CN103987266A - 无菌液体蛋白补充剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于人乳和其他喂养婴儿的配方乳品的包含广泛水解的酪蛋白的无菌液体蛋白补充剂。所述无菌液体蛋白补充剂具有低pH,从而抑制蛋白变性并且减少微生物生长。
Description
发明领域
本公开涉及无菌液体蛋白补充剂。更具体地,本发明涉及低酸、长期稳定的,包含广泛水解的酪蛋白的无菌液体蛋白补充剂。在一些实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白。
背景技术
通常认为由于其全面的营养组成,人乳是大多数婴儿的理想食物。熟知且通常接受,通常相比于商购可得的婴儿配方乳品,人乳向婴儿提供独特的免疫和发育益处。
然而,对于某些婴儿,特别是早产儿,人乳不总能满足全部营养需求。此外,很多母亲不能向她们的婴儿提供足够的人乳。在这些环境下,通常使用婴儿配方乳品以提供生命早期的补充或唯一营养来源。
尽管婴儿仍主要获益于人乳和/或商购可得的婴儿配方乳品,但常期望向其食物补充其他营养物。蛋白补充剂此前已用于补充婴儿的蛋白摄取,特别是早产儿和低出生体重的婴儿。
文献中所描述的以及商购可得的大部分蛋白补充剂已配制成可复原粉末而不是液体,以使通过补充剂替换的人乳或液体婴儿配方乳品的体积最小化。然而,最近已发现,液体蛋白补充剂,并且特别是高度浓缩的液体蛋白补充剂,是作为粉末的理想替换物,因为这些液体具有商业无菌的显著益处,这是因为它们能够在制造期间接受足够的热处理,包括超高温(UHT)处理。
然而,迄今为止,液体蛋白补充剂通常是高度酸性的,这会是有问题的,因为补充剂的酸性会改变其天然性质,例如,蛋白可变性,这在喂养婴儿时,可具有不良的影响。此外,很多蛋白补充剂完全或在很大程度上基于胶原蛋白作为蛋白来源。然而,胶原蛋白是较差的蛋白来源,并且因此,包含显著量的胶原蛋白的补充剂对于新生儿食用不是可接受的。
因此,需要足够长期稳定的无菌液体蛋白补充剂,其包含低变应原性的蛋白,例如广泛水解的酪蛋白的蛋白质。此外,如果所述无菌液体蛋白补充剂可制成具有中性pH,从而防止在添加到人乳时的蛋白变性并使乳品保持中性pH,则将是非常有益的。
发明内容
本公开涉及长期稳定的无菌液体蛋白补充剂,其包含广泛水解的酪蛋白。在一些实施方式中,所述广泛水解的酪蛋白是所述无菌液体蛋白补充剂中的唯一蛋白来源。在一些实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂可以是透明的和/或低变应原性的。
本公开具体涉及无菌液体蛋白补充剂,其包含多于10克蛋白/100 mL。至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白。所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
本公开进一步具体涉及无菌液体蛋白补充剂,其包含多于10克广泛水解的酪蛋白/100 mL。所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白。
本公开进一步具体涉及无菌的透明液体蛋白补充剂,其包含多于10克蛋白/100 mL。至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白。所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
本公开进一步具体涉及无菌的透明液体蛋白补充剂,其包含多于10克广泛水解的酪蛋白/100 mL。所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白,并且具有约5.0至约8.0的pH。
本公开进一步具体涉及制造液体蛋白补充剂的方法。所述方法包括:使用搅拌将蛋白悬浮在含水溶液中以形成蛋白悬浮混合物,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,并且其中所述蛋白悬浮混合物具有大于30重量%的蛋白浓度;将所述蛋白悬浮混合物用水稀释以形成稀释的混合物,其具有约25重量%至约30重量%的蛋白浓度;在搅拌下加热所述稀释的混合物至约150℉至约210℉的温度;将加热的混合物在0至约500 psig下乳化;将乳化的混合物在约240℉至约260℉的第一温度下加热;将乳化的混合物在约275℉至约305℉的第二温度下进一步加热,并将加热的乳化混合物在所述第二温度下保持约1秒至约5秒的一段时间;将加热的乳化混合物冷却至约150℉至约200℉的温度;将冷却的混合物在0至约500 psig下均质化,并将均质化的冷却混合物在约150℉至约200℉的温度保持约10秒至约20秒的一段时间;将均质化混合物进一步冷却至低于约100℉的温度;和将冷却的均质化混合物用水稀释以形成包含多于10克蛋白/100
mL的冷却的均质化混合物。
本公开进一步具体涉及强化母乳的方法。所述方法包括将无菌液体蛋白补充剂与母乳混合。所述无菌液体蛋白补充剂包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白。向母乳添加无菌液体蛋白补充剂的适合的比例包括约1mL至约5 mL无菌液体蛋白补充剂比100mL强化的母乳,以产生约3.2克蛋白/100 kcal至约4克蛋白/100 kcal。此外,所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
本公开进一步具体涉及强化婴儿配方乳品,特别是早产儿配方乳品的方法。所述方法包括将无菌液体蛋白补充剂与婴儿配方乳品混合。所述无菌液体蛋白补充剂包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白。向婴儿配方乳品添加无菌液体蛋白补充剂的适合的比例包括约1mL至约5 mL无菌液体蛋白补充剂比100mL配方乳品,以产生约3.2克蛋白/100 kcal至约4克蛋白/100 kcal。此外,所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
已预想不到地发现,稳定的无菌液体蛋白补充剂可有利地制备成具有高浓度蛋白的透明溶液,并且具体地,具有高浓度的广泛水解的蛋白。进一步地,已发现,所述液体蛋白补充剂可以足够地浓缩,从而不会不可接受地稀释人乳或其他婴儿配方乳品的其他成分。
此外,所述无菌液体蛋白补充剂的中性pH水平防止待补充所述液体蛋白补充剂的人乳或其他婴儿配方乳品中的蛋白变性,从而允许对婴儿,特别是早产儿和低出生体重的婴儿的足够蛋白补充。此外,所述pH水平允许所述无菌液体蛋白补充剂添加到人乳中,而无需调整最终液体产品的pH。
此外,已预想不到地发现,可制备无菌液体蛋白补充剂而不使用胶原蛋白,且更具体地,包括更高量的高营养质量的广泛水解的蛋白,这提供了改进的蛋白来源。在一些实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂可包含高达100%的广泛水解的酪蛋白(按蛋白成分的重量计)。
所述无菌液体蛋白补充剂可进一步制备成主要包含游离氨基酸、二肽和三肽。例如,本公开的无菌液体蛋白补充剂可包含,按总蛋白含量计,至少50重量%,包括至少60重量%,且进一步包括至少75重量%的游离氨基酸、二肽和三肽。
在一些实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂包含多于10克蛋白/100
mL,包括约14克至约30克蛋白/100 mL,包括约17克至约24克蛋白/100 mL,并且包括约20克至约23.5克蛋白/100 mL。已预想不到地发现,具有多于10克蛋白/100 mL的蛋白浓度的蛋白补充剂产生了溶液,其提供可接受量的蛋白,同时提供在使用前在室温或冷藏温度下贮存时,外观实际上没有改变的稳定溶液。具体地,已将包含约20克至约23.5克蛋白/100 mL的稳定无菌液体蛋白补充剂制备成稳定的透明溶液,由于蛋白中的特异性氨基酸的溶解度极限,这是预想不到的。
此外,预期溶解度在温度降低时下降,然而,已发现即便由于具有高于23.2克蛋白/100 mL的蛋白浓度而显示沉淀的本公开的无菌液体蛋白补充剂,在与保持在室温下相比,在冷藏时也没有显示具有增加的沉淀。
为了进一步改进所述无菌液体蛋白补充剂的稳定性,现已发现可将无菌液体蛋白补充剂加工以具有更少的不溶固体含量;也即,小于5克不溶固体/100克补充剂的不溶固体含量,包括约0.5克至小于5克不溶固体/100克补充剂,且更优选地,0克不溶固体/100克补充剂。
附图简述
图1是描述如实施例2中分析的,作为液体蛋白补充剂中提高的蛋白浓度的函数的不溶物沉淀的图示。
图2A和2B描述了如实施例4中使用的酪蛋白水解物的氨基酸概况。
发明详述
本公开的无菌液体蛋白补充剂主要包含作为蛋白来源的广泛水解的酪蛋白,并且可任选地基本不含胶原蛋白。在一些实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂是基本透明的液体蛋白补充剂,其基本不含碳水化合物和脂肪。本公开的无菌液体蛋白补充剂和方法的这些和其他基本或任选要素或限定详细描述在下文中。
除非另有说明,如本文使用的术语“基本透明的液体”或“基本透明的无菌液体蛋白补充剂”交换使用,并且是指具有目视透明或半透明外观的非乳化的或类似的其他液体,所述液体可并且通常将具有稀的或水样的质地和类似于透明果汁的稠度,并且如通过布氏粘度计在22℃使用#1转子在60 rpm测定,最典型地具有小于约25厘泊的粘度。
除非另有说明,如本文使用的术语“无菌的”、“无菌化”和“无菌”是指减少在食品中或食品级表面上的传染物,例如真菌、细菌、病毒、孢子形式,直到这些食品适合人食用所必需的程度。无菌加工可包括各种技术,涉及应用加热、过氧化物或其他化学品、辐照、高压、过滤或其组合或变式。
术语“蒸煮包装”和“蒸煮无菌化”在本文中交换使用,并且除非另有说明,是指使用液体蛋白补充剂填充容器,最通常是金属罐或其他类似包装,并且随后对填充液体的包装进行必要的热无菌化步骤,以形成无菌的、蒸煮包装的,液体蛋白补充剂。
如本文使用的术语“婴儿”是指实际上或经校正小于约1岁的个体。
如本文使用的术语“早产儿”是指在怀孕小于37周出生,具有小于2500
gm出生体重或二者的那些婴儿。
除非另有说明,术语“总固体”在本文中是指除水之外,本公开的组合物的所有材料成分。
如本文使用的术语“低变应原性的”是指与非低变应原性的液体补充剂相比,所述无菌液体蛋白补充剂具有降低的在使用者,例如早产儿或足月儿中激发过敏性反应的趋势。更具体地,当在双盲安慰剂对照研究中90%的过敏性婴儿不会对所述补充剂发生反应存在95%置信度时,所述无菌液体蛋白补充剂是低变应原性的。适合的DPBC研究的实例描述在Kleinman等人,“Use of infant formulas in infants with cow milk allergy:
a review and recommendations,”Pediatr Allergy
Immunol 1991, 4: 146-155。
如本文使用的术语“广泛水解的”是指已经酶促或酸水解以具有至少20%的水解程度的蛋白。通常,广泛水解的蛋白主要作为游离氨基酸、二肽和三肽存在。
如本文使用的术语“稳定的”是指在制造后至少3个月,且优选至少6个月的时间段,所述无菌液体蛋白补充剂对分离和沉淀具有抗性。
除非另有说明,如本文使用的所有百分比、份数和比例是按总组合物的重量计。除非另有说明,所有这些重量,在涉及列出的成分时,是基于活性水平,并且因此不包括可包括在商购可得材料中的溶剂或副产物。
如本文使用的数字范围旨在包括该范围内的每个数字和数字的子集,无论是否具体公开。此外,这些数字范围应解释为对涉及在该范围内的任何数字或数字的子集的权利要求提供支持。例如,从1至10的公开应解释为支持从2至8,从3至7,从5至6,从1至9,从3.6至4.6,从3.5至9.9等的范围。
除非进行引用的内容另有说明或清楚地表明与此相反,否则对于本公开的单数特征或限定的所有引用应包括对应的复数特征或限定,且反之亦然。
除非引用组合的内容另有说明或清楚地表明与此相反,否则如本文中使用的方法或加工步骤的所有组合可以按任何顺序进行。
本公开的无菌液体蛋白补充剂的各种实施方式还可以基本不含本文所述的任何任选的或选择的基本成分或特征,前提是剩余的无菌液体蛋白补充剂仍包含如本文所述的所有所需的成分或特征。在本文中,且除非另有说明,术语“基本不含”是指所选择的无菌液体蛋白补充剂包含少于功能量的任选成分,通常小于5重量%,包括小于4重量%,包括小于3重量%,包括小于2重量%,包括小于1重量%,包括小于0.5重量%,包括小于0.1重量%,并且还包括0重量%的这样的任选或选择的基本成分。
本公开的无菌液体蛋白补充剂和对应的制造方法可以包括如本文所述的公开内容的基本要素和限定,以及本文所述的或其他可用于所述无菌液体蛋白补充剂的任何其他或任选成分、组分或限定,由其组成或基本由其组成。
产品形式
本公开的无菌液体蛋白补充剂可用作营养的补充来源,并且可任选地是透明或基本透明液体的形式。所述无菌液体蛋白补充剂可用作人乳强化剂,或与婴儿液体营养物或早产儿液体营养物一起使用。本公开的无菌液体蛋白补充剂是至少包含如下文讨论的蛋白的稀的液体。所述无菌液体蛋白补充剂基本不含脂肪且基本不含碳水化合物;也即,所述补充剂除原料内在的脂肪和碳水化合物之外没有添加的脂肪和碳水化合物,或者添加低浓度的脂肪或碳水化合物以辅助无菌液体蛋白补充剂的制造。在本文中,术语“不含脂肪”和/或“不含碳水化合物”是指按照所述无菌液体蛋白补充剂的重量计,所述无菌液体蛋白补充剂通常包含小于1.0%,更典型地小于0.5%,且更典型地小于0.1%,包括0%的脂肪和/或碳水化合物。
本公开的无菌液体蛋白补充剂具有至少约10%的固体含量,包括约10%至约50%,进一步包括约10%至约40%,且进一步包括约15%至约30%。所述无菌液体蛋白补充剂是液体,其能够直接从包含它们的包装倒入到人乳、其他喂养婴儿的配方乳品,或其组合中。
为了提供改进的稳定性和货架期,通常期望本公开的无菌液体蛋白补充剂包括浓度为小于5克/100克的所述无菌液体蛋白补充剂的不溶固体,包括约0.5克至小于5克/100克的所述无菌液体蛋白补充剂的不溶固体含量,或者乃至0克/100克的所述无菌液体蛋白补充剂的不溶固体浓度。具有低不溶固体含量确保固体从溶液的沉淀(即,堵塞/结垢)较少,和所述无菌液体蛋白补充剂的改善的外观,其可以是透明的或基本透明的。
所述无菌液体蛋白补充剂可以是并且通常是货架稳定的。按所述无菌液体蛋白补充剂的重量计,所述无菌液体蛋白补充剂通常包含高达约95重量%的水,包括约50%至约95%,还包括约60%至约90%,且还包括约70%至约85%的水。
所述无菌液体蛋白补充剂可具有多种产品密度,但最常具有大于约1.040 g/mL的密度,包括1.06 g/mL至1.12 g/mL,并且还包括约1.085 g/mL至约1.10
g/mL。
所述无菌液体蛋白补充剂通常经配制而具有至少0.4 kcal/mL的热量密度,包括至少约0.8 kcal/mL,包括约0.4
kcal/mL至约1.2 kcal/mL,包括约0.6 kcal/mL至约1.1
kcal/mL,并且包括约0.8至约0.94
kcal/mL。
所述无菌液体蛋白补充剂经进一步配制而具有足以减少或抑制微生物生长的中性pH,特别是阪崎克罗诺杆菌(C. sakazakii),肉毒杆菌(Clostridium botulinum),沙门氏菌(Salmonella spp.),金黄色葡萄球菌(Staphylococcus
aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)的生长,以及本领域已知的很多食品腐败微生物。优选地,所述无菌液体蛋白补充剂经配制以具有范围在约5.0至约8.0的pH,但最有利地在约5.5至约7.0的pH范围,且包括约5.5至约6.5。
大量营养物
本公开的无菌液体蛋白补充剂包括足够类型和量的蛋白大量营养物,以在与人乳或其他喂养婴儿的配方乳品组合使用时,有助于满足使用者,特别是早产儿的营养需求。在本公开的各个实施方式中,这些大量营养物的浓度包括下文所述的范围。
广泛水解的酪蛋白的蛋白质
本公开的无菌液体蛋白补充剂包括作为至少一种蛋白来源的低变应原性的广泛水解的酪蛋白。通常,按照所述无菌液体蛋白补充剂中蛋白的总重量计,所述无菌液体蛋白补充剂将包括至少约35%,包括至少约50%,包括至少约60%,包括至少约75%,包括至少约90%且进一步包括约100%或100%的广泛水解的酪蛋白。在本公开的一个期望的实施方式中,按照所述无菌液体蛋白补充剂中蛋白的总重量计,所述无菌液体蛋白补充剂包括100%的广泛水解的酪蛋白。在这个期望的实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂是低变应原性的。在一些实施方式中,按照所述无菌液体蛋白补充剂中蛋白的总重量计,所述无菌液体蛋白补充剂将包括约35%至100%,包括约50%至100%,进一步包括约75%至100%的广泛水解的酪蛋白。如下文进一步的讨论,在本公开的一些实施方式中,本公开的无菌液体蛋白补充剂可任选地包括除所述广泛水解酪蛋白的蛋白质之外的其他低变应原性或非-低变应原性的蛋白。
适合用于本公开的无菌液体蛋白补充剂中的广泛水解酪蛋白的蛋白质包括具有约20%至约80%的水解程度,包括约30%至约70%,且进一步包括约40%至约60%的水解程度。通常,所述广泛水解的酪蛋白具有约0.2
AN比1.0 TN,至约0.4
AN比约0.8 TN的总氨基氮(AN)与总氮(TN)的比例。适当的商购可得的广泛水解的酪蛋白通常可具有约50%至约95%,包括约70%至约90%的成分中的蛋白水平。
蛋白质
本公开的无菌液体蛋白补充剂包括适合用于婴儿,特别是早产儿,在多于10克/100
mL的最终的无菌液体蛋白补充剂的浓度的蛋白,包括多于约12克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,且包括多于约14克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂。在一些实施方式中,所述蛋白可以在约14克至约30克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂的浓度,包括约14克至约27.5克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约15克至约27.5克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约17克至约25克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约17克至约24克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,并且包括约20克至约24克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂。在一个期望的实施方式中,所述蛋白浓度可以是约20克至约23.5克蛋白/100 mL的无菌液体蛋白补充剂。
如上所述,本公开的无菌液体蛋白补充剂的蛋白成分至少部分地由广泛水解的酪蛋白构成。在本公开的特别期望的实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂的蛋白成分完全由广泛水解的酪蛋白构成。在所述无菌液体蛋白补充剂中使用除广泛水解的酪蛋白之外的其他蛋白来源(即,除广泛水解的蛋白来源之外的一种或更多蛋白来源)的实施方式中(即,所述无菌液体蛋白补充剂的蛋白成分不是100%的广泛水解的酪蛋白),所述补充剂仍可通过包括其他低变应原性的蛋白而制成低变应原性的,所述其他低变应原性的蛋白例如大豆蛋白水解物、乳清蛋白水解物、稻米蛋白水解物、土豆蛋白水解物、鱼蛋白水解物、卵白蛋白水解物、明胶蛋白水解物、豌豆蛋白水解物,豆类蛋白水解物、动物和植物的蛋白水解物的组合,及其组合。
在本文中,术语“蛋白水解物”或“水解蛋白”在本文中交换使用并且包括广泛水解的蛋白,其中水解程度最常是至少约20%,包括约20%至约80%,并且还包括约30%至约70%,甚至更优选约40%至约60%。水解程度是通过水解方法破坏肽键的程度。出于表征这些实施方式的广泛水解的蛋白成分的目的,组合物领域的普通技术人员容易地通过定量所选组合物的蛋白成分的氨基氮与总氮的比例(AN/TN)而测定蛋白水解的程度。通过用于测定氨基氮含量的USP滴定法定量氨基氮成分,而通过Tecator
Kjeldahl方法测定总氮成分,所有这些都是分析化学领域的普通技术人员熟知的方法。
在本公开的其他实施方式中,除广泛水解的蛋白之外,所述无菌液体蛋白补充剂可包括其他的非低变应原性蛋白来源,包括例如,部分水解或非水解(完整)的蛋白,并且可源自任何已知或另外合适的来源,例如乳(例如,酪蛋白、乳清、无乳糖的乳蛋白分离物),动物(例如肉,鱼),谷物(例如,水稻,玉米)、植物(例如,大豆、豌豆、豆类),或其组合。
所述蛋白可包括,或完全或部分地替换成已知的或另外的适合用于营养产品中的游离氨基酸、二肽和/或三肽。例如,在一些实施方式中,按总蛋白成分的重量计,所述蛋白是至少50%的游离氨基酸、二肽和三肽,包括至少60%,且包括至少75%的游离氨基酸、二肽和三肽。进一步地,在一个期望的实施方式中,按总蛋白成分的重量计,所述蛋白是至少75%的游离氨基酸。游离氨基酸的非限定性实例包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-肉碱、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-牛磺酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸,及其组合。
尽管所述无菌液体蛋白补充剂的蛋白成分可源自如本文所述的各种来源,应理解所述无菌液体蛋白补充剂可以基本不含胶原蛋白;也即,在一些实施方式中,所述补充剂没有作为蛋白来源的胶原蛋白。在本文中,术语“基本不含胶原蛋白”是指按照所述无菌液体蛋白补充剂的重量计,所述无菌液体蛋白补充剂通常包含小于1.0%,更典型地小于0.5%,且更典型地小于0.1%,包括0%的胶原蛋白。
维生素和矿物质
本公开的无菌液体蛋白补充剂可进一步包含任何的多种维生素,其非限定性实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱、肌醇,其盐和衍生物,及其组合。在一些期望的实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂进一步包括水溶性维生素,例如维生素B12、烟酸、叶酸、生物素、泛酸和维生素C。
所述无菌液体蛋白补充剂还可进一步包含已知的或另外适合用于婴儿或其他营养配方乳品中的任何多种矿物质,其非限定性实例包括磷、镁、钙、锌、锰、铜、碘、钠、钾、氯化物、硒,及其组合。
其他任选的成分
本公开的无菌液体蛋白补充剂可进一步任选地包含其他成分,其可以更改组合物的物理、化学、快感或加工特征,或在用于目标人群时充当药物或其他营养组分。很多这样的任选成分是已知用于食品和营养产品中,包括婴儿配方乳品中,并且也可以用在本公开的无菌液体蛋白补充剂中,前提是这样的任选材料与本文所述的基本材料相同,且对于其目标应用是安全且有效的,且不另外不利地影响产品性能。
这样的任选成分的非限定性实例包括防腐剂、抗氧化剂、各种药品、缓冲剂、类胡萝卜素、着色剂、调味剂、核苷酸和核苷、增稠剂、益生元(prebiotics)、益生菌(probiotics)、含唾液酸的材料,以及其他赋形剂或加工助剂。
制造的方法
通常,本公开的无菌液体蛋白补充剂可使用以下方法制备:使用搅拌将蛋白悬浮在含水溶液中以形成具有大于30重量%的蛋白浓度的蛋白悬浮混合物;将所述蛋白悬浮混合物用水稀释以形成具有约25重量%至约30重量%的蛋白浓度的稀释混合物;在搅拌下加热所述稀释混合物;将加热的混合物乳化;将乳化的混合物加热,并将乳化的混合物在所述加热温度下保持一段时间;将加热的乳化混合物冷却;将冷却的混合物均质化,并将均质化的混合物在冷却温度下保持一段时间;将均质化混合物进一步冷却;和将冷却的均质化混合物用水稀释以形成包含多于10克蛋白/100 mL的冷却的均质化混合物。
在一个或多个期望的实施方式中,所述无菌液体蛋白补充剂的制备首先通过使用搅拌将蛋白悬浮在含水溶液中以形成具有大于30重量%的蛋白浓度的蛋白悬浮混合物,包括约35重量%至约65重量%,包括约35%至约57%,且包括约45重量%至约50重量%的蛋白浓度。至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白。具体地,在一个实施方式中,所述蛋白完全是广泛水解的酪蛋白,并且在约120℉至约180℉的温度下将所述广泛水解的酪蛋白悬浮在水中以制备蛋白悬浮混合物。在足够的搅拌下添加酪蛋白水解物,以分散酪蛋白水解物并保持不溶性氨基酸/肽在悬浮液中。在保持温度和搅拌的同时,随后添加额外的水以进一步稀释蛋白悬浮混合物至约25重量%至约30重量%的蛋白浓度,包括约27.5重量%。
随后,在搅拌下加热稀释的蛋白悬浮混合物至约150℉至约210℉的温度,包括约165℉至约175℉,并在0至约500 psig乳化,包括0至约300 psig。
随后,使用两步加热加工再次加热乳化的混合物。在第一加热步骤中,使用例如,超高温(UHT)处理将所述乳化混合物加热至约240℉至约260℉的温度,包括约248℉至约252℉。随后,进行第二加热步骤,使用注蒸汽UHT将混合物加热至约275℉至约305℉的温度,包括约300℉至约302℉。将所述乳化混合物在这个第二加热温度下保持约1秒至约5秒的一段时间。
随后,可将加热的乳化混合物冷却至约150℉至约200℉的温度。在一些实施方式中,所述冷却步骤是两步/分步冷却方法,以防止固体在混合物中沉淀。例如,可首先将加热的乳化混合物冷却至约225℉至约265℉的温度,包括约248℉至约252℉,并且随后,可将混合物进一步冷却至约150℉至约200℉的温度,包括约160℉至约170℉,以除去蒸汽和水。可使用任何已知的冷却方法冷却所述加热的乳化混合物。一个适合的方法包括闪蒸冷却。
随后,将冷却的混合物在0至约500 psig均质化,包括0至约300 psig,并在约150℉至约200℉的温度保持约10秒至约20秒的一段时间。
随后,将均质化的混合物冷却至低于100℉的温度,期望地约30℉至约45℉的温度,包括约34℉至约45℉。最后,将冷却的均质化混合物用水稀释以形成具有目标蛋白含量的液体蛋白补充剂,例如多于10克/100 mL的最终无菌液体蛋白补充剂的蛋白含量,包括多于约12克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,且包括多于约14克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂的蛋白含量。在一些实施方式中,所述蛋白浓度可以是约14克至约30克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约14克至约27.5克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约15克至约27.5克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约17克至约25克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,包括约17克至约24克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂,并且包括约20克至约24克/100 mL的无菌液体蛋白补充剂。在一个期望的实施方式中,所述蛋白浓度可以是约20克至约23.5克蛋白/100 mL的最终无菌液体蛋白补充剂。
一旦稀释到其最终蛋白浓度,即对液体蛋白进行商业无菌化以用于长期货架稳定性,通常通过蒸煮或无菌加工/包装。可使用本领域普通技术人员熟知的任何的多种技术完成蒸煮包装,只要热处理足以(即,约125℃,约20-30分钟)实现所述无菌液体蛋白补充剂的长期货架稳定性。或者,可通过使用本领域普通技术人员熟知的任何多种技术完成无菌加工/包装,只要热处理(即,约145℃,约5秒)和包装条件足以实现并维持商业稳定性。
使用的方法
本公开的无菌液体蛋白补充剂与人乳或其他适合的婴儿配方乳品组合使用,其中所得强化人乳或强化婴儿配方乳品具有适合用于向婴儿口服施用的摩尔渗透压浓度。所述摩尔渗透压浓度最通常小于约500
mOsm/kg水,更通常为约300 mOsm/kg水至约400 mOsm/kg水。
本公开的无菌液体蛋白补充剂可直接添加到人乳或婴儿配方乳品,以约1 mL无菌液体蛋白补充剂比100 mL的人乳或配方乳品至约5 mL无菌液体蛋白补充剂比100
mL的人乳或配方乳品的体积比例,并且包括约3 mL无菌液体蛋白补充剂比100 mL的人乳或配方乳品的体积比例。最终,主要基于所述无菌液体蛋白补充剂的成分和浓度并且考虑婴儿的具体营养需求选择所述比例。可考虑婴儿的具体营养需求,将无菌液体蛋白补充剂直接在每次喂养中添加,或在足够数量的喂养中添加(例如,每天一次或两次)以提供最佳的营养。
在使用所述无菌液体蛋白补充剂强化后,人乳或其他喂养婴儿的配方乳品将最典型地具有约11 kcal/液量盎司(0.4
kcal/mL)至约35 kcal/液量盎司(1.2
kcal/mL)的热量密度,包括约19 kcal/液量盎司(0.64
kcal/mL)至约30.0 kcal/液量盎司(1.0
kcal/mL)的热量密度,并且22-26.7 kcal/液量盎司的组合物(0.74-0.90 kcal/mL)对早产儿更有用,并且19-21
kcal/液量盎司(0.64-0.71 kcal/mL)的组合物对足月儿更有用。
因此,本公开的方法包括向婴儿,特别是早产儿提供营养的方法,所述方法包括向人乳或其他喂养婴儿的配方乳品添加所述液体蛋白补充剂,随后将强化的人乳或喂养配方乳品施用给所述婴儿。
实施例
以下实施例说明本公开的无菌液体蛋白补充剂的具体实施方式和/或特征。所给出的实施例仅用于说明的目的,并且不解释为对本公开的限定,因为其很多变式是可能的而不脱离本公开的精神和范围。除非另有说明,所有示例的量都是基于组合物的总重量的重量百分比。
实施例
1
在这个实施例中,使用本公开的方法制备无菌液体蛋白补充剂。
具体地,在约120℉至约180℉的温度下,将广泛水解的酪蛋白悬浮在水中以制成具有约49重量%的蛋白浓度的蛋白悬浮混合物。在足够的搅拌下添加酪蛋白,以分散酪蛋白并保持不溶性氨基酸/肽在悬浮液中。在保持温度和搅拌的同时,随后添加额外的水以进一步稀释蛋白悬浮混合物至约27.5重量%的蛋白浓度。随后,将稀释的混合物加热至约165℉至约175℉的温度,并在0至约300 psig乳化。随后,使用两步加热加工再次加热乳化的混合物。在第一加热步骤中,使用超高温(UHT)处理将所述乳化混合物加热至约248℉至约252℉的温度。随后,进行第二加热步骤,使用注蒸汽UHT将混合物加热至约300℉至约302℉的温度。将所述乳化混合物在这个温度下保持约5秒的一段时间。
随后,将加热的乳化混合物闪蒸冷却至约248℉至约252℉的温度以除去蒸汽和水。随后,将混合物进一步冷却至约160℉至约170℉的温度。随后,将冷却的混合物在0至约300
psig均质化,并在约165℉至约185℉的温度保持约16秒的一段时间。
随后,将均质化混合物冷却至约34℉至约45℉的温度。最后,将所述冷却的均质化混合物用水稀释以形成液体蛋白补充剂,其具有约20克广泛水解的酪蛋白/100 mL液体蛋白补充剂的目标蛋白含量。
随后,将所述无菌液体蛋白补充剂填充到容器中,并蒸煮无菌化。
实施例
2
在这个实施例中,分析包含不同蛋白浓度的无菌液体蛋白补充剂中的不溶物的沉淀。
使用上文实施例1中所述的方法,制备具有不同蛋白浓度的无菌液体蛋白补充剂。使用离心(31,000
X g;20℃;1小时)和干燥失重测定不溶物。通过高效液相色谱(HPLC)测定补充剂中的游离氨基酸。结果显示在下表中。
沉淀与蛋白浓度
液体蛋白重复 1-A (LPR1-A) (33% 蛋白 ) | UHT(25% 蛋白 ) | UHT(20% 蛋白 ) | |
不溶物,g/100 g补充剂 | 9.2 | 1.9 | < 0.1 |
不溶物,g/100 g总固体 | 24 | 6.8 | < 0.5 |
游离Leu + 游离Ile,不溶物的% (w/w) | 30 | 44 | 未测定 |
游离Phe,不溶物的% (w/w) | 3.4 | 3.5 | 未测定 |
游离Val,不溶物的% (w/w) | 3.5 | 2.4 | 未测定 |
游离Met,不溶物的% (w/w) | 3.2 | 4.5 | 未测定 |
游离氨基酸,不溶物的% (w/w) | >40 | >54 | 未测定 |
如表格中所示且如图1中进一步显示,不溶物的沉淀随着蛋白浓度的增加而指数级增加。此外,游离亮氨酸(游离Leu)看起来是沉淀中的主要成分。
所发生的加工中的堵塞/结垢,以及由于氨基酸的溶解度极限而发生的依赖于温度的不溶物生产后沉淀,已超过了相对于由于热诱导的蛋白的化学修饰(例如,变性)。
实施例
3
在这个实施例中,在两个分离的日期,分析作为人乳强化剂(HMF)的无菌液体蛋白补充剂的分子量(MW)概况。
具体地,在第1天,将人乳强化剂与酪蛋白水解物,以及商购可得的低变应原性的婴儿配方乳品比较。组合物的MW概况显示在下表中。除了MW概况之外,对每种组合物测定MW中值,并评估二肽和三肽的浓度(表示为总蛋白的%,w/w),因为水解物级分对应于在180至420道尔顿范围的峰面积。
第1天比较:HMF对比酪蛋白水解物和商购可得的低变应原性婴儿配方乳品
MW 范围,道尔顿 | HMF | 酪蛋白水解物 | 商购可得的低变应原性婴儿配方乳品 |
> 5000 | 0.1% | 0.0% | 0.0% |
3000-5000 | 0.3% | 0.2% | 0.2% |
1000-3000 | 7.6% | 6.3% | 6.0% |
500-1000 | 20.3% | 20.2% | 17.6% |
250-500 | 25.8% | 30.8% | 26.6% |
< 250 | 45.9% | 42.5% | 49.6% |
总计 | 100.0% | 100.0% | 100.0% |
MW中值,道尔顿 | 286 | 303 | 254 |
180-420道尔顿(二肽和三肽的估计值) | 28.6% | 34.4% | 31.9% |
在第2天,分析不同的酪蛋白水解物和两种商购可得的低变应原性婴儿配方乳品,和人乳强化剂。这些组合物的MW概况显示在下表中。
第2天比较:HMF对比酪蛋白水解物和可商购的低变应原性婴儿配方乳品
MW 范围,道尔顿 | HMF | 酪蛋白水解物 | 商购可得的低变应原性婴儿配方乳品 1 | 商购可得的低变应原性婴儿配方乳品 2 |
> 5000 | 0.1% | 0.0% | 0.1% | 0.0% |
3000-5000 | 0.3% | 0.2% | 0.3% | 0.2% |
1000-3000 | 7.6% | 6.5% | 6.2% | 6.1% |
500-1000 | 20.2% | 17.8% | 18.9% | 19.7% |
250-500 | 25.8% | 29.9% | 26.76% | 28.0% |
< 250 | 46.0% | 45.6% | 47.8% | 46.0% |
总计 | 100.0% | 100.0% | 100.0% | 100.0% |
MW中值,道尔顿 | 285 | 279 | 268 | 281 |
180-420道尔顿(二肽和三肽的估计值) | 29.1% | 34.5% | 30.2% | 31.1% |
实施例
4
在这个实施例中,各种蛋白来源的公开的基本氨基酸概况提供在下表中。
基本氨基酸浓度,表示为
g/100g
蛋白
基本氨基酸 | 酪蛋白 a | 酵母 b | Dellac CE-90 HMc | FAO/WHO 1985d |
苏氨酸 | 4.2 | 4.7 | 4.5 | 4.3 |
Met + Cys | 3.0 | 2.4 | 3.2 | 4.2 |
缬氨酸 | 6.7 | 4.8 | 6.6 | 5.5 |
异亮氨酸 | 5.6 | 4.2 | 5.2 | 4.6 |
亮氨酸 | 9.7 | 6. | 9.1 | 9.3 |
Tyr + Phe | 9.9 | 6.5 | 5.5 | 7.2 |
赖氨酸 | 7.3 | 8.0 | 8.1 | 6.6 |
组氨酸 | 2.7 | 4.2 | 2.6 | 未指定 |
色氨酸 | 1.2 | 1.2 | 0.8 | 1.7 |
总计 | 50.3 | 42.0 | 45.6 | 43.4+ |
a 两个独立来源的平均值(Walstra等人,“Dairy Chemistry and Physics,”1984, John Wiley & Sons, New York, pp. 402-403;Heine等人,J. Nutr, 121
(191) 277-283)
b 完整细胞,酿酒酵母(Saccharomyces
cerevisiae)
c 酪蛋白水解物(可得自Abbott Nutrition (Columbus, Ohio)),氨基酸概况提供在图2A和图2B中
d 3-6月龄的婴儿的推荐需求
尽管向酪蛋白的蛋白质来源添加酵母蛋白(估计在来源中总蛋白的10-15%)可提高三种基本氨基酸(即,苏氨酸、赖氨酸和组氨酸)的最终商品浓度,但酵母蛋白对来源的整体蛋白质量的影响没有显示是显著积极的。
实施例
5
在这个实施例中,测定本公开的无菌液体蛋白补充剂的缓冲强度,并与相关的营养产品的缓冲强度比较。
使用实施例1的方法制备无菌液体蛋白补充剂,至包括20%
w/w酪蛋白水解物。使用Petschow等人,美国专利No.
5,550,106 (1996年8月27日)中所述的方法,测定缓冲强度。分析的结果在下表中。如下所示,所述液体蛋白补充剂提供了强的缓冲强度,预期其将pH稳定在对于益生菌,例如双歧杆菌(Bifidobacteria)的最适范围内。
缓冲强度比较
营养物 | 缓冲强度, mLa | 缓冲强度,对于人乳的比例 |
人乳 | 11.6 | 1.0 |
无菌液体蛋白补充剂 | 209 | 18 |
HMF粉末,1 pkg + 50 mL水 | 16.7 | 1.4 |
HMF粉末,1 pkg + 25 mL水 | 31.6 | 2.7 |
婴儿配方乳品粉末,复原的 | 31.0 | 2.7 |
a 将50 mL的pH降低至3.0所需的0.10 M HCl的mL数
进一步地,在下表中,将无菌液体蛋白补充剂中的五种氨基酸的评估浓度与其在25℃的溶解度极限比较,并且还详细说明了递送无菌液体蛋白浓度所需的完整酪蛋白的蛋白质强化比例(例如,将需要168 g/L的酪蛋白强化比例以递送16.3 g/L的亮氨酸浓度)。
氨基酸溶解度考虑因素
Leu | Ile | Val | Phe | Tyr | |
在无菌液体蛋白中的评估浓度,g/La | 16.3 | 9.26 | 11.8 | 8.04 | 1.83 |
游离氨基酸的溶解度极限,25℃,g/Lb | 24.26 | 41.2 | 88.5 | 29.6 | 0.453 |
无菌液体蛋白浓度,极限的% | 67 | 22 | 13 | 27 | 400 |
匹配无菌液体蛋白浓度所需的酪蛋白蛋白质,g/L, | 168 | 150 | 162 | 148 | 30 |
a 基于20% (w/w)溶液,密度 = 1.05 g/L
b Merck Index, 11th
Ed., 1989, Merck & Co., Inc.
实施例
6
在这个实施例中,将本公开的无菌液体蛋白补充剂添加到人母乳和/或婴儿配方乳品,并且分析所得组合物的pH。
使用实施例1的方法制备无菌液体蛋白补充剂,至包括33%
w/w酪蛋白水解物。如下表中的说明,将所述补充剂添加到人母乳和/或婴儿配方乳品。分析所得组合物的pH。
表
S-I | S-W | S-P | SLF-I | SLF-W | SLF-P | S-24 | SLF-24 | C-24 | SPF-24 | C-I | C-P | SPF-I | SPF-W | SPF-P | |
pH | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 |
S = 冷冻、解冻的,人乳(25 mL) + 补充剂 (1
mL)
SLF =冷冻、解冻的,人乳(2 mL) +补充剂(1.3
mL) + 液体Similac®人乳强化剂(5
mL)
C = Similac® Special Care 24 (25 mL) +补充剂(1
mL)
SPF =冷冻、解冻的,人乳(25 mL) +补充剂(1
mL) + 粉末状Similac®人乳强化剂(1包)
I = 初始的(混合后立即测定的组合物)
W = 在测试前在水浴中温热的组合物
P = 在测试前泵过管的组合物
24 = 在测试前冷藏24小时的组合物
如下表中所示,包括所述无菌液体蛋白补充剂和人母乳和/或婴儿配方乳品的最终组合物具有6.5的pH。
Claims (33)
1.无菌液体蛋白补充剂,其包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,并且其中所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
2.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其包含约17克至约24克的蛋白/100 mL。
3.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其包含约20克至约23.5克的蛋白/100 mL。
4.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其中所述蛋白是按总蛋白成分的重量计,100%的广泛水解的酪蛋白。
5.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其中所述蛋白是按总蛋白成分的重量计,至少50%的游离氨基酸、二肽和三肽。
6.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其包含约10重量%至约50重量%的固体含量。
7.权利要求6的无菌液体蛋白补充剂,其包含小于5克/100克的所述无菌液体蛋白补充剂的不溶固体含量。
8.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白。
9.权利要求1的无菌液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含碳水化合物和脂肪。
10.无菌液体蛋白补充剂,其包含多于10克广泛水解的酪蛋白/100 mL,并且其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白。
11.权利要求10的无菌液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂包含约20克至约23.5克广泛水解的酪蛋白/100 mL。
12.权利要求10的无菌液体蛋白补充剂,其包含约10重量%至约50重量%的固体含量。
13.权利要求12的无菌液体蛋白补充剂,其包含约0.5克至小于5克/100克的所述无菌液体蛋白补充剂的不溶固体含量。
14.权利要求10的无菌液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
15.权利要求10的无菌液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含碳水化合物和脂肪。
16.无菌的透明液体蛋白补充剂,其包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,并且其中所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
17.权利要求16的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂包含约20克至约23.5克蛋白/100 mL。
18.权利要求16的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述蛋白是按总蛋白成分的重量计,100%的广泛水解的酪蛋白。
19.权利要求16的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述蛋白是按总蛋白成分的重量计,至少50%的游离氨基酸、二肽和三肽。
20.权利要求16的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂具有约5.5至约7.0的pH。
21.权利要求16的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白。
22.无菌的透明液体蛋白补充剂,其包含多于10克广泛水解的酪蛋白/100 mL,并且其中所述无菌液体蛋白补充剂基本不含胶原蛋白,并且具有约5.0至约8.0的pH。
23.权利要求22的无菌的透明液体蛋白补充剂,其中所述无菌液体蛋白补充剂包含约20克至约23.5克广泛水解的酪蛋白/100 mL。
24.权利要求22的无菌的透明液体蛋白补充剂,其包含约10重量%至约50重量%的固体含量。
25.制造液体蛋白补充剂的方法,所述方法包括:
使用搅拌将蛋白悬浮在含水溶液中以形成蛋白悬浮混合物,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,并且其中所述蛋白悬浮混合物具有大于30重量%的蛋白浓度;
将所述蛋白悬浮混合物用水稀释以形成具有约25重量%至约30重量%的蛋白浓度的稀释的混合物;
在搅拌下将所述稀释混合物加热至约150℉至约210℉的温度;
在0至约500 psig乳化加热的混合物;
将乳化的混合物在约240℉至约260℉的第一温度下加热;
将乳化的混合物在约275℉至约305℉的第二温度下进一步加热,并将加热的乳化混合物在所述第二温度下保持约1秒至约5秒的一段时间;
将加热的乳化混合物冷却至约150℉至约200℉的温度;
将冷却的混合物在0至约500 psig均质化,并将均质化的冷却混合物在约150℉至约200℉的温度保持约10秒至约20秒的一段时间;
将均质化混合物进一步冷却至低于约100℉的温度;和
将冷却的均质化混合物用水稀释以形成包含多于10克蛋白/100 mL的冷却的均质化混合物。
26.权利要求25的方法,其中所述蛋白悬浮混合物具有约35重量%至约57重量%的蛋白浓度,并且在稀释后,所述稀释的混合物具有约27.5重量%的蛋白浓度。
27.权利要求25的方法,其中所述蛋白在约120℉至约180℉的温度下悬浮。
28.权利要求25的方法,其中所述加热的乳化混合物在两步冷却方法中冷却,其中第一冷却步骤包括将加热的乳化混合物冷却至约225℉至约265℉的第一温度,并且第二冷却步骤包括将加热的乳化混合物冷却至约150℉至约200℉的温度。
29.权利要求25的方法,其中将所述冷却的均质化混合物用水稀释以形成包含约20克至约23.5克蛋白/100 mL的冷却的均质化混合物。
30.强化母乳的方法,其包括将无菌液体蛋白补充剂与母乳混合,所述液体蛋白补充剂包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,其中所述液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
31.权利要求30的方法,其中每100 mL母乳或早产儿配方乳品添加约1mL至约5mL的无菌液体蛋白补充剂。
32.强化婴儿配方乳品的方法,其包括将无菌液体蛋白补充剂与婴儿配方乳品混合,所述液体蛋白补充剂包含多于10克蛋白/100 mL,其中至少部分的所述蛋白是广泛水解的酪蛋白,其中所述液体蛋白补充剂具有约5.0至约8.0的pH。
33.权利要求32的方法,其中每100 mL婴儿配方乳品添加约1mL至约5mL的无菌液体蛋白补充剂。
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