嗪的微粒。
根据本发明的第一方面，提供了一种低温造粒系统。该低温造粒系统包含：至少一个配置为携带冷却剂流的托盘；配置为将所述冷却剂递送到所述至少一个托盘的机构；配置为向所述冷却剂中提供药物组合物的分配器组件，所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将分配器子组件安装到所述托盘上方，所述分配器子组件包括：限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述托盘内的所述冷却剂提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物丸粒；以及配置为将所述丸粒与所述冷却剂分离并将所述丸粒传送到丸粒接收器的输送器。
根据本发明的第二方面，提供了一种在低温造粒系统中用于向冷却剂中提供药物组合物的分配器组件。所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将所述分配器子组件安装到所述冷却剂上方，所述分配器子组件包含：限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述冷却剂中提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于对药物组合物进行低温造粒的方法。所述方法包括：建立冷却剂流；向分配器组件提供药物组合物；将所述药物组合物从所述分配器组件分配到所述冷却剂流中，所述药物组合物被以微滴(droplet)尺寸均匀分配到所述冷却剂流中，以形成预定尺寸范围的丸粒；以及将所述丸粒与所述冷却剂分离。
根据本发明的第四方面，分配器组件中包含具有内部体积或室的外壳，盖，以及附接至所述外壳的分配器子组件。所述分配器子组件配置有外表面和内表面，顶端部分和底端部分，其中所述顶端部分具有配置为与分配器子组件的内室连通的入口。所述入口提供用于向所述分配器子组件递送流体介质中的药物的导管。所述分配器子组件还配置有多个位于所述分配器组件底部的出口。
根据本发明的第五方面，提供了一种对悬液或浆体进行低温制丸的方法。该方法包括：利用蠕动泵以每分钟约0.5至约10升的速度将药物组合物泵送通过包含有分配器子组件的分配器组件，所述分配器子组件包含两部分：第一元件和第二元件；所述第一元件形成该设备的顶端部分并且具有一个或更多个用于提供液体药物组合物的入口，第二元件形成所述分配器子组件的底端部分并且包含提供有多个导管和分配端口的通道；第一元件和第二元件两者形成存放一定体积的流体的封装件并且能以微滴形式分配所述流体。
附图简述
为了更好地理解本发明，参照以引用方式并入本文的附图，其中：
图1是本发明一些实施方案的低温造粒系统的示意框图；
图2是图1中低温造粒系统的局部横断面视图，示出了分配器组件和携带冷却剂的上托盘；
图3是本发明一些实施方案的图1中分配器组件的等轴局部剖视图；
图4是图3中分配器组件的等轴分解视图；
图5是分配器组件的底视图；
图6是图4示出的分配器组件的等轴视图；以及
图7是分配器组件的横断面视图。
发明详述
在生物药品加工的冻干步骤中，低温造粒设备不能方便地用于生产药物组合物而不遇到很多问题。不将药物组合物丸粒化时，冷冻过程使得组合物凝聚并使药品的冻干时间增长。在制药过程中使用成品低温造粒设备时遇到的其他问题包括：丸粒形成不足，含有药物的溶液和/或悬液在分配前流出和冷冻而导致分配器设备堵塞，以及由此引起的因在丸粒化过程中不能产生期望的粒径而引起输送过程中产物的损失。标准低温造粒设备通常是与相对高粘度物质一起使用。
本文公开了对药物组合物进行低温造粒或低温制丸的装置和方法。药物组合物可以是流体介质中的药物的形式。在一个具体实施方案中，低温造粒系统生产粒径更均一的丸粒，这适于经传送系统传送，提高加工效率和药品产率。
在一个实施方案中，所述低温造粒系统产生取决于待丸粒化之药物和流体介质的任意直径的更均一的粒径。在某些实施方案中，颗粒或丸粒的直径范围约为3mm至6mm。在一个具体实施方案中，所述低温造粒系统包括改进的分配器组件，其可适用于现有的市售低温造粒系统。
在一些具体的实施方案中，药物可以是吸附到载体颗粒上且包含在介质(例如缓冲液、溶液、悬液或浆体)中的蛋白质或肽。
在一个实施方案中，所述药物可以包含例如二酮哌嗪和药物活性成分。在该实施方案中，所述药物活性成分或活性剂可以是任意类型，这取决于待治疗的疾病或病症。在另一实施方案中，二酮哌嗪可以包括，例如有能力形成颗粒、微粒等的二酮哌嗪的对称分子和不对称分子，所述颗粒、微粒等可作为载体系统用于将活性剂递送到体内靶标部位。本文中的术语“活性剂”是指待包封、关联、结合、复合或捕获到二酮哌嗪制剂中或吸附到二酮哌嗪制剂上的治疗剂或分子，例如蛋白质或肽或生物分子。任意形式活性剂都可与二酮哌嗪组合。药物递送系统可用于递送具有治疗、预防或诊断作用的生物活性剂。
已用于生产克服了制药领域所存在问题(例如药物不稳定性和/或吸收不良)的微粒的一类药物递送剂是2,5-二酮哌嗪。如下所示的通式1化合物代表2,5-二酮哌嗪，其中E＝N。氮原子中的一个或两个可以用氧代替，分别形成取代类似物二酮吗啉和二酮二噁烷。
已经表明这些2,5-二酮哌嗪在药物递送中有用，特别是带有酸性R基团的那些(参见例如题为“Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利No.5,352,461；题为“Methods For Making Self-Assembling Diketopiperazine DrugDelivery System”的5,503,852；题为“Microparticles For Lung Delivery ComprisingDiketopiperazine”的6,071,497；以及题为“Carbon-Substituted DiketopiperazineDelivery System”的6,331,318，每个专利中与教导二酮哌嗪和二酮哌嗪介导的药物递送相关的全部内容通过引用并入本文)。二酮哌嗪可以形成药物吸收微粒。这种药物与二酮哌嗪的组合可赋予改进的药物稳定性和/或吸收特征。这些微粒可以通过多种施用途径施用。干粉形式的这些微粒可以通过吸入到呼吸系统的特定区域(包括肺)来递送。
富马酰二酮哌嗪(二-3,6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪；FDKP)是用于肺部施用的一种优选的二酮哌嗪：
FDKP提供了有利的微粒基质，因为它在酸中溶解度低而在中性或碱性pH下容易溶解。这些特性允许FDKP在酸性条件下结晶且其晶体自组装以形成颗粒。该颗粒在pH为中性的生理条件下易于溶解。在一个实施方案中，本文中公开的微粒是装载有活性剂(例如胰岛素)的FDKP微粒。
在一些实施方案中，载体颗粒可以包含其他二酮哌嗪，包括富马酰二酮哌嗪，琥珀酰二酮哌嗪，马来酰二酮哌嗪等。在某些实施方案中，所述方法可以生产直径可大于4mm或大于5mm的颗粒或丸粒。
本文中描述的低温造粒系统包含：分配器组件，用于存放冷却剂(例如液氮)源的贮存器，用于递送药物组合物的泵组件，用于递送冷却剂的泵系统，以及用于将形成的丸粒传送到丸粒接收器中的传送系统。所述分配器组件根据生产需要配置为任意尺寸并且被安装到冷却剂附近，以使冷却剂表面到形成待低温造粒之药物组合物微滴的分配器端口的距离在几英寸之内。在一个具体实施方案中，所述分配器组件可以放置在低温造粒系统中距液氮流约2cm以内。根据待低温造粒的物质可以使用范围为约2cm至约25cm的其他分配器高度。
图1和图2示出根据本发明一些实施方案的低温造粒系统的示意框图。图1和图2中省略了低温造粒系统10的部件的支撑结构。低温造粒系统10可以是CES公司制造且出售的市售低温造粒系统的改进。
低温造粒系统10包含上托盘12、下托盘14和输送器20。如图2所示，托盘12和14均为U形以运载冷却剂，例如制冷液，优选液氮24。托盘12和14均相对于水平方向倾斜，以使液氮24向下流动。可选择托盘12和14的角度来产生液氮24的期望流速。托盘12和14至少在其下端可以是开放的，以允许液氮24不受限制地流动。
低温造粒系统10还包含位于输送器20下方且接近下托盘14下端的液氮贮存器30。液氮贮存器30收集从下托盘14下端滴下的液氮24。液氮通过泵32从贮存器30供应到上托盘12的上端，以提供液氮循环的闭环系统。液氮24向下流经上托盘12和下托盘14，之后返回到液氮贮存器中30。
分配器组件50将药物组合物52分配进上托盘12的液氮流24中。药物组合物通过泵56由源容器54提供到分配器组件50中。泵56可以是蠕动泵，而且在一些实施方案中，可以以每分钟约0.5至约10升的流速将药物组合物52泵入。氮气源60可以向分配器组件50提供氮气。
运行中，上托盘12、下托盘14、液氮贮存器30和泵32在托盘12和14中形成液氮24的持续流。如下文所述，分配器组件50将药物组合物52分配到液氮流中。药物组合物形成随液氮流动并从下托盘14下端滴到输送器20上的冷冻丸粒。
输送器20执行的功能是将冷冻丸粒与液氮分离并运送丸粒到丸粒接收器62。输送器20可以是筛或网的形式，所述筛或网的开口大小能使液氮24通过且保留药物组合物的丸粒。液氮24经输送器20落入液氮贮存器30。冷冻丸粒由输送器20运载并从输送器20落入丸粒接收器62中。
图3-7示出分配器组件50的一个实施方案。图3是分配器组件50的等轴视图，其中部分地切去外壳的侧壁。图4是分配器组件50的分解等轴视图。图5是分配器组件50的底视图。图6是该分配器组件的等轴视图。图7是分配器组件的横断面视图。图3-7中的相同元件具有相同的标号。
分配器组件50可以包含外壳100和安装在外壳100内的分配器子组件120。外壳100可以包含上外壳构件110、下外壳构件112和盖114。外壳100用于将分配器子组件120安装到低温造粒系统10的上托盘12上方(图1)。分配器组件50可以用例如不锈钢来制备，但也可以使用其他材料(例如金属或塑料复合材料)。
如图4所示，上外壳构件110包含四个侧壁130，侧壁130上端限定室115和凸缘132。凸缘132可具有安装孔134，其用于将分配器组件50安装在低温造粒系统10中，还可以具有手柄136以便于安装和拆除分配器组件50。
盖114的尺寸可以覆盖上外壳构件110上端的开口。盖114可以具有向室115提供气体(例如氮气)的开口116。
下外壳构件112的尺寸使其可以安装在侧壁130的下端以封闭室115的下端。另外，下外壳构件112具有用于安装分配器子组件120的开口140，分配器子组件120的分配器端口暴露以将药物组合物52分配到液氮24中。
如图5-7所示，分配器子组件120包含顶端部分150和底端部分152，它们形成带有内室158的封装件，内室158用于存放待低温造粒的药物组合物。分配器子组件120的顶端部分150可以具有相对平的构形，并且包含一个或更多个入口154、156，其被配置为与分配器子组件内室158相连通。入口154、156提供递送待低温造粒的药物组合物的导管。在一些实施方案中，顶端部分150上可以提供两个或更多个入口，以使药物组合物遍布到分配器子组件120的内室158中。另外的入口可以沿着分配器子组件120的顶端部分150排布，并且可以提供药物组合物的均一分布。
分配器子组件120的底端部分152配置有一个或更多个内部通道160或凹陷。分配器端口170提供内部通道160与用于分配药物组合物的分配器子组件120外部(图7)之间的流体连通。每个分配器端口170包含在通道160和分配器端口170出口之间的导管162。导管162可以是取决于待低温造粒之溶液或悬液的任意长度。但是在一个实施方案中，导管162的长度范围为1mm至3mm，分配器端口170的开口的直径可以大于约3mm。在另一些实施方案中，分配器端口的数目可以不同。在一些实施方案中，分配器端口170排列在分配器子组件120底端部分152的通道160中，形成分配器端口170的列172、174(图5)。在一些实施方案中，分配器组件120可以具有至少2个通道160和至少2个分配器端口170的列172、174。在一些实施方案中，分配器端口170可以被配置为相对于垂直方向呈锐角。在一些实施方案中，分配器端口170位于液氮24上方约1至4英寸，优选液氮上方约1至2英寸。
如图7所示，将通道160与分配器端口170相互连接的各导管162可以包含具有第一直径的上导管200和具有第二直径的下导管202。在分配器组件用于分配基于二酮哌嗪的微粒的一些实施方案中，上导管200可以具有约1mm的直径，下导管202可以具有约3mm的直径。更通常地，根据期望的微滴尺寸，上导管200可以具有约为1mm或更大的直径。
由图7也可以看出，每个上导管200可以是垂直方向，每个下导管202可与垂直方向呈锐角，例如0度至小于90度。列172的下导管202和列174的下导管202相对于垂直方向呈相反角度。
分配器端口170的间隔开的列172和174如图5所示。分配器端口170的列172和174可以与上托盘12中的液氮24的流向相垂直(图1)，并且可以延伸在上托盘12的基本全部宽度上(图2)。在一些实施方案中，分配器端口170的列172、174之间的间隔约为13mm。此外，列172中的分配器端口170可以与列174中的分配器端口170错开，例如错开分配器端口170之间间距的一半。
上述分配器端口170的构造使得来自分配器组件50的药物以期望的微滴尺寸均匀分配到液氮24中。从不同分配器端口170分配的微滴之间相互干扰的风险被呈角度的通路202限制，并且均匀分布通过分配器端口170的列的错开构造得到改进。
可以用固定机构(securing mechanism)(包括但不限于钳、螺栓)将分配器子组件120的顶端部分150和底端部分152固定在一起。在一个实施方案中，钳180用于固定分配器子组件120的部件。入口154、156可以用管或软管连接到例如泵54上(图1)，以将药物组合物递送到分配器组件。
分配器组件50可以提供有加热器，例如电阻加热器，加热器可以与外壳连接以避免溶液在分配过程中冻结。
在一个实施方案中，对药物组合物进行低温造粒的方法包括：将药物溶于液体中，所述液体包括溶剂、缓冲液、水、盐水；混合溶液或悬液；将悬液在氮气下通过制冷分配器组件泵入冷却剂(例如液氮)中，收集在杜瓦瓶中形成的颗粒或丸粒；将所述丸粒传送到收集器中。在该实施方案的一个方面中，药物组合物包含悬液或浆体中的二酮哌嗪的微粒(例如富马酰二酮哌嗪颗粒)和肽、多肽或蛋白质，或者核酸。例如，二酮哌嗪微粒可以包含化合物，包括但不限于肽例如内分泌肽(如胰岛素、GLP-1、胃泌酸调节素、甲状旁腺激素和降钙素)。
通过分配器的液体溶液或悬液的流速取决于所使用的制剂类型。通过分配器的流速受泵系统设置的控制。在一些使用基于二酮哌嗪之药物悬液的具体实施方案中，泵运行的rpm设置范围为约50rpm至约100rpm，这可产生通过分配器组件的每分钟约0.5至10升的流速。
以下实施例描述了对药物进行低温造粒的方法，其旨在说明本文公开的装置和方法的公开内容。
实施例1
进行测试运行以测定用所公开的分配器组件生产的丸粒的均一性。利用从CES，Inc获得的低温造粒机对含有和不含有胰岛素的富马酰二酮哌嗪(FDKP)微粒的悬液进行低温造粒。拆除标准分配器并替换为本文所述的分配器组件。
在本发明的分配器组件中对弱醋酸溶液中的FDKP悬液单独地或包含吸附到悬液中颗粒上的胰岛素地进行低温制丸。蠕动泵(Watson-Marlow)以100rpm运行，包含约400kgFDKP颗粒或FDKP-胰岛素颗粒的悬液以1.5L/分钟的流速泵送通过分配器。设备运行同时将氮气层泵入到外壳的室中。
表1、2和3示出从实验获得的数据。粒径和含量由来自已知数量或重量的批次产品测定，测量使用开口较大的4.75mm至3.35mm的一系列筛，然后测量每种筛分的重量。
表1
表2
表3
如表1、2和3所示，用本文所述的分配器组件直径大于4.75mm的丸粒百分数显著增加。
本文描述的分配器组件产生更为一致的粒径分布，使低温造粒过程中细粒形成降到最少，并且消除了市售低温造粒设备存在的分配器冻结问题。
前述公开内容是说明性实施方案。本领域的技术人员应该理解本文公开的技术阐明了在本公开内容的实践中应用良好的代表性技术。然而，根据本公开内容，本领域的技术人员应理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对公开的具体实施方案进行许多改变且仍获得同样或相似的结果。
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求中使用的表示成分、性能(如分子重量、反应条件等等)量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，说明书和权利要求中给出的数值参数都是近似值，其可根据旨在通过本发明获得的期望性能而变化。至少且不是为了限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数值参数至少应该理解为依据所报道的有效数字的数目并且采用普通的四舍五入技术。尽管给出本发明广泛范围的数值范围和参数为近似值，但是在具体实施例中给出的数值报道尽可能精确。然而，任何数值固有地包含其各自测试性测量中出现的标准偏差所必然引起的一些误差。
除非另有说明或与上下文有明显矛盾，描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)不使用数量词应理解为包括单数和复数两者。本文中数值范围的描述仅旨在作为单独提及范围内每个数值的简便方法。除非另有说明，每个单独的数值都如同在本文中单独描述一样并入说明书中。除非本文另有说明或者与上下文有明显矛盾，本文描述的所有方法均可以以任何合适顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如“例如”)的使用仅用于更好地阐释本发明而不是限制本发明所要求的范围。说明书中的任何语言都不应被解释为表示未要求权利的要素对实施本发明是必要的。
本文公开的具体实施方案可以通过使用“由......组成”或“主要由......组成”等语言在权利要求书中进一步限制。当在权利要求书中使用时(不论是按照提交时的还是修改时添加的)，过渡术语“由......组成”排除未在权利要求书中说明的任何要素、步骤或成分。过渡术语“主要由......组成”将权利要求书的范围限制为所指出的材料或者步骤，以及不会对基本和新的特征产生本质影响的材料或步骤。要求权利的本发明实施方案在本文中内在地或清楚地描述并且可行。
本文公开的可选要素或实施方案的组合不应理解为限制。每个组成员可以被单独地或者与本文出现的组的其他组员或其他元素以任何形式相组合地涉及并要求权利。预计到由于方便和/或专利授权原因，组中的一个或者更多个成员可以包括进组或从组中删除。当任何该包括或者删除发生时，应认为说明书包括经修改的组，从而满足权利要求所用所有马库西群组的书面描述。
本文描述了本发明的一些实施方案，包括本发明人所知的实施本发明的最佳方式。当然，阅读上文描述后，所述的实施方案的变化对本领域普通技术人员将是显而易见的。本发明人预期本领域技术人员适当采用这些变化，并且本发明人也意于使本发明以本文具体描述之外的其他方式实施。因此，本发明包括被适用的法律认可的本文所附权利要求记载主题的所有修改和等同方案。此外，除非另有说明或者与上下文有明显矛盾，本发明包括所有可能变化方式的上述要素的任何组合。
此外，本说明书全文中引用了多个专利和公开出版物。上述引用的每个参考文献和出版物均单独地通过引用整体并入本文。
应理解本文公开的本发明的实施方案是对本发明中原理的说明。可采用的其他改变在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制，根据本发明的教导可以使用本发明的替代配置。因此，本发明并不仅限于所确切示出和描述的内容。
以下实施方案内容对应于原申请的权利要求书：
1.一种低温造粒系统，其包含：
至少一个配置为携带冷却剂流的托盘；
配置为将所述冷却剂递送到所述至少一个托盘的机构；
配置为向所述冷却剂中提供药物组合物的分配器组件，所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将所述分配器子组件安装到所述托盘上方，所述分配器子组件包含：限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述托盘内的所述冷却剂中提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒；以及
配置为将所述丸粒与所述冷却剂分离并且将所述丸粒传送到丸粒接收器的传送组件。
2.根据实施方案1所述的低温造粒系统，其还包含含有所述药物组合物的源容器和从所述源容器向所述分配器组件提供所述药物组合物的泵。
3.根据实施方案1所述的低温造粒系统，其中所述分配器子组件的所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管。
4.根据实施方案3所述的低温造粒系统，其中所述药物组合物包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，而且其中每个上导管的直径约为1毫米，每个下导管直径约为3毫米。
5.根据实施方案3所述的低温造粒系统，其中至少所述分配器端口的所述下导管相对于垂直方向呈角度。
6.根据实施方案1所述的低温造粒系统，其中所述分配器子组件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相对于所述冷却剂流垂直放置。
7.根据实施方案6所述的低温造粒系统，其中所述第一列分配器端口与所述第二列分配器端口错开，以增强所述药物在所述冷却剂中的均匀分布。
8.根据实施方案6所述的低温造粒系统，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度。
9.根据实施方案1所述的低温造粒系统，其中所述分配器子组件的所述分配器端口距所述冷却剂约2至约25厘米。
10.根据实施方案1所述的低温造粒系统，其还包含与所述分配器组件的所述外壳气体连通的氮气源。
11.一种用于在低温造粒系统中向冷却剂中提供药物组合物的分配器组件，其包含：
外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将所述分配器子组件安装到所述冷却剂上方，所述分配器子组件包含：限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述冷却剂中提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒。
12.根据实施方案11所述的分配器组件，其中所述分配器子组件的所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管。
13.根据实施方案12所述的分配器组件，其中所述药物组合物包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，并且其中每个上导管的直径约为1毫米，每个下导管的直径约为3毫米。
14.根据实施方案12所述的分配器组件，其中至少所述分配器端口的下导管相对于垂直方向呈角度。
15.根据实施方案11所述的分配器组件，其中所述分配器子组件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相对于所述冷却剂流垂直放置。
16.根据实施方案15所述的分配器组件，其中所述第一列分配器端口与所述第二列分配器端口错开，以增强所述药物在所述冷却剂中的均匀分布。
17.根据实施方案15所述的分配器组件，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度。
18.一种用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其包括：
建立冷却剂流；
向分配器组件提供药物组合物；
将所述药物组合物从所述分配器组件分配到所述冷却剂流中，所述药物组合物以微滴尺寸均匀分配到所述冷却剂流中，以形成预定尺寸范围的丸粒；以及
将所述丸粒与所述冷却剂分离。
19.根据实施方案18所述的方法，其中建立冷却剂流包括建立液氮流。
20.根据实施方案19所述的方法，其中提供药物组合物包括以每分钟约0.5至约10升的流速向所述分配器组件提供所述药物组合物。
21.根据实施方案18所述的方法，其中分配所述药物组合物包括通过配置为形成所述药物组合物之微滴的多个分配器端口来分配所述药物组合物。
22.根据实施方案18所述的方法，其中分配所述药物组合物包括分配流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒。
23.根据实施方案18所述的方法，其中分配所述药物组合物包括以微滴尺寸分配所述药物组合物以形成尺寸范围约4毫米至约6毫米的丸粒。
24.根据实施方案18所述的方法，其中分配所述药物组合物包括在所述冷却剂流的宽度上均匀地分配所述药物组合物。
25.根据实施方案18所述的方法，其中提供所述药物组合物包括利用蠕动泵将所述药物组合物从源容器泵入所述分配器组件。
26.根据实施方案18所述的方法，其还包括向所述分配器组件的内室提供氮气，以限制所述药物组合物在分配之前冻结。
27.一种低温造粒系统，其包含：
分配器组件，用于存放冷却剂源的贮存器，用于递送药物溶液或悬液的泵组件；用于递送所述冷却剂的泵系统，用于将形成的丸粒传送到接收器的传送系统，以及排放系统；其中所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述分配器子组件包含具有一个或更多个入口的第一元件，具有多个导管和分配端口的第二元件；以及用于将所述第一和第二元件固定在一起的紧固机构；所述分配器子组件适用于所述外壳并且具有用于接收和分配待制丸的药物悬液的内体积。
28.一种用于对悬液或浆体进行低温造粒的方法，其包括：
利用蠕动泵以每分钟约0.5至约10升的速度将药物组合物泵送通过包含分配器子组件的分配器组件，所述分配器子组件具有外壳、第一元件和第二元件；所述第一元件形成该装置的顶端部分，并且具有用于提供所述液体药物组合物的一个或更多个入口，第二元件形成所述分配器子组件的底端部分，并且包含提供有多个导管和分配端口的通道；第一元件和第二元件两者形成存放一定体积的流体的封装件；以及
将所述药物的悬液或浆体以微滴形式分配到液氮的托盘中。

Claims (32)

1.组合物，其包含药物组合物的多个尺寸均一之冷冻丸粒，所述药物组合物包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，其中所述冷冻丸粒通过将所述药物组合物从第一和第二列分配器端口分配到冷却剂中来形成，所述列相对于冷却剂流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度，其中所述药物组合物以微滴尺寸均匀分配到所述冷却剂流中，以形成预定尺寸范围的丸粒，其中所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管，并且其中所述均一之冷冻丸粒的直径为3至6mm。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物还包含药物活性成分或药物活性剂。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述二酮哌嗪具有下式：
4.权利要求2所述的组合物，其中所述药物活性剂包含肽、蛋白质或核酸分子。
5.权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂是胰岛素。
6.权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂是GLP-1。
7.权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂是胃泌酸调节素。
8.权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂是甲状旁腺激素或降钙素。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中48％的所述丸粒的直径大于4.75mm，42％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且10％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中45％的所述丸粒的直径大于4.75mm，36％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且18％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中41％的所述丸粒的直径大于4.75mm，47％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且12％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
12.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中47％的所述丸粒的直径大于4.75mm，33％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且20％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中59％的所述丸粒的直径大于4.75mm，29％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且12％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述微粒是FDKP-胰岛素微粒，并且其中53％的所述丸粒的直径大于4.75mm，25％的所述丸粒的直径为3.35mm至4.75mm，且22％的所述丸粒的直径小于3.35mm。
15.包含多个尺寸均一之冷冻丸粒的组合物，所述冷冻丸粒包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，其中所述冷冻丸粒通过将药物悬液从第一和第二列分配器端口分配到冷却剂流中形成，所述列相对于所述冷却剂流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度，其中所述药物组合物以微滴尺寸均匀分配到所述冷却剂流中，以形成预定尺寸范围的丸粒，其中所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管，并且其中所述丸粒的直径为3至6mm。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述冷却剂是液氮。
17.权利要求15所述的组合物，其中所述药物悬液包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒。
18.一种低温造粒系统，其包含：
至少一个配置为携带冷却剂流的托盘；
配置为将所述冷却剂递送到所述至少一个托盘的机构；
配置为向所述托盘内的所述冷却剂流中提供药物组合物的分配器组件以在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒，所述药物组合物包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，其中所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将所述分配器子组件安装到所述托盘上方，所述分配器子组件包含：限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述托盘内的所述冷却剂中提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相对于所述冷却剂流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度，其中所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管；以及
配置为将所述丸粒与所述冷却剂分离并且将所述丸粒传送到丸粒接收器的传送组件。
19.根据权利要求18所述的低温造粒系统，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括富马酰二酮哌嗪微粒。
20.根据权利要求18所述的低温造粒系统，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括装载有药物活性剂的富马酰二酮哌嗪微粒。
21.根据权利要求18所述的低温造粒系统，其还包含含有所述药物组合物的源容器和配置为从所述源容器向所述分配器组件提供所述药物组合物的泵。
22.根据权利要求21所述的低温造粒系统，其还包含配置为向所述分配器组件提供氮气的氮气源。
23.根据权利要求18所述的低温造粒系统，其中所述丸粒的直径为3至6mm。
24.一种用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其包括：
将药物组合物以微滴尺寸均匀分配到冷却剂流中以在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒，所述药物组合物包含流体介质中的基于二酮哌嗪的微粒，其中所述分配从第一和第二列分配器端口进行，所述列相对于所述冷却剂流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度，其中所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管；以及
将所述丸粒与所述冷却剂分离，其中所述丸粒的直径为3至6mm。
25.根据权利要求24所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括富马酰二酮哌嗪微粒。
26.根据权利要求24所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括装载有药物活性剂的富马酰二酮哌嗪微粒。
27.根据权利要求24所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其中分配所述药物组合物包括通过配置为形成所述药物组合物之微滴的多个分配器端口来分配所述药物组合物。
28.根据权利要求24所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其中分配所述药物组合物包括向分配器组件的内室提供所述药物组合物以及通过分配器组件中的多个分配器端口来分配来自所述内室的所述药物组合物。
29.根据权利要求28所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其还包括向所述分配器组件的所述内室提供氮气。
30.根据权利要求24所述的用于对药物组合物进行低温造粒的方法，其还包括加热所述药物组合物以避免所述药物组合物在分配过程中冻结。
31.根据权利要求18所述的低温造粒系统，其中所述分配器组件包含配置为避免所述药物组合物在分配过程中冻结的加热器。
32.一种低温造粒系统，其包含：
分配器组件，用于存放冷却剂源的贮存器，用于递送药物悬液的泵组件；用于递送所述冷却剂的泵系统，用于将形成的丸粒传送到接收器的传送系统，以及排放系统；其中所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述分配器子组件包含具有一个或更多个入口的第一元件，具有多个导管和分配端口的第二元件；以及用于将所述第一和第二元件固定在一起的紧固机构；所述分配器子组件适用于所述外壳并且具有用于接收和分配待制丸的所述药物悬液的内体积，其中所述分配器子组件的所述分配器端口各包含具有第一直径的上导管和具有第二直径的下导管，其中所述分配器子组件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相对于冷却剂流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相对于垂直方向呈角度，其中所述第一列分配器端口处于与所述第二列分配器端口相反的角度，并且所述分配器组件包含配置为避免所述药物悬液在分配过程中冻结的加热器。
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