CN104011009A - 二萜化合物及含有它的用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从油桐得到的二萜化合物，以及包含该二萜化合物的用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物，用于预防或改善病毒感染疾病的健康功能食品和用于增强干扰素-γ产生的组合物。此外，本发明涉及用于治疗或预防病毒感染疾病的方法，包括对有病毒感染疾病发生或者有其风险的患者施与治疗有效剂量的该组合物。

Description

二萜化合物及含有它的用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及从油桐(Aleurites fordii)得到的二萜化合物，以及包含该二萜化合物的用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物，用于预防或改善病毒感染疾病的健康功能食品和用于增强干扰素-γ产生的组合物。此外，本发明涉及用于治疗或预防病毒感染疾病的方法，包括对有病毒感染疾病发生或者有其风险的患者施与治疗有效剂量的该组合物。
背景技术
免疫细胞中干扰素-γ(IFN-γ)的产生是抗病毒和细菌感染早期自身防御和肿瘤控制中的重要步骤(Biron，C.A.等，免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)1999，17，189-220)。IFN-γ在天然杀伤细胞(NK)和天然杀伤细胞T(NKT)中产生,其一般在调节免疫反应中用作效应细胞(Schoenborn，J.R.等，高级免疫学(Adv.Immunol.)2007，96，41-101)。IFN-γ表达特别与促炎状态(pro-inflammatory state)相关。细胞因子IFN-γ在防御系统中的作用是公知的，并且该作用与病毒复制和免疫刺激的直接抑制相关(Gessani，S.等，细胞因子和生长因子综述(Cytokine&Growth F.R.)1998，9，117-123；Goodbourn，S.等，病毒学杂志(J.Gen.Virol.)2000，81，2341-2364)。
由于收入、老龄人群的增长，慢性病相关药增长的需求，寿命期增长等等，药物市场全球性增长，结果，国内外制药工业对生物药物的研究和开发增长。在其它方面，对抗病毒治疗剂相关的研究有增长的需求，其是开发艾滋病治疗剂,肝病和流行性感冒疾病治疗剂的基础，其是为了全人类，为了利用研究成果而开发治疗剂，为了开发制药技术和提高生活质量技术而需要解决的问题。
病毒是一种小的感染剂(平均0.1μm或更小)，其比细菌更小，因此即使用细菌滤器(0.22μm)也不能过滤，是一种只有核酸(DNA或RNA)和少量作为存活所必需物质的蛋白质的生物体，因此是依赖于宿主的。作为病毒引起疾病的治疗剂，减弱或杀死感染到体内的病毒的作用的药物被称作抗病毒治疗剂。
使用疫苗的免疫治疗目前是病毒感染疾病治疗主流。具体地，用于衣原体(巨病毒)引起感染性疾病例如颗粒性结膜炎和第四性病(性病)的治疗剂的例子包括四环素和氯霉素，用于A-型流感病毒的预防剂的例子包括三环癸胺，疱疹净(IDU)眼浴滴液被开发为用于角膜炎疱疹的保护剂，阿糖腺苷/阿昔洛韦作为单纯疱疹脑炎(脑炎)或免疫抑制剂受到了关注。特别地，干扰素是用于病毒感染疾病的最有前途的药物，目前正在检验其应用性。
近来，在治疗或预防健康领域对于天然物质的优先选择全球性增长。这种趋势影响着制药公司，使得他们制备从植物中提取新的抗微生物剂。因此，全球持续进行从上千种植物类型开发新的抗病毒物质的研究，已经鉴定出具有抗病毒活性的各种各样的植物化学物质，例如类黄酮，萜类化合物，木酚素，硫化物，多酚，香豆素，皂角苷，生物碱，聚炔烃，噻吩，蛋白质和肽。一般使用的可食用草药，香料和香草茶的几种挥发性香精油也具有抗病毒活性。但是，除了上述几种新的化合物组之外，对于具有抗病毒活性的药用植物活性物质的大多数研究处于其初始阶段。
油桐是一种双子叶植物大戟亚目大戟科(Geraniales Euphorbiaceae)落叶树，它的科学命名是油桐(Aleurites fordii)，其经常被称作油桐树。中国是来源国，其果实，叶子和根在东方传统药物中被用来治疗喉咙痛，呼吸道疾病和便秘(Pencreach G.等，分析生物化学(Anal.Biochem.)，2002，303，17-24；Ito Y.等，癌症快报(CancerLett.)，1983，18，87-95)。
通过油桐的化学成分分析获得了多种化合物，例如二萜酯，甾醇，单宁，油和香豆素(Fozdar B.I.等，植物化学(Phytochemistry)，1989，9，2459-2461；Lee Y.C.等，美国制药协会期刊(J.Am.Pharmaceut.Assoc.)，1959，3，162-165；Xie Y.F.等，中国天然药物(Zhongguo Tianran Yaowu)，2010，8，264-266)。其中，对于12-O-十六烷酰基-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯(HHPA)，一种从油桐的叶子分离的以佛波醇酯为基础的化合物，报道了一种生物学活性，例如杀虫剂(piscicidal)作用和人类疱疹病毒第四型(Epstein-Barr)病毒活性(Hirota M.等，农业生物化学(Agri.Bio.Chem.)，1979，43，2523-2529)。但是，用于治疗病毒感染疾病的用途没有报道过。
发明内容
技术问题
如上所述，本发明人做了大量努力来鉴定具有抗病毒活性的来自天然产物的材料，作为结果，从油桐的叶子分离到了四种已知的佛波醇酯化合物，和12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯，一种新的佛波醇酯化合物，然后证实该化合物增强NK92细胞中干扰素-γ(IFN-γ)的产生，干扰素-γ是抗病毒和细胞之间细菌感染的遗传的和后天的免疫性中重要的细胞因子，完成本发明。
技术方案
本发明的第一个目的是提供化学式1表示的化合物或者其药学可接受的盐。
本发明的第二个目的是提供一种治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物，其包含化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受的盐作为活性成分。
本发明的第三个目的是提供一种预防或减轻病毒感染疾病的健康功能食品，其包含化学式2至4表示的化合物或者其生理可接受的盐作为活性成分。
本发明的第四个目的是提供一种增强干扰素-γ产生的组合物，其包含化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受的盐作为活性成分。
本发明的第五个目的是提供一种预防或治疗病毒感染疾病的方法，包括对有病毒感染疾病发生或者有其风险的患者施与治疗有效剂量的化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受盐。
有益效果
本发明提供一种从油桐的叶子分离的佛波醇型新二萜化合物，和从油桐得到的佛波醇型二萜为基础的化合物，包括具有诱导NK细胞中IFN-γ产生活性的新的化合物，因此在治疗或预防病毒感染疾病中是有效的。
附图说明
图1显示化合物1的高分辨率电子喷射离子质谱(HRESIMS)。
图2显示化合物1的1H光谱。
图3显示化合物1的13C光谱。
图4显示化合物1的DEPT光谱。
图5显示化合物1的HMBC(H→C)相关性和COSY(H-H)相关性。
图6显示化合物1的1H-1H COSY光谱。
图7和图8是显示不同浓度的化合物1至5对人天然杀伤细胞(NK92)中IFN-γ产生的作用的图。这里，使用每一种本发明的化合物，油桐甲醇提取物(总),芫荽(Daphnegenkwa)甲醇提取物(P10),芫花烯(GD),芫花萜(YH)和佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)被用作阳性对照组。每个数值是通过进行三次培养获得的平均值±标准偏差值。
具体实施方式
如上所述，本发明提供下面化学式1表示的化合物或者其药学可接受盐。
[化学式1]
在本发明中，通过化合物1代表化学式1表示的化合物，其名称是12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。
化合物1是一种佛波醇型二萜化合物，是本发明人从油桐叶子部分分离的新物质。化合物1具有促进或增强细胞中干扰素-γ产生的活性。
另外，本发明提供用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物，其包含下面化学式2至4所表示的化合物或者其药学可接受盐作为活性成分。
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
在结构式中,
R1是CH2OH或CH3,和
R2是CH3或CH2OH。
在本发明中，化学式2至4表示的佛波醇型二萜化合物可以从油桐分离,优选从油桐的叶子部分。
除了从油桐分离的化学式2至4表示的化合物外，本发明的药物组合物可以包含化学式2至4表示的化学合成的化合物或者其药学可接受盐。
本发明不仅包括化学式2至4表示的化合物和其药学可接受盐，还包括能从中制备的所有溶剂化物，水合物或外消旋物。
术语“预防”在本发明中意思是通过施用组合物而抑制病毒感染疾病或者延迟疾病发作的所有的作用。
术语“治疗”在本发明中意思是通过施用组合物而能使病毒感染症状改善或者变得更好的所有的作用。
在本发明中，病毒感染疾病可以是由选自下面组成的组中的一种或几种病毒引起的疾病：流感病毒，A型流感病毒亚型H1N1，禽流感病毒，鼻病毒，腺病毒，冠状病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒，疱疹病毒(HSV)，人免疫缺陷病毒(HIV)，轮状病毒和肝炎病毒，但是病毒并不局限于这些。
另外，病毒感染疾病可以是选自下面组成的组中的一种或几种病毒感染疾病：轮状病毒感染疾病，腺病毒感染疾病，流感，感冒，喉咙痛，支气管炎，肺炎，禽流感，眼睛发炎，脑炎，获得性免疫缺陷综合征，肝炎和严重急性呼吸综合征(SARS)，但是病毒感染疾病并不局限于这些。这样的病毒可以通过干扰素-γ来治疗,本发明的一个实施方案证实所述化合物增强干扰素-γ的产生,因此,证实所述化合物在治疗病毒感染中是有效的。
本发明的化学式2至4表示的化合物可以有药学可接受盐的形式,作为盐,可以使用通过药学可接受游离酸形成的酸加成盐。从无机酸，例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚硝酸或亚磷酸，和无毒有机酸,例如一元脂肪酸和二元脂肪酸，苯基-取代的链烷酸，羟基链烷酸和链烷双酸，芳香酸，脂肪族和芳香族磺酸获得酸加成盐。这样的药学无毒盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁烯-1,4-二酸盐，己烷-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，羟乙酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
通过普通方法可以制备根据本发明的酸加成盐，例如将化学式2，3或4的化合物溶解于过量的酸水溶液中，并且使用水混溶性有机溶剂例如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈沉淀这种盐。
另外，使用碱可以制备药学可接受金属盐。通过，例如，将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶解的化合物盐，干燥滤液并干燥得到的产物，获得碱金属盐或碱土金属盐。这里，制备钠盐，钾盐或钙盐作为金属盐是药学上合适的。此外，通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应，获得相应于这种的银盐。
本发明的组合物可以包含药学可接受载体。包含药学可接受载体的组合物可以具有各种各样的口服或非口服剂型。配制时，使用通常所使用的填料，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，稀释液，例如表面活性剂或稀释剂制备组合物。口服给药的固体剂型包括片剂，药丸，粉末剂，颗粒剂，胶囊等，通过将一种或几种化合物与至少一种或几种稀释剂，例如淀粉，碳酸钾，蔗糖或乳糖和明胶，混合来制备这些固体剂型。另外，除了简单的稀释剂外还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。用于口服给药的液体剂型包括悬浮液，口服溶液，乳状液，糖浆等，除了通常使用的稀释液例如水和液体石蜡外，其中可以包含各种稀释剂，例如湿润剂，甜味剂，调味剂和防腐剂。非口服给药的剂型包括灭菌水溶液，非水溶剂，悬浮液，乳状液，冻干制剂和栓剂。非水溶剂和悬浮液可以包含丙二醇，聚乙二醇，植物油，例如橄榄油和可注射酯，例如油酸乙酯。作为栓剂的基质，可以使用Witepsol，聚乙二醇，Tween61，可可脂，月桂精油，甘油胶冻等。
同时，本发明提供预防或治疗病毒感染疾病的方法，包括对有病毒感染疾病发生或者有其风险的患者施与治疗有效剂量的本发明组合物。
术语“患者”在本发明中意思是已经被感染或者有被病毒感染可能性的所有动物包括人类，通过对患者施用本发明的组合物,疾病能被有效地防止和治疗。
本发明的组合物可以与用于病毒感染疾病的存在的治疗药物联合给药。组合物可以通过任何常规途径给药，只要组合物到达靶组织。根据目的，通过腹膜内给药，静脉内给药，肌肉给药，皮下给药，皮内给药，口服给药，鼻内给药，肺部给药或者直肠给药可以施用本发明的组合物，但是给药方法不局限于此。另外，通过能将活性材料运动至靶细胞的任何器械可以施用组合物。
以治疗有效剂量施用本发明的组合物。术语“治疗有效剂量”意思是足以以可用于医学治疗的合理利益/风险之比治疗疾病的量，根据包括患者类型，严重程度，年龄，性别，感染病毒的类型，药物的活性，对药物的敏感性，给药时间，给药途径和排泄率，治疗周期和同时使用的药物，以及药学领域公知的其它因素，可以确定有效剂量的水平。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂或者作为与其它治疗剂联合给药，本发明的组合物可以与已经存在的治疗剂连续施用或者同时施用。另外，本发明的组合物可以一次或多次给药施用。考虑上述所有因素，以没有副作用的最小量能获得最大效果的量给药是重要的，本领域熟练技术人员可以容易确定这个量。
发明的组合物可以单独使用或者与例如手术，激素治疗，药物治疗和使用生物应答修饰剂这样的方法联合用于预防和治疗病毒感染。
在本发明的实施例中，从油桐分离并鉴定了下面化学式2表示的化合物，下面化学式3表示的化合物，和下面化学式4表示的化合物。
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
在结构式中,
R1是CH2OH或CH3,和
R2是CH3或CH2OH。
在本发明中，化合物1代表其中R1是CH2OH的化学式2表示的化合物，化合物2代表其中R1是CH3的化学式2表示的化合物，化合物3代表其中R2是CH3的化学式3表示的化合物，化合物4代表其中R2是CH2OH的化学式3表示的化合物，化合物5代表化学式4表示的化合物。
化合物1的名称是12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。化合物2的名称是12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-佛波醇-13-乙酸酯。化合物3的名称是12-O-十六烷酰基-佛波醇-13-乙酸酯。化合物4的名称是12-O-十六烷酰基-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。化合物5的名称是12-O-十六烷酰基-4-去氧-4α-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。
在本发明的实施例中，利用ELISA分析研究了化合物(1至5)对NK92细胞中IFN-γ表达的作用，证实化合物1至5诱导NK92细胞中IFN-γ的产生(图7和图8)。这些结果显示本发明中鉴定的化合物1至5通过促进或增强细胞中IFN-γ的产生可以被用作有用的抗病毒剂。
此外，本发明提供用于预防或改善病毒感染疾病的健康功能食品，其包含化学式2至4表示的化合物或者其生理可接受盐作为活性成分。换句话说，为了预防或改善病毒感染疾病的目的可以向食品添加化学式2至4表示的化合物或者其生理可接受盐。
在本发明中，“预防”意思是通过健康功能食品的摄入而抑制病毒感染疾病或者延迟疾病发生的所有作用，而“治疗”意思是通过健康功能食品的摄入而使得病毒感染症状改善或变得更好的所有作用。
本发明的健康功能食品包括所有形式，例如功能健康食品，营养补充品，营养品，药用食品，健康食品，营养制品，设计食品，食品添加剂和饲料添加剂。
当加入化学式2至4的化合物或者其生理可接受盐作为健康功能食品的添加剂时，化合物或者其生理可接受盐可以单独加入或者与其它食品或食品成份一起加入，并且可以根据常规方法适当地使用。根据使用的目的(用于预防或改善)可以适当地确定混合的活性成分的量。
食品的类型没有特别限制，其例子包括肉，香肠，面包，巧克力，糖果，小吃，饼干，批萨，味千拉面，其它面条，口香糖，奶制品，包括冰激凌，各种汤，饮料，茶，健康饮品，酒精饮料和维生素复合物等，包括可接受意义的所有健康功能食品。
除了上述外，本发明的健康功能食品可以包含各种营养品，维生素，电解质，矫味剂，着色剂，果胶酸及其盐，褐藻酸及其盐，有机酸，保护性表观粘度剂，pH调节剂，稳定剂，防腐剂，甘油，醇，在碳酸饮料中使用的碳酸化剂等等。
此外，除了这些，本发明的健康功能食品可以含有用于制备天然果汁，果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。
病毒感染疾病和上述的一样。
另外，本发明提供用于增强干扰素-γ产生的组合物，其包含化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受盐作为活性成分。
用于增强干扰素-γ产生的组合物可以进一步包含药学可接受载体，药学可接受载体和上述的一样。
在本发明的实施例中，当对NK92细胞施用化学式2至4表示的化合物时，证实NK92细胞中IFN-γ表达增强(图7和图8)。因此，化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受盐增强细胞中IFN-γ产生，优选在NK细胞中，因此最终在预防或治疗感染性疾病中是有用的。
下面，参照实施例更详细地描述本发明的构成和效果，然而，这些实施例只是详细描述的目的，不将本发明的范围限制于此。
实施例1:材料和方法
一般实验程序
使用Jasco P-2000偏光计(日本分光公司(Jasco),日本)测定旋光性。在UV-VIS分光计2400(岛津株式会社(Shimadzu Co.Ltd.),日本)上获得UV数据，在Varian UNITY400(瓦里安公司(Varian,Inc.),帕罗奥尔托(Palo Alto),CA)上使用四甲基硅烷作为内标物质记录NMR谱。在Waters Q-Tof Premier分光计(Micromass UK Ltd.,曼彻斯特,英国)上进行HRESIMS。使用硅胶(230-400目,SiliCycle Inc.,魁北克,加拿大),RP-C18(Cosmosil75C18-PREP,京都,日本),和Sephadex LH-20(25-100μm,西格玛－奥德里奇(Sigma-Aldrich),斯坦汉姆(Steinheim),德国)进行柱色谱。在预先包被的Kiesel-凝胶60F254(0.25mm,默克(Merck),达姆施塔特,德国)和Kiesel-凝胶60RP-18F254s(0.25mm,默克(Merck),斯坦汉姆(Steinheim),德国)上进行TLC。
植物材料
使用的油桐叶子是在济州岛西归浦(Seogwipo,Jejudo)搜集的。
细胞培养
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)获得NK92细胞(人NK淋巴瘤)。NK92细胞保持在含有20％胎牛血清(Invitrogen)，2mM L-谷氨酸，100mg/mL青霉素和100mg/mL链霉素(Invitrogen)的α-MEM(美国英杰生命技术有限公司(Invitrogen)，美国)中，用100U/mL IL-2(派普泰克(Peprotech)，美国)补充。在培养基中在37℃在5％CO2湿度环境下进行NK92细胞培养。使用分析盒(Endogen，沃本(Woburn)，美国)根据供应商的方案，分析人IFN-γ的量。
实施例2:提取和分离
将2.9kg在空气中干燥的油桐叶子磨碎,室温下用MeOH提取三次，得到449.6g固体提取物。将MeOH提取物悬浮于H2O,然后在连续在正己烷,EtOAc,和n-BuOH中分配，分别得到96.3g,53.9g和85.9g残余物。与其它溶剂提取物相比，己烷提取物显示较高IFN-γ诱导活性。因此,己烷提取物在硅胶(230－400目)上进行柱色谱(CC)，用己烷/EtOAc(50:1至1:5)为洗脱剂,然后再次在硅胶柱上色谱，使用CHCl3/MeOH(10:1至1:1)，得到38个级分(LH1至LH38)。将活性级分LH30和LH31混合在一起，因为在TLC层析图上显示相似,然后将得到的物质在RP-C18(75C18-PREP)中压液相色谱(MPLC)柱上色谱分离，使用MeOH-H2O的逐步浓度梯度混合物(45:55至90:10)为洗脱剂，得到21个细分级分(LH3031-1至LH3031-21)。将级分LH3031-20(30mg)再次在硅胶柱上进行色谱，使用己烷/EtOAc(2.5:1)，得到化合物2(2.6mg)和化合物3(13mg)。级分LH3435,活性级分LH34和LH35的合并物进行硅胶色谱,使用CHCl3/MeOH(50:1,20:1),得到细分级分LH3435-1至LH3435-11。级分LH3435-7(1.2g)再次用Sephadex LH20色谱柱分级,使用己烷/CH2Cl2/MeOH(10:10:1)为洗脱剂,得到细分级分LH3435-7-1至LH3435-7-8。接着,LH3435-7-2(784mg)再次在硅胶色谱柱色谱分离,使用CHCl3/丙酮(5:1,4:1)浓度梯度溶剂，得到化合物1(39.8mg)和化合物4(278mg)。级分N3435-3(50.1mg)在Sephadex LH20柱上进行色谱，使用己烷/CH2Cl2/MeOH(10:10:1)为洗脱剂，得到4个细分级分LH3435-3-1至LH3435-3-4。接着,对LH3435-3-2(30mg)进行制层色谱(PLC)，使用CHCl3/丙酮(2:1)，得到LH-3-2-P,并且将LH-3-2-P再通过制备HPLC(C18,5μm,92％ACN)纯化，得到化合物5(6.0mg)。
实施例3:化合物鉴定
化合物1被分离为非结晶固体。通过高分辨率电子喷射离子质谱(HRESIMS)显示的673.3953[M-H]-分子离子峰，其分子式鉴定为C38H58O10(图1)。化合物1的1H,13C和DEPT光谱显示2个双重峰,4个羰基,5个甲基,2个氧化亚甲基,5个次甲基和4个季碳原子原子(3个氧化的)(图2至图4)。从1H光谱的δH1.24的大的宽峰看出这种化合物存在长碳链单元。在HMBC光谱中,6.86(H-5)处的烯烃质子δH表现出与δC61.3(C-20)处的氧化碳原子和δC205.1(C-3)和202.6(C-7)的2个羰基有相关性,而另一个7.61(H-1)处的烯烃质子δH显示10.6(C-19)处甲基和205.1(C-3)处羰基共振。这表明这种化合物中2个α,β-不饱和酮骨架的存在,并且表明这些骨架彼此之间不远。但另外,δH3.83(H-16)和δC18.4(C-17)之间存在信号,2个单峰质子显示与其中质子显示为双峰的C-14和C-15(季碳原子)的相关性。这表明这些碳原子形成偕二取代环丙烷部分。另外,2个羰基展示在δC173.5和174.4.第一个峰显示与δH5.45(H-12),δH2.30和1.60处的质子相关联，但是第二个峰显示与δH2.15(H-22)处的单峰甲基接触的可能性。根据上述数据,看到δC174.4处的碳原子属于乙酸根基团，而另一个碳原子是质谱鉴定的16-碳原子酯链的一部分。图5显示化合物1的HMBC(H→C)相关性COSY(H-H)相关性。
以上面数据为基础,推出化合物1的碳骨架与从Pimelea elongate得到的鉴定为佛波醇型二萜的12-O-癸酰基佛波醇-13-乙酸酯(Patricia Y.H.等,天然产物杂志(J.Nat.Prod.),2010,73,1907-1913)部分相似。化合物1的所有的1H和13C-NMR信号都相似，除了化合物1中存在羟基亚甲基(C-16)而化合物2中是甲基信号。根据上述信息,化合物1的结构被鉴定为12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。
获得化合物2，是无色油状物并且在HRESIMS中显示m/z657.3969的分子离子峰[M-H]-，相应于分子式C38H58O9。与化合物1相比较时，化合物2的1H和13C NMR数据与化合物1的那些相同，除了C-16处甲基被羟基亚甲基取代。因此,化合物2的结构被鉴定为12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-佛波醇-13-乙酸酯。据先前报道，这种化合物是从中国乌柏树(Sapium sebiferum)分离的化合物(Ohigashi H.等,农业生物化学(Agri.Bio.Chem).,1983,7,1617-1622),但是,没有报道过这种化合物的性能。
获得化合物3，是无色油状物并且在HRESIMS中显示m/z643.4244的分子离子峰[M-H]-，相应于分子式C38H60O8。化合物3的1H和13C-NMR信号与12-O-癸酰基佛波醇-13-乙酸酯的文献NMR数据相同，除了质谱鉴定的16-碳酯链不同。因此,化合物3被鉴定为12-O-十六烷酰基-佛波醇-13-乙酸酯。
分离化合物4，是白色非结晶粉末并且在HRESIMS中显示m/z659.4143的分子离子峰[M-H]-，相应于分子式C38H60O9。化合物4的1H和13C NMR谱事实上包括与化合物3的图谱相同的信号，除了C-16处甲基被羟基亚甲基取代。因此,化合物4的结构被鉴定为12-O-十六烷酰基-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。
获得化合物5，是无色油状物并且在HRESIMS中显示m/z689.4296的分子离子峰[M+FA-H]-，相应于分子式C38H60O8。化合物5的1H和13C NMR光谱中的信号与化合物4的信号相同，除了δC73.1(C-4)处的氧化的季碳原子被还原为δC49.5处的叔碳原子。在1H-1H COSY光谱中(图6),δH2.78(H-4)处的质子显示与δH3.51(H-10)处的质子的相关性,在C-4,和H1与H5酯键有交叉峰。因此,化合物5的结构被鉴定为12-O-十六烷酰基-4-脱氧-4α-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯。
化合物1至5的物理化学性质和分光光度数据如下所示:
12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯(1):白色非结晶固体；[α]20 D+10.7°(c1.68,CHCl3)；UV(EtOH)；λmax(logε)222(2.84)nm；1H和13C NMR数据,参见下面的表1和2；HRESIMS m/z673.3953[M-H]-(C38H57O10计算值,673.3952)。
12-O-十六烷酰基-7-氧代-5-烯-佛波醇-13-乙酸酯(2):无色油状物；[α]20 D+41.5°(c0.11,CHCl3)；UV(EtOH)；λmax(logε)221(2.46)nm；1H和13C NMR数据,参见下面的表1和2；HRESIMS m/z657.3969[M-H]-(C38H57O9计算值,657.4003)。
12-O-十六烷酰基-佛波醇-13-乙酸酯(3):无色油状物；[α]20 D+42.6°(c0.21,CHCl3)；UV(EtOH)；λmax(logε)202(3.22),228(1.80)nm；1H和13C NMR数据,参见下面的表1和2；HRESIMS m/z643.4244[M-H]-(C38H59O8计算值,643.4210)。
12-O-十六烷酰基-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯(4):非结晶白色粉末；[α]20 D+61.06°(c0.34,CHCl3)；UV(EtOH)；λmax(logε)203(3.32),227(1.92)nm；1H和13C NMR数据,参见下面的表1和2；HRESIMS m/z659.4143[M-H]-(C38H59O9计算值,659.4159)。
12-O-十六烷酰基-4-脱氧-4α-16-羟基佛波醇-13-乙酸酯(5):无色油状物；[α]20 D-7.6°(c0.45,CHCl3)；UV(EtOH)；λmax(logε)232(2.62)nm；1H和13C NMR数据,参见下面的表1和2；HRESIMS m/z689.4296[M-H]-(C39H61O10计算值,689.4265)。
[表1]
[表2]
实施例4:对本发明化合物IFN-γ生产能力和细胞毒性的研究
如下研究本发明的化合物的IFN-γ产生能力。此外,使用本发明的各个化合物,油桐甲醇提取物(总),报道(韩国专利申请No.10-2009-0034132)有抗流感病毒活性的芫荽(Daphnegenkwa)甲醇提取物(P10),芫花烯(GD),芫花萜(YH)和佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)被用作阳性对照组。通过向在龙仁市(Yongin,Kyunggido)采集的芫荽干燥材料总计2Kg加入4L甲醇，获得芫荽甲醇提取物,室温旋转下提取24小时,收集过滤的上清液，然后减压浓缩得到的物质。
首先，为了检测IFN-γ，在48-孔培养板中接种2x105NK92细胞/mL，并且在含有20％FBS和IL-2的α-MEM培养基中用各化合物或提取物培养12小时。应用ELISA方法分析培养上清液中释放的IFN-γ。在微量培养板读数器上测量吸光率，并且将对所有化合物或提取物的处理和分析重复两次。通过MTT分析评价化合物处理过的NK92细胞的细胞毒性。
结果见图7和图8。
如图7和图8所示，显示化合物1至5都诱导NK92细胞中IFN-γ的产生。另外，各化合物对于IFN-γ产生的有效剂量非常不同。图7显示，与相同剂量的芫荽甲醇提取物(P10)相比，化合物1，3和4(64nM)对IFN-γ产生具有2－3倍或更高的显著效果。另外，化合物2(1.6μM)和5(8μM)当对NK92细胞使用时对于诱导IFN-γ产生也具有活性。图8显示本发明的化合物1即使在40nM水平对于诱导IFN-γ产生也具有高活性,化合物3和4(4nM)与相同剂量的佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)相比具有相似或更高的诱导IFN-γ产生的活性。根据这些结果,证实本发明中从油桐叶子分离的佛波醇型二萜化合物作为IFN-γ诱导剂是有用的。

Claims (10)

1.下面化学式1表示的化合物或者其药学可接受盐:
[化学式1]
2.一种用于治疗或预防病毒感染疾病的药物组合物，包含化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受盐作为活性成分:
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
其中，在结构式中,
R1是CH2OH或CH3,和
R2是CH3或CH2OH。
3.如权利要求2所述的组合物，其中化学式2至4表示的化合物具有诱导细胞中增强的干扰素-γ产生的活性。
4.如权利要求2所述的组合物，其中病毒感染疾病是选自流感病毒、A型流感病毒亚型H1N1、禽流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、轮状病毒和肝炎病毒组成的组中的一种或几种病毒引起的疾病。
5.一种用于预防或改善病毒感染疾病的健康功能食品，其包含下面化学式2至4表示的化合物或者其生理可接受盐作为活性成分:
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
其中，在结构式中,
R1是CH2OH或CH3,和
R2是CH3或CH2OH。
6.如权利要求5所述的健康功能食品，其中化学式2至4表示的化合物具有诱导增强的干扰素-γ产生的活性。
7.如权利要求5所述的健康功能食品，其中病毒感染疾病是选自流感病毒、A型流感病毒亚型H1N1、禽流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、轮状病毒和肝炎病毒组成的组中的一种或几种病毒引起的疾病。
8.一种用于增强干扰素-γ产生的组合物，包含下面化学式2至4表示的化合物或者其药学可接受盐作为活性成分:
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
其中，在结构式中,
R1是CH2OH或CH3,和
R2是CH3或CH2OH。
9.如权利要求8所述的组合物，其增强天然杀伤细胞中干扰素-γ产生。
10.一种治疗或预防病毒感染疾病的方法，包括对有病毒感染疾病发生或者有其风险患者施与治疗有效剂量的权利要求2至4任一项的组合物。
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