CN103992218B - 一种利用微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法 - Google Patents
一种利用微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种利用微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法。以2,4,5-三氟溴苯为原料与格氏试剂进行格氏交换得到2,4,5-三氟苯基溴化镁；在连续流条件下，生成的2,4,5-三氟苯基溴化镁与气体CO2进行亲核加成反应制备2,4,5-三氟苯甲酸。本发明具有连续、快速制备2,4,5-三氟苯甲酸的特点，过程可控，产品选择性好，可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法，尤其涉及一种快速、高效、连续的利用微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯甲酸是用于合成医药、染料和除草剂的重要原料，特别是用于克林沙星等氟喹诺酮类抗菌药的合成备受关注。
美国专利US4876387用4,5-二氟邻氨基苯甲酸为原料与无机酸反应得到相应的无机酸盐，然后在NaNO2和HBF4作用下反应生成相应的重氮盐，最后经热解得到2,4,5-三氟苯甲酸。中国专利CN1746146用2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，经氟代反应生成2,4,5-三氟苯甲酰氯，再经过水解反应制得2,4,5-三氟苯甲酸；同时专利中还介绍了EP1991-441373公开的方法以1,2,4-三氟苯为原料经傅克酰基化或酯化，然后再经过氟代、氧化、水解中的一步或几步制备2,4,5-三氟苯甲酸。日本特许公开83-188839、85-72885以2,4,5-三氟溴苯为原料经格氏反应或氰化，水解制备2,4,5-三氟苯甲酸。美国专利US5196590以2,4,5-三卤-氮-烷基邻苯二甲酰亚胺或2,4,5-三卤-氮-芳基邻苯二甲酰亚胺，在水、酸性条件下经加热、冷却等方法制备2,4,5-三卤苯甲酸。美国专利US5233085以3,4,6-三氟邻苯二甲酸经过脱羧制备2,4,5-三氟苯甲酸。现有专利技术中，大都采用低温、滴加的操作模式，反应通量小，无法实现连续操作，反应步骤多，难于实现大规模生产。
发明内容
本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提供一种快速、连续高效、高选择性的利用微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法。
本发明的技术方案是：在连续流体系下，2,4,5-三氟溴苯与格氏试剂在微结构反应器中发生格式交换反应，格氏交换产物与亲核试剂CO2发生亲核加成反应，经水解，酸化得到2,4,5-三氟苯甲酸粗产品，粗产品经萃取、分离、提纯得到2,4,5-三氟苯甲酸，过程连续可控，其具体步骤如下：
(1)格氏交换，在微结构反应器中，2,4,5-三氟溴苯溶液与格氏试剂溶液发生交换反应；
(2)亲核加成，在微结构反应器中，步骤(1)格氏交换产物与气体CO2发生亲核加成反应；
(3)水解反应，步骤(2)产物在饱和氯化铵溶液和乙醚混合液中发生水解反应；
(4)酸化反应，步骤(3)产物在酸溶液中进行酸化反应得2,4,5-三氟苯甲酸粗产品；
(5)粗产品经分离、提纯精制，得到2,4,5-三氟苯甲酸。
本发明所用的格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁、正丁基溴化镁、烯丙基溴化镁，优选为甲基溴化镁、乙基溴化镁。优选2,4,5-三氟溴苯溶液与格氏试剂溶液中的溶剂均为四氢呋喃、乙醚、水；2,4,5-三氟溴苯溶液与格氏试剂溶液的浓度均在0.1-3M之间。
上述水解和酸化反应采用常规方法；酸化反应的酸溶液一般为盐酸、浓硫酸、硝酸、冰醋酸或氢溴酸。
本发明所述的微结构反应器均包括微混合器和微通道反应器，微混合器和微通道反应器前后连接在一起。优选微通道反应器通道尺寸为0.1～10mm，微混合器内径0.021～10mm。其特点是反应器比表面积大，反应液体接触面积大，传热、传质速度快。微结构反应器内部体积小，持液量小，过程安全可靠且可实现连续操作。工业上大批量生产时，可根据生产需要，通过简单的数增放大达到生产所需，且无放大效应。
优选上述在微结构反应器中进行的格氏交换反应温度为0～60℃；更优选为30～50℃；优选亲核加成反应温度为0～60℃；更优选为5～20℃。
优选格氏交换反应时2,4,5-三氟溴苯与格氏试剂的摩尔比为1:0.8～1:2；与CO2亲核加成反应时，CO2气体流速与格氏试剂流速比为(2～100):1，格氏交换反应时间为5s～60min(微混合器的反应时间太短忽略不计)，亲核加成反应停留时间为5s～30min(微混合器的反应时间太短忽略不计)。
本发明制备2,4,5-三氟苯甲酸的选择性大于99％，收率97％。
本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：
1)反应条件温和，过程连续、快速、安全可控；且采用廉价的CO2作为原料，实现了高通量制备2,4,5-三氟苯甲酸；2)产物2,4,5-三氟苯甲酸具有高选择性、高收率的特点；3)按生产所需，可实现各种数量级别的生产且无放大效应。
本发明的创新点在于提供了一种利用微结构反应器串联使用，实现了条件温和、过程连续可控、高选择性的制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法。本发明利用微结构反应器具有持液量小、传质、传热能力强等优点，避免了传统格氏交换反应所需的超低温环境的要求，简化了制备2,4,5-三氟苯甲酸的步骤，且实现了连续化操作。
附图说明
图1为微结构反应器制备2,4,5-三氟苯甲酸的流程示意图；其中A1为第一高压注射泵，A2为第二高压注射泵，A3为柱塞泵，B1为第一微混合器，B2为第二微混合器，C1为第一微通道反应器，C2为第二微通道混合器，D1为第一恒温箱，D2为第二恒温箱，E为产品收集瓶，F为质量流量控制器，R1为格氏试剂，R2为2,4,5-三氟溴苯，R3为CO2。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于发明内容。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。以下实施例的流程示意图如图1所示：格氏试剂溶液与2,4,5-三氟溴苯溶液分别由第一高压注射泵A1、第二高压注射泵A2注入第一微混合器B1混合，然后进入第一微通道反应器C1发生反应，第一微混合器B1和第一微通道反应器C1均置于第一恒温箱D1中；格氏交换反应的产物和CO2气体进入第二微混合器B2混合，然后进入第二微通道反应器C2发生亲核加成反应，第二微混合器B2和第二微通道反应器C2均置于第二恒温箱D2中，然后由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。
实施例1
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(交叉趾型微混合器，HPIMM，IMM，Germany，长度×宽度×高度＝25×21×37μm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)在恒温箱D1(10℃)温度下进行格氏交换并反应2min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:10进入微混合器B2(V2，IMM，Germany，宽度×深度＝45×200μm)，然后进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应0.5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入冰醋酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率66％，选择性70％。
实施例2
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(0.5M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(0.5M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(交叉趾型微混合器，HPIMM，IMM，Germany，长度×宽度×高度＝25×21×37μm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(20℃)温度下进行格氏交换并反应5min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体流速比1:20进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)混合，然后进入微通道反应器C2(内径：2mm)，继续在恒温箱D2(20℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入硫酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率90％，选择性79％。
实施例3
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1.5M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1.5M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(交叉趾型微混合器，HPIMM，IMM，Germany，长度×宽度×高度＝25×21×37μm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)混合，然后进入微通道反应器C2(内径：3mm)，继续在恒温箱D2(30℃)温度下进行亲核加成并反应10min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率99％，选择性90％。
实施例4
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(0.1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(0.1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：3mm)继续在恒温箱D1(50℃)温度下进行格氏交换并反应15min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:40进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：600×200μm)中混合，然后进入微通道反应器C2(内径：5mm)，继续在恒温箱D2(40℃)温度下进行亲核加成并反应20min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率98％，选择性95％。
实施例5
乙基溴化镁乙醚溶液(3M)和2,4,5-三氟溴苯(纯原料)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：5mm)继续在恒温箱D1(60℃)温度下进行格氏交换并反应40min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:80进入恒温箱D2中降膜微结构反应器B2(长度×宽度：1200×400μm)，然后进入微通道反应器C2(内径：10mm)，继续在恒温箱D2(60℃)温度下进行亲核加成并反应30min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入氢溴酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率99％，选择性81％。
实施例6
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：10mm)继续在恒温箱D1(60℃)温度下进行格氏交换并反应60min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:80进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：1200×400μm)中混合，然后液进入微通道反应器C2(内径：10mm)，继续在恒温箱D2(60℃)温度下进行亲核加成并反应30min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入硝酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率97％，选择性83％。
实施例7
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(0℃)温度下进行格氏交换并反应40min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:100进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：1200×400μm)中，然后进入微通道反应器C2(内径：10mm)，继续在恒温箱D2(0℃)温度下进行亲核加成并反应30min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。反应液易形成固体。
实施例8
甲基溴化镁四氢呋喃溶液(3M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(3M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：2mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应20min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:30进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应10min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率99％，选择性93％。
实施例9
丙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：2mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应20min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与由F计量进入CO2气体按流速比1:30进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)，然后进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应10min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率91％，选择性86％。
实施例10
正丁基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应20min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:30进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率87％，选择性88％。
实施例11
烯丙基溴化镁乙醚溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径1mm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应20min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:30进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率93％，选择性82％。
实施例12
乙基溴化镁乙醚溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯乙醚溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径0.3mm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应10min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率99％，选择性93％。
实施例13
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，内径0.5mm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：0.1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应0.5min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)，反应液进入微通道反应器C2(内径：0.1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5s，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率60％，选择性86％。
实施例14
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(Caterpillar，IMM，Germany，长度×宽度＝300×300μm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：0.3mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应5s，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)，反应液进入微通道反应器C2(内径：0.3mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应10s，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率15％，选择性81％。实施例15
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(Caterpillar，IMM，Germany，长度×宽度＝300×300μm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应0.5min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5s，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率47％，选择性84％。
实施例16
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(Caterpillar，IMM，Germany，长度×宽度＝300×300μm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应1min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5s，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率79％，选择性89％。
实施例17
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(V2，IMM，Germany，宽度×深度＝45×200μm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率95％，选择性94％。
实施例18
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，3mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：3mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5s，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率83％，选择性89％。
实施例19
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，5mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁进与CO2气体按流速比1:25入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率55％，选择性80％。
实施例20
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，10mm)中混合，进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率35％，选择性67％。
实施例21
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:8进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率98％，选择性72％。
实施例22
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:5进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率98％，选择性46％。
实施例23
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:2进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)混合，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率98％，选择性5％。
实施例24
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:0.8注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率72％，选择性90％。
实施例25
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1.2注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)中混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率93％，选择性97％。
实施例26
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:1.5注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率95％，选择性96％。
实施例27
乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M)和2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液(1M)分别由高压注射泵A1、A2按照摩尔比1:2注入微混合器B1(T-型三通，1mm)中混合，然后进入微通道反应器C1(内径：1mm)继续在恒温箱D1(40℃)温度下进行格氏交换并反应8min，产物2,4,5-三氟苯基溴化镁与CO2气体按流速比1:25进入降膜微结构反应器B2(长度×宽度：300×100μm)与中混合，然后反应液进入微通道反应器C2(内径：1mm)，继续在恒温箱D2(10℃)温度下进行亲核加成并反应5min，由柱塞泵A3泵入预先装有氯化铵水溶液和乙醚的产品收集瓶E，在搅拌条件下加入盐酸溶液于收集瓶E中进行酸化反应，经分离提纯得2,4,5-三氟苯甲酸。产品GC分析转化率98％，选择性97％。
Claims (3)
1.一种利用微结构反应器中制备2,4,5-三氟苯甲酸的方法，其具体步骤如下：
(1)格氏交换，在0～60℃微结构反应器中，2,4,5-三氟溴苯溶液与格氏试剂溶液发生交换反应5s～60min；其中2,4,5-三氟溴苯与格氏试剂摩尔比为1：(0.8～2)；
(2)亲核加成，在0～60℃微结构反应器中，步骤(1)格氏交换产物与气体CO2发生亲核加成反应5s～30min；其中CO2气体流速与格氏交换产物流速比为2～100：1；
(3)水解反应，步骤(2)产物在饱和氯化铵溶液和乙醚混合液中发生水解反应；
(4)酸化反应，步骤(3)产物在酸溶液中进行酸化反应得2,4,5-三氟苯甲酸粗产品；
(5)粗产品经分离、提纯精制，得到2,4,5-三氟苯甲酸；
其中步骤(1)和步骤(2)中所述的微结构反应器均由微混合器和微通道反应器组成；其中微混合器通道尺寸内径为0.021～10mm，微通道反应器内径尺寸为0.1～10mm。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丁基溴化镁或烯丙基溴化镁。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的格氏试剂为甲基溴化镁或乙基溴化镁。
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