MX2012005090A - Aparato y metodo para la criogranulacion de una composicion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

Se proveen sistemas de criogranulación con ensambles despachadores mejorados para usarse en la fabricación de gránulos congelados de sustancias farmacéuticas en un medio fluido; también se proveen métodos de criogranulación de una sustancia farmacéutica en el medio fluido; en modalidades particulares, el ensamble despachador se usa con suspensiones o lechadas de composiciones farmacéuticas que incluyen sustancias biodegradables tales como proteínas, péptidos y ácidos nucleicos; en algunas modalidades, la sustancia farmacéutica puede estar adsorbida en cualquier tipo de partícula de vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuada para preparar polvos farmacéuticos; en una modalidad, el vehículo farmacéutico puede ser, por ejemplo, micropartículas basadas en dicetopiperazina; el ensamble despachador mejora las características físicas de los criogránulos formados y minimiza la pérdida de producto durante el procesamiento.

Description

APARATO Y MÉTODO PARA LA CRIOGRANULACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad basada en la solicitud provisional No. de serie 61/257,385, presentada el 2 de noviembre de 2009, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a un aparato y método mejorados para la criogranulación de una composición farmacéutica durante la fabricación de un producto farmacéutico. En una modalidad particular, el aparato y método se utilizan en un proceso de fabricación de productos farmacéuticos para suministro pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El equipo de criogranulación está disponible comercialmente para la fabricación de granulos de producto congelado en la industria alimentaria. En particular, los sistemas de criogranulación usados en la industria alimentaria son adecuados para preparar alimentos congelados tales como helados. Las patentes de EE. UU. Nos. 6,216,470; 7,062,924 y 7,475,554, por ejemplo, describen sistemas usados para criogranulación, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia.

Los sistemas de criogranulación pueden incluir una charola o canal que lleva un flujo de un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Un material que se quiere someter a criogranulación se introduce en el flujo de nitrógeno líquido desde un despachador colocado arriba de la charola. El material es congelado por el nitrógeno líquido formando bolitas o gránulos. En el extremo de la charola, el nitrógeno líquido y los gránulos congelados se separan, normalmente usando un tamiz. El nitrógeno líquido se retorna al extremo superior de la charola para formar una circulación de circuito cerrado de nitrógeno líquido. Los gránulos congelados se pueden usar como tales o se someten a procesamiento ulterior. Los términos "criogranulación" y "crionodulización" se usan más o menos intercambiablemente.

Algunos procedimientos, tales como la fabricación de formulaciones farmacéuticas, requieren control preciso y resultados repetibles. Hasta ahora, los sistemas de criogranulación de la técnica anterior no han sido adecuados para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Por consiguiente, existe la necesidad de mejoramientos en el diseño y fabricación de sistemas y métodos de criogranulación para usarse en la fabricación de formulaciones farmacéuticas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sistemas de criogranulación con un ensamble despachador mejorado para usarse en la fabricación de gránulos congelados de sustancias farmacéuticas en un medio fluido. También se describen métodos de criogranulación de la sustancia farmacéutica en el medio fluido. En modalidades particulares, el ensamble despachador se usa con suspensiones o lechadas de composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias biodegradables tales como proteínas, péptidos y ácidos nucleicos. En algunas modalidades, la sustancia farmacéutica puede estar adsorbida en cualquier tipo de partícula de vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuada para hacer polvos farmacéuticos. En una modalidad, el vehículo farmacéutico puede ser por ejemplo micropartículas basadas en dicetopiperazina.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se provee un sistema de criogranulación. El sistema de criogranulación comprende por lo menos una charola configurada para llevar un flujo de un agente de enfriamiento; un mecanismo configurado para entregar el agente de enfriamiento a la charola; un ensamble despachador configurado para suministrar una composición farmacéutica al agente de enfriamiento, el ensamble despachador incluyendo un alojamiento y un subensamble despachador, el alojamiento configurado para poder montar el subensamble despachador arriba de la charola, el subensamble despachador incluyendo un recinto que define una cámara interior, por lo menos un orifico de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior, y una pluralidad de orificios despachadores para suministrar la composición farmacéutica al agente de enfriamiento en la charola, los orificios despachadores estando configurados para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente de enfriamiento, granulos de la composición farmacéutica de una escala de tamaño predeterminada; y un ensamble de transporte configurado para separar los granulos del agente de enfriamiento y para transportar los gránulos a un receptáculo de gránulos.

De acuerdo un segundo aspecto de la invención, se provee un ensamble despachador para suministrar una composición farmacéutica en un agente de enfriamiento en un sistema de criogranulación. El ensamble despachador comprende un alojamiento y un subensamble despachador, el alojamiento configurado para montar el subensamble despachador arriba del agente de enfriamiento, el subensamble despachador incluyendo un recinto que define una cámara interior, por lo menos un orifico de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior, y una pluralidad de orificios despachadores para suministrar la composición farmacéutica al agente de enfriamiento, los orificios despachadores configurados para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente de enfriamiento, gránulos de la composición farmacéutica de una escala de tamaño predeterminada.

De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se provee un método de criogranulación de una composición farmacéutica. El método comprende establecer un flujo de agente de enfriamiento; suministrar una composición farmacéutica a un ensamble despachador; despachar la composición farmacéutica del ensamble despachador al flujo del agente de enfriamiento, la composición farmacéutica siendo despachada uniformemente sobre el flujo de agente de enfriamiento, con un tamaño de gota para formar granulos en una escala de tamaño predeterminada; y separar los gránulos del agente de enfriamiento.

De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, un ensamble despachador comprende un alojamiento que tiene un volumen interno o cámara, una cubierta y un subensamble despachador acoplable con el alojamiento. El subensamble despachador está configurado para tener una superficie externa y una superficie interna, una porción superior y una porción inferior, la porción superior teniendo un orificio de entrada configurado para comunicación con la cámara interna del subensamble despachador. El orifico de entrada provee un conducto para suministrar una sustancia farmacéutica al subensamble despachador en un medio fluido. El subensamble despachador está configurado adicionalmente con una pluralidad de orificios de salida localizados en la parte inferior del ensamble despachador.

De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se provee un método para la crionodulización de una suspensión o una lechada. El método comprende bombear una composición farmacéutica a una velocidad de aproximadamente 0.5 litros por minuto a aproximadamente 10 litros por minuto usando una bomba peristáltica a través de un ensamble despachador, que comprende un subensamble despachador que tiene dos porciones, un primer elemento y un segundo elemento; el primer elemento formando la porción superior del dispositivo y teniendo uno o más orificios de entrada para proveer la composición farmacéutica líquida, y un segundo elemento que forma la porción inferior del subensamble despachador y que comprende canales que están provistos de una pluralidad de conductos y orificios de despacho; tanto el primero como el segundo elemento formando un recinto para retener un volumen de un fluido y ser capaces de despachar dicho fluido en forma de gotitas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para una mejor comprensión de la presente invención, se hace referencia a los dibujos anexos que se incorporan en la presente como referencia, y en los cuales: La figura 1 es un diagrama esquemático de bloques de un sistema de criogranulación de acuerdo con las modalidades de la invención; La figura 2 es una vista transversal parcial del sistema de criogranulación de la figura 1 , que muestra el ensamble despachador y la charola superior que lleva un agente de enfriamiento; La figura 3 es una vista isométrica parcial esquemática del ensamble despachador de la figura 1 de acuerdo con unas modalidades de la invención; La figura 4 es una vista esquemática isométrica del ensamble despachador de la figura 3.

La figura 5 es una vista inferior del ensamble despachador.

La figura 6 es una vista isométrica del subensamble despachador mostrado en la figura 4; y La figura 7 es una vista transversal del subensamble despachador.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El equipo de criogranulación no puede ser aplicado fácilmente a la fabricación de composiciones farmacéuticas en el paso de congelación-secado del procesamiento de productos farmacéuticos biológicos sin encontrar muchos problemas. Sin nodulizar una composición farmacéutica, el proceso de congelación aglomera la composición y tiende a aumentar el tiempo de liofilización del producto farmacéutico. Otros problemas encontrados cuando se usa el equipo de criogranulación disponible en un proceso de fabricación farmacéutica incluyen: falta de formación de granulo, fuga y congelación de las soluciones y/o suspensiones que contiene la sustancia farmacéutica antes de ser despachada, lo que produce atascamiento del aparato despachador y por lo tanto pérdida de producto durante el transporte, debido a la incapacidad para crear los tamaños de gránulo deseados durante la nodulización. El equipo de criogranulación estándar se usa normalmente con sustancias de viscosidad relativamente alta.

En la presente se describe un aparato y método de criogranulación o crionodulización de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede tener la forma de una sustancia farmacéutica en un medio fluido. En una modalidad particular, el sistema de criogranulación produce gránulos con tamaños más homogéneos de gránulo, que son adecuados para transportar a través de un sistema de transporte, mejorando la eficiencia del proceso y el rendimiento del producto farmacéutico.

En una modalidad, el sistema de criogranulación produce un tamaño de gránulo más homogéneo de cualquier diámetro, dependiendo de la sustancia farmacéutica y el medio fluido que se va a nodulizar. En algunas modalidades los gránulos o bolitas pueden variar en diámetro de aproximadamente 3 mm a 6 mm. En una modalidad particular, el sistema de criogranulación incluye un ensamble despachador mejorado que se puede adaptar a los sistemas de criogranulación existentes disponibles comercialmente.

En modalidades particulares, la sustancia farmacéutica puede ser una proteína o péptido que se adsorbe sobre partículas de vehículo y está contenida en un medio tal como un amortiguador, una solución, una suspensión o una lechada.

En una modalidad la sustancia farmacéutica puede comprender, por ejemplo, una dicetopiperazina y un ingrediente farmacéuticamente activo. En esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo o agente activo puede ser de cualquier tipo, dependiendo de la enfermedad o afección tratada. En otra modalidad, la dicetopiperazina puede incluir, por ejemplo, moléculas simétricas y asimétricas de dicetopiperazina que tienen utilidad para formar partículas, micropartículas, etc., que se pueden usar como sistemas de vehículo para el suministro de agentes activos a un sitio objetivo en el cuerpo. El término "agente activo" se refiere aquí al agente terapéutico, o molécula como proteína o péptido o molécula biológica, para ser encapsulada, asociada, juntada, unida en complejo o atrapada dentro de, o adsorbida sobre, la formulación de dicetopiperazina. Cualquier forma de un agente activo se puede combinar con una dicetopiperazina. El sistema de suministro de fármaco se puede usar para suministrar agentes biológicamente activos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas.

Una clase de agentes de suministro de fármaco que se ha utilizado para producir micropartículas que superan los problemas de las técnicas farmacéuticas tales como inestabilidad del fármaco y/o absorción deficiente, son las 2,5-dicetopiperazinas. Las 2,5-dicetopiperazinas se representan por medio del compuesto de la fórmula general 1 que se muestra más abajo, en donde E=N. Uno o los dos nitrógenos pueden estar reemplazados con oxígeno para crear los análogos de sustitución dicetomorfolina y dicetodioxano, respectivamente.

Fórmula 1 Se ha mostrado que estas 2,5-dicetopiperazinas son útiles en el suministro de fármacos, particularmente los que llevan grupos R ácidos (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 5,352,461 , titulada "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"; 5,503,852, titulada "Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"; 6,071 ,497, titulada "Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine"; y 6,331 ,318, titulada "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System"; cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad por todo lo que enseña con respecto a dicetopiperazinas y suministro de fármacos mediado por dicetopiperazina). Las dicetopiperazinas se pueden formar en micropartículas adsorbentes de fármaco. Esta combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir al fármaco características de estabilidad y/o absorción mejoradas. Estas micropartículas se pueden administrar por varias vías de administración. Como polvos secos, estas micropartículas pueden ser suministradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio que incluyen el pulmón.

La fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP) es una dicetopiperazina preferida para aplicaciones pulmonares: La FDKP provee una matriz de micropartículas benéfica porque tiene baja solubilidad en ácido pero es fácilmente soluble a pH neutro o básico. Estas propiedades le permiten a la FDKP cristalizarse bajo condiciones ácidas, y los cristales se autoensamblan para formar partículas. Las partículas se disuelven fácilmente bajo condiciones fisiológicas en donde el pH es neutro. En una modalidad, las micropartículas descritas en la presente son micropartículas de FDKP cargadas con un agente activo como insulina.

En algunas modalidades, las partículas de vehículo pueden comprender otras dicetopiperazinas, que incluyen fumaril dicetopiperazina, succinil dicetopiperazina, maleil dicetopiperazina, etc. En algunas modalidades, el proceso puede generar gránulos o bolitas que pueden ser de diámetro mayor de 4 mm o mayor de 5 mm.

El sistema de criogranulación descrito en la presente incluye un ensamble de despachador, un depósito para retener una fuente de un agente de enfriamiento tal como nitrógeno líquido, un ensamble de bomba para entregar la composición farmacéutica, un sistema de bomba para entregar el agente de enfriamiento, y un sistema de transporte para transportar los gránulos formados a un receptáculo de gránulos. El ensamble despachador se configura en cualquier tamaño dependiendo de las necesidades de fabricación y se instala cerca del agente de enfriamiento, de tal manera que la distancia desde la superficie del agente de enfriamiento hasta los orificios de despacho que forman las gotitas de composición farmacéutica que va a ser criogranulada sea de varios centímetros. En una modalidad particular, el ensamble despachador se puede colocar en el sistema de criogranulación en el espacio de aproximadamente 2 cm desde el flujo de nitrógeno líquido. Se pueden utilizar otras alturas de despachador en una escala de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 25 cm, dependiendo de la sustancia que se va a criogranular.

En las figuras 1 y 2 se muestra un diagrama esquemático de bloques de un sistema de criogranulación de acuerdo con las modalidades de la invención. La estructura de soporte para los componentes del sistema de criogranulación 10 se omite en las figuras 1 y 2. El sistema de criogranulación 10 puede ser una modificación de un sistema de criogranulación disponible comercialmente fabricado y vendido por CES Inc.

Un sistema de criogranulación 10 puede incluir una charola superior 12, una charola inferior 14 y un transportador 20. Cada una de las charolas 12 y 14 puede estar en forma de U, como se muestra en la figura 2, para llevar un agente de enfriamiento, tal como un líquido criogénico, preferiblemente nitrógeno líquido, 24. Cada una de las charolas 12 y 14 puede estar inclinada con respecto a la horizontal para hacer que el nitrógeno líquido 24 fluya descendentemente. Los ángulos de las charolas 12 y 14 se pueden seleccionar para producir una velocidad de flujo deseada del nitrógeno líquido 24. Las charolas 12 y 14 pueden ser de extremos abiertos, por lo menos en sus extremos inferiores, para permitir el flujo sin restricción del nitrógeno líquido 24.

Además, el sistema de criogranulación 10 incluye un depósito de nitrógeno líquido 30 localizado debajo del transportador 20 y cerca del extremo inferior de la charola inferior 14. El depósito de nitrógeno líquido 30 recoge el nitrógeno líquido 24 que cae del extremo inferior de la charola inferior 14. El nitrógeno líquido es suministrado por una bomba 32 del depósito 30 al extremo superior de la charola superior 12, para proveer un sistema de circuito cerrado para la circulación del nitrógeno líquido. El nitrógeno líquido 24 fluye hacia la charola superior 12 y la charola inferior 14 y después retorna al depósito de nitrógeno líquido 30.

Un ensamble despachador 50 despacha una composición farmacéutica 52 en el flujo de nitrógeno líquido 24 en la charola superior 12. La composición farmacéutica es suministrada desde un tanque de fuente 54 por una bomba 56 al ensamble despachador 50. La bomba 56 puede ser una bomba peristáltica y, en algunas modalidades, puede bombear la composición farmacéutica 52 a una velocidad de flujo de aproximadamente 0.5 litros por minuto a aproximadamente 10 litros por minuto. Una fuente 60 de gas nitrógeno puede suministrar el gas nitrógeno al ensamble despachador 50.

Durante la operación, la charola superior 12, la charola inferior 14, el depósito de nitrógeno líquido 30 y la bomba 32 producen un flujo continuo de nitrógeno líquido 24 en las charolas 12 y 14. El ensamble despachador 50 despacha la composición farmacéutica 52 hacia el flujo de nitrógeno líquido, como se describe más abajo. La composición farmacéutica forma gránulos congelados que fluyen con el nitrógeno líquido y caen del extremo inferior de la charola inferior 14 sobre el transportador 20.

El transportador 20 realiza las funciones de separar los gránulos congelados del nitrógeno líquido y transportar los gránulos a un receptáculo de gránulos 62. El transportador 20 puede estar en forma de un tamiz o malla que tiene aberturas dimensionadas para que pase el nitrógeno líquido 24 y retenga los gránulos de la composición farmacéutica. El nitrógeno líquido 24 cae a través del transportador 20 hacia el depósito de nitrógeno líquido 30. Los gránulos congelados son llevados por el transportador 20 y caen del transportador 20 al receptáculo de gránulos 62.

En las figuras 3-7 se muestra una modalidad del ensamble despachador 50. La figura 3 es una vista isométrica de un ensamble despachador 50 con paredes laterales del alojamiento parcialmente recortadas. La figura 4 es una vista esquemática isométrica del ensamble despachador 50. La figura 5 es una vista inferior del ensamble despachador 50. La figura 6 es una vista isométrica del subensamble despachador. La figura 7 es una vista transversal del subensamble despachador. Los elementos similares en las figuras 3-7 tienen los mismos números de referencia.

El ensamble despachador 50 puede incluir un alojamiento 100 y un subensamble despachador 120 montado en el alojamiento 100. El alojamiento 100 puede incluir un miembro de alojamiento superior 110, un miembro de alojamiento inferior 112 y una cubierta 114. El alojamiento 100 sirve para montar el subensamble despachador 120 arriba de la charola superior 12 del sistema de criogranulación 10 (figura 1). El ensamble despachador 50 se puede hacer, por ejemplo, de acero inoxidable, sin embargo, se pueden usar otros materiales tales como cuerpos mixtos de metal o plástico.

Como se muestra en la figura 4, el miembro de alojamiento superior 110 incluye cuatro paredes laterales 130 que definen una cámara 115 y una pestaña 132 en el extremo superior de las paredes laterales 130. La pestaña 132 se puede proveer de agujeros de montaje 134 para montar el ensamble despachador 50 en el sistema de criogranulación, y además se puede proveer de mangos 136 para facilitar la instalación y retiro del ensamble despachador 50.

La cubierta 14 se puede dimensionar para cubrir una abertura en el extremo superior del miembro de alojamiento superior 110. La cubierta 114 se puede proveer de aberturas 116 para suministrar un gas, tal como gas nitrógeno, a la cámara 115.

El miembro de alojamiento inferior 112 se puede dimensionar para su montaje en el extremo inferior de las paredes laterales 130, a fin de cerrar el extremo inferior de la cámara 115. Además, el miembro de alojamiento inferior 112 está provisto de una abertura 140 para la instalación del subensamble despachador 120, con orificios despachadores del subensamble despachador 120 expuestos para despachar la composición farmacéutica 52 al nitrógeno líquido 24.

Como se muestra en las figuras 5-7, el subensamble despachador 120 incluye una porción superior 150 y una porción inferior 152, que forman un recinto que tiene una cámara interior 158 para retener la composición farmacéutica por criogranular. La porción superior 150 del subensamble despachador 120 puede tener una configuración relativamente plana que incluye uno o más orificios de entrada 154, 156, configurados para comunicarse con la cámara interior 158 del subensamble despachador. Los orificios de entrada 154, 156, proveen conductos para el suministro de la composición farmacéutica por criogranular. En algunas modalidades se pueden proveer dos o más orificios de entrada sobre la porción superior 150, de tal manera que la composición farmacéutica se distribuye en toda la cámara interior 158 del subensamble despachador 120. Los orificios de entrada adicionales se pueden espaciar a lo largo de la porción superior 150 del subensamble despachador 120, y pueden proveer una distribución uniforme de la composición farmacéutica.

La porción inferior 152 del subensamble despachador 120 se configura teniendo uno o más canales interiores 160 o depresiones. Los orificios despachadores 170 proveen comunicación de fluido entre los canales interiores 160 y el exterior del subensamble despachador 120 (figura 7), para despachar la composición farmacéutica. Cada uno de los orificios despachadores 170 incluye un conducto 162 entre el canal 160 y una salida del orificio despachador 170. Los conductos 162 pueden ser de cualquier longitud, dependiendo de la solución o suspensión que se va a crionodulizar. Sin embargo, en una modalidad la longitud del conducto 162 es de 1 a 3 mm, y la abertura del orifico despachador 170 puede ser de un diámetro mayor de aproximadamente 3 mm. En otras modalidades el número de orificios despachadores puede variar. En algunas modalidades los orificios despachadores 170 se alinean dentro de los canales 160 de la porción inferior 152 del subensamble despachador 120 que forma las filas 172, 174 (figura 5) de los orificios despachadores 170. En algunas modalidades el subensamble despachador 120 puede tener por lo menos dos canales 160 y por lo menos dos filas 172, 174, de orificios despachadores 170. En algunas modalidades los orificios despachadores 170 se pueden configurar para formar un ángulo agudo con respecto a la vertical. En algunas modalidades los orificios despachadores 170 se pueden localizar aproximadamente de 2.54 cm a 10.16 cm arriba del nitrógeno líquido 24, preferiblemente aproximadamente de 2.54 cm a 5.08 cm arriba del nitrógeno líquido.

Como se muestra en la figura 7, cada conducto 162 que interconecta el canal 160 y el orifico despachador 170 puede incluir un conducto superior 200 de un primer diámetro, y un conducto inferior 202 de un segundo diámetro. En algunas modalidades en donde se usa el subensamble despachador para despachar micropartículas basadas en dicetopiperazina, el conducto superior 200 puede tener un diámetro de aproximadamente 1 mm, y el conducto inferior 202 puede tener un diámetro de aproximadamente 3 mm. Más generalmente, el conducto superior 200 puede tener un diámetro de aproximadamente 1 mm o mayor basado en el tamaño deseado de la gota.

Como se muestra adicionalmente en la figura 7, cada conducto superior 200 puede tener una orientación vertical, y cada conducto inferior 202 puede estar orientado en ángulo agudo, tal como una escala de 0 grados a menos de 90 grados, con respecto a la vertical. También, los conductos inferiores 202 en la fila 172, y los conductos inferiores 202 en la fila 174, están orientados en ángulos opuestos con respecto a la vertical.

En la figura 5 se muestran filas espaciadas 172 y 174 de orificios despachadores 170. Las filas 172 y 174 de orificios despachadores 170 pueden ser perpendiculares a la dirección de flujo del nitrógeno líquido 24 en la charola superior 12 (figura 1), y se pueden extender a través de sustancialmente todo el ancho de la charola superior 12 (figura 2). En algunas modalidades, el espaciamiento entre los orificios de despachador 170 en las filas 172, 174, es de aproximadamente 13 mm. Además, los orificios despachadores 170 en la fila 172 pueden estar descentrados de los orificios despachadores 170 en la fila 174, por ejemplo a la mitad del espaciamiento entre los orificios despachadores 170.

La configuración de los orificios despachadores 170 descrita anteriormente provee el despacho uniforme de la sustancia farmacéutica del ensamble despachador 50 al nitrógeno líquido 24 con un tamaño deseado de gota. El riesgo de interferencia entre las gotitas despachadas desde los diferentes orificios despachadores 170 está limitado por los pasajes angulares 202, y la distribución uniforme mejora por la configuración de las filas descentradas de los orificios despachadores 170.

Se puede usar un mecanismo de sujeción que incluye, sin limitación, pinzas, pernos, para mantener juntas la porción superior 150 y la porción inferior 152 del subensamble despachador 120. En una modalidad se usan pinzas 180 para asegurar las partes del subensamble despachador 120. Los orificios de entrada 154, 156, pueden ser conectados por tubos o mangueras, por ejemplo, a la bomba 54 (figura 1) para entregar la composición farmacéutica al subensamble despachador.

El ensamble despachador 50 se puede proveer con un calentador, tal como un calentador resistivo, que se puede unir al alojamiento para impedir que la solución se congele durante el despacho.

En una modalidad, el proceso para criogranulación de una composición farmacéutica comprende disolver una sustancia farmacéutica en un líquido, que incluye un disolvente, amortiguador, agua, solución salina; mezclar la solución o suspensión; bombear la suspensión a través de un ensamble despachador criogénico bajo gas nitrógeno hacia un agente de enfriamiento como nitrógeno líquido; y recoger los gránulos o bolitas formadas en un frasco de dewar; y transportar dichos gránulos a un contenedor. En un aspecto de esta modalidad, la composición farmacéutica comprende micropartículas de una dicetopiperazina, por ejemplo partículas de fumaril dicetopiperazina y un péptido, polipéptido, proteína, o un ácido nucleico, en una suspensión o lechada. Por ejemplo, las micropartículas de dicetopiperazina pueden comprender compuestos que incluyen, sin limitación, un péptido tal como péptido endocrino, tales como insulina, GLP-1 , oxintomodulina, hormona paratiroidea y calcitonina.

La velocidad de flujo de la solución o suspensión líquida a través del despachador depende del tipo de formulación utilizada. La velocidad de flujo a través del despachador es controlada por los parámetros de los sistemas de bombeo. En modalidades particulares cuando se utiliza una suspensión farmacéutica basada en dicetopiperazina, la bomba se opera a parámetros de rpm que varían de aproximadamente 50 rpm a aproximadamente 100 rpm, que pueden generar velocidades de flujo que varían de aproximadamente 0.5 litros por minuto a aproximadamente 10 litros por minuto a través del ensamble despachador.

El siguiente ejemplo describe el procedimiento de criogranulación de una sustancia farmacéutica, y se considera ilustrativo de la descripción del aparato y proceso descritos en la presente.

EJEMPLO 1 Se hicieron operaciones de prueba para determinar la uniformidad de los granulos producidos con el ensamble despachador descrito. Una suspensión de micropartículas de fumaril dicetopiperazina (FDKP) con y sin insulina se sometieron a crionodulización usando un criogranulador obtenido de CES, Inc. El despachador estándar se retiró y se reemplazó con el ensamble despachador descrito en la presente.

Una suspensión de FDKP en una solución suave de ácido acético, solo o conteniendo insulina adsorbida sobre las partículas en una suspensión, se sometió a crionodulización en el ensamble despachador de la presente invención. La bomba peristáltica (Watson-Marlow) se operó a 100 rpm y la suspensión que contenía aproximadamente 400 kg de partículas FDKP o partículas de FDKP-insulina se bombeó a través del despachador a una velocidad de flujo de aproximadamente 1.5 l/min. Un manto de gas de nitrógeno se bombea a la cámara de alojamiento mientras el equipo está en operación.

Los cuadros 1 , 2 y 3 muestran los datos obtenidos de los experimentos. El tamaño y contenido de las bolitas se determinó del producto de carga partiendo de una cantidad o peso conocido medido, por medio de una serie de tamices que varían desde las aberturas más grandes de 4.75 mm y 3.35 mm, seguido por determinación de los pesos de cada tamiz.

CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 Como se observa en los cuadros 1 , 2 y 3, el porcentaje de bolitas con diámetro mayor de 4.75 mm aumentó significativamente con el ensamble despachador descrito en la presente.

El ensamble despachador descrito en la presente crea una distribución de tamaño de bolita más consistente, minimiza la formación de bolitas finas durante el proceso de criogranulación, y elimina los problemas de congelación del despachador que estaban presentes en el equipo de criogranulación disponible comercialmente.

Las descripciones precedentes son modalidades ilustrativas. Será apreciado por los expertos en la materia que las técnicas descritas en la presente elucidan técnicas representativas que funcionan en la práctica de la presente descripción. Sin embargo, los expertos en la materia, a la luz de la presente descripción, apreciarán que se pueden hacer muchos cambios a las modalidades específicas que se describen y aún así obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

A menos que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como peso molecular, condiciones de reacción, etcétera, usados en la especificación y las reivindicaciones, se entiende que son modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos indicados en la especificación y las reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener por medio de la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la solicitud del dogma de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser considerado por lo menos en vista del número de dígitos significativos reportados y aplicando las técnicas de redondeo ordinarias. Sin importar que las escalas y parámetros numéricos que indican el amplio alcance de la invención sean aproximaciones, los valores numéricos indicados en los ejemplos específicos se reportan tan precisamente como es posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente algunos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas.

Se considera que los términos "un", "una", "el", "la" y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones), cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o sea claramente contradictorio por el contexto. La mención de escalas de valores únicamente tiene el fin de servir como un método abreviado de hacer referencia individualmente a cada valor separado que está dentro de la escala. A menos que se indique de otra manera, cada valor individual se incorpora en la especificación como si se citara individualmente en la presente. Todos los métodos descritos se pueden realizar en cualquier orden a menos que se indique de otra manera o sea claramente contradictorio por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") provisto en la presente, únicamente pretende dar más claridad a la invención y no tiene una limitación sobre el alcance de la invención reclamada. Ningún lenguaje de la especificación se debe considerar que indica algún elemento no reclamado esencial para la práctica de la invención.

Además, las modalidades específicas descritas en la presente pueden ser limitadas en las reivindicaciones usando un lenguaje como "que consiste en", o "que consiste esencialmente en". Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea como se presenta o añadido por enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o pasos especificados y los que no afectan materialmente las características básicas y novedosas. Las modalidades de la invención asi reclamada son inherentemente o expresamente descritas y habilitadas en la presente.

Las agrupaciones de elementos o modalidades alternativas de la invención descrita en la presente no se consideran limitaciones. Se puede hacer referencia a cada miembro del grupo y reclamarlo individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos encontrados en la presente. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo pueden ser incluidos o suprimidos de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando ocurre cualquier inclusión o supresión de este tipo, se considera que la especificación contiene el grupo modificado, cumpliendo así con la descripción escrita de todos los grupos de Markush usados en las reivindicaciones anexas.

Algunas modalidades de esta invención se describen en la presente, incluso el mejor modo conocido de los inventores para realizar la invención. Desde luego, para los expertos en la materia serán evidentes variaciones de las modalidades descritas al leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la materia utilicen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores consideran que la invención puede ser practicada de manera diferente a la que aquí se describe. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones anexas admitidas por la ley aplicable. Más aún, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos, en todas sus posibles variaciones, están abarcadas por la invención a menos que se indique de otra manera o sea claramente contradictorio por el contexto.

Además, en toda esta especificación se han hecho muchas referencias a las patentes y publicaciones impresas. Cada una de las referencias y publicaciones impresas anteriormente citadas se incorporan aquí individualmente como referencia en su totalidad.

Se entiende que las modalidades de la invención descritas en la presente son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que se pueden utilizar están dentro del alcance de la invención. De esta manera, por ejemplo y sin limitación, se pueden utilizar configuraciones alternativas de la presente invención de acuerdo con las enseñanzas de la presente. Por consiguiente, la presente invención no se limita a aquello que se muestra y describe precisamente.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema de cric-granulación que comprende: por lo menos una charola configurada para llevar un flujo de un agente de enfriamiento; un mecanismo configurado para entregar el agente de enfriamiento a la charola; un ensamble despachador configurado para suministrar una composición farmacéutica al agente de enfriamiento, el ensamble despachador incluyendo un alojamiento y un subensamble despachador, el alojamiento configurado para montar el subensamble despachador arriba de la charola, el subensamble despachador incluyendo un recinto que define una cámara interior, por lo menos un orificio de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior y una pluralidad de orificios despachadores para suministrar la composición farmacéutica al agente de enfriamiento en la charola, los orificios despachadores estando configurados para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente de enfriamiento, gránulos de la composición farmacéutica de una escala de tamaño predeterminada; y un ensamble de transporte configurado para separar los gránulos del agente de enfriamiento y transportar los gránulos a un receptáculo de gránulos.

2.- El sistema de criogranulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende un tanque de fuente que contiene la composición farmacéutica, y una bomba para suministrar la composición farmacéutica del tanque de fuente al ensamble despachador.

3. - El sistema de criogranulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los orificios despachadores del subensamble despachador están separados del agente de enfriamiento una distancia de aproximadamente 2 centímetros a aproximadamente 25 centímetros.

4. - El sistema de criogranulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente una fuente de gas nitrógeno en comunicación de gas con el alojamiento del ensamble despachador.

5. - Un ensamble despachador para suministrar una composición farmacéutica a un agente de enfriamiento en un sistema de criogranulación, que comprende: un alojamiento y un subensamble despachador, el alojamiento configurado para montar el subensamble despachador arriba del agente de enfriamiento, el subensamble despachador incluyendo un recinto que define una cámara interior, por lo menos un orificio de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior, y una pluralidad de orificios despachadores para suministrar la composición farmacéutica al agente de enfriamiento, los orificios despachadores estando configurados para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente de enfriamiento, gránulos de la composición farmacéutica de una escala de tamaño predeterminada.

6. - El ensamble despachador definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cada orificio despachador del subensamble despachador incluye un conducto superior de un primer diámetro y un conducto inferior de un segundo diámetro.

7. - El ensamble despachador de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la composición farmacéutica incluye micropartículas basadas en dicetopiperazina en un medio fluido, y en donde cada conducto superior tiene un diámetro de aproximadamente un milímetro y cada conducto inferior tiene un diámetro de aproximadamente tres milímetros.

8. - El ensamble despachador de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque por lo menos los conductos inferiores de los orificios despachadores son angulares con respecto a la vertical.

9. - El ensamble despachador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque los orificios despachadores del subensamble despachador incluyen primera y segunda fila de orificios despachadores, las filas estando dispuestas perpendicularmente con respecto al flujo del agente de enfriamiento.

10. - El ensamble despachador de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque los orificios despachadores de la primera fila están descentrados con respecto a los orificios despachadores de la segunda fila, para mejorar la distribución uniforme de la sustancia farmacéutica en el agente de enfriamiento.

11. - El ensamble despachador de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la primera y segunda fila de orificios despachadores son angulares con respecto a la vertical, y en donde los orificios despachadores de la primera fila están dispuestos en ángulos opuestos con respecto a los orificios despachadores de la segunda fila.

12. - Un método de criogranulación de una composición farmacéutica, que comprende: establecer un flujo de un agente de enfriamiento; suministrar una composición farmacéutica a un ensamble despachador; despachar la composición farmacéutica del ensamble despachador al flujo de agente de enfriamiento, la composición farmacéutica siendo despachada uniformemente sobre el flujo de agente de enfriamiento con un tamaño de gota para formar gránulos de una escala de tamaño predeterminada; y separar los gránulos del agente de enfriamiento.

13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el suministro de una composición farmacéutica comprende suministrar la composición farmacéutica al ensamble despachador a una velocidad de flujo de aproximadamente 0.5 litros por minuto a aproximadamente 0 litros por minuto.

14. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el despacho de la composición farmacéutica comprende despachar la composición farmacéutica a través de una pluralidad de orificios despachadores configurados para formar gotitas de la composición farmacéutica.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el despacho de la composición farmacéutica comprende despachar micropartículas basadas en dicetopiperazina en un medio fluido.

16. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el despacho de la composición farmacéutica comprende despachar la composición farmacéutica con un tamaño de gota para formar gránulos de una escala de tamaño de aproximadamente 4 milímetros a aproximadamente 6 milímetros.

17. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el despacho de la composición farmacéutica comprende despachar la composición farmacéutica uniformemente a todo lo ancho del flujo del agente de enfriamiento.

18. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el suministro de la composición farmacéutica comprende bombear la composición farmacéutica de un tanque de fuente al ensamble despachador con una bomba peristáltica.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende adicionalmente suministrar gas nitrógeno a una cámara interior del ensamble despachador para limitar la congelación de la composición farmacéutica antes de despachar la composición farmacéutica.

20.- Un sistema de criogranulación que comprende: un ensamble despachador, un depósito para retener una fuente de un agente de enfriamiento, un ensamble de bomba para entregar la solución o suspensión farmacéutica; un sistema de bomba para entregar el agente de enfriamiento, un sistema de transporte para transportar los gránulos formados a un receptáculo, y un sistema de descarga; en donde el ensamble despachador comprende un alojamiento y un subensamble despachador que comprende un primer elemento que tiene uno o más orificios de entrada, un segundo elemento que tiene una pluralidad de conductos y orificios de despacho; y un mecanismo de sujeción para mantener juntos el primer y segundo elemento; dicho subensamble despachador adaptable a dicho alojamiento y teniendo un volumen interno para recibir y despachar una suspensión farmacéutica para ser nodulizada.

21.- Un método de crionodulización de una suspensión o una lechada, que comprende: bombear una composición farmacéutica a una velocidad de aproximadamente 0.5 litros por minuto a aproximadamente 10 litros por minuto, usando una bomba peristáltica a través de un ensamble despachador que comprende un subensamble despachador que tiene un alojamiento, un primer elemento y un segundo elemento; el primer elemento formando la porción superior del dispositivo y teniendo uno o más orificios de entrada para proveer la composición farmacéutica líquida, y un segundo elemento que forma la porción inferior del subensamble despachador y comprendiendo canales que están provistos de una pluralidad de conductos y orificios de despacho; tanto el primero como el segundo elemento formando un recinto para retener un volumen de un fluido; y despachar dicha suspensión o lechada farmacéutica en forma de gotitas a una charola de nitrógeno líquido.