CN103981085B - 一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片及其制备方法。该器官芯片包括多细胞共培养体系，种子细胞培养体系，空白对照体系和药物检测体系。器官芯片同时可一次进行8个药物浓度梯度的药物活性或药物毒性检测及空白对照实验，操作简单，可以实现多种细胞的平行植入和共培养，降低了实际样品的用量，实现低药物消耗，简化了细胞植入过程，具有便携、经济、高效、准确的特点。它可以独立的进行细胞种植和培养以及药物的多浓度梯度检测。并可以体外实时在线的观测细胞、组织和器官的生物学行为，从而为细胞-药物研究和高通量药物筛选提供了一个全新的技术平台。

Description

一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种器官芯片及其制备方法，特别涉及一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片及其制备方法。属于生物医药技术领域。
背景技术
器官芯片是一个基于多通道流体芯片的三维细胞培养系统，由多个模拟人体组织和器官环境的细胞培养分区集合而成。在各分区通过仿生循环系统进行连接。器官芯片中还包含有集成化的微型传感和成像器件用于实时、在线检测三维细胞聚集体生长的微环境和生长状态、组织和器官间相互作用等。其主要目标是要在芯片上模拟生物体的环境进行细胞、组织和器官的培养，研究并控制细胞在体外培养过程中的生物学行为，从而实现能够模拟生物体环境的器官移植以及药物评价等。
从药物研发的基本过程中，我们可以知道研发安全有效的药物是一个长期、艰难和昂贵的进程。其中，药物研发最具挑战性的一个环节是如何测试药物的有效性和安全性。通常情况下，对正常和疾病的生理过程的分析通常需要使用动物模型，它不但昂贵、耗时，而且存在伦理上的争论，更大的问题是，使用动物模型常常无法准确预测人类的正常生理反应。因此，通过体外培养人体细胞，模拟细胞在正常情况下的分裂分化、生长繁殖和信息交流等，实验者就可以借助特定的检测和分析手段获得需要的测试数据。
器官芯片突破了细胞培养和模式动物实验的局限。它多采用微流控芯片技术，微通道的尺寸可以与细胞尺寸相当，可以精确地控制微环境的成分、温度等因素，尽可能模拟细胞外基质的情况，增强实验的可靠性和可操作性。同时可以设计不同的二维或三维结构和精密加工成微电极等器件实现细胞的培养、定位、有序、图案化以及检测等多种功能。并可以实现集浓度梯度稀释，自动加样，细胞培养，细胞刺激和标记以及细胞形貌和功能检测等单元操作于一体，实现细胞多参数的高内涵筛选。它也符合高通量药物筛选的微型化，自动化和低成本化要求。
目前，人体器官芯片的研究在国际上虽然尚处于起步阶段，但是由于其在药物开发、疾病诊断和治疗方面的应用前景，受到了国际上的广泛重视。欧美日等国家研究机构已在政府资助下开展相关的基础研究并取得了一定的研究成果，开发出不同种类的脑芯片、肺芯片、心脏芯片、肾芯片、肝脏芯片、脾芯片、肠芯片等多种器官的芯片，同时也有多器官集成在同一个微小芯片上，以期用于器官功能模拟和替代动物模型进行药物筛选等研究。但是，能够高通量进行药物筛选的器官芯片并不多见，几乎都是单一器官种类细胞，缺乏平行性实验对比，不能实现多浓度梯度药物的批量化检测。
发明内容
技术问题：
本发明的目的是提供一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片及其制备方法，该器官芯片进行多细胞的平行共培养并和药物相互作用，进行多浓度梯度药物的安全性和有效性评估，解决了传统的药物筛选的使用动物模型，昂贵、耗时，且存在伦理争议，解决了现有细胞培养体系用途单一，不易于微型化和集成化等缺点。最后并且提供了这种自设浓度梯度药物筛选器官芯片的制备方法。
技术方案：为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案：
一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片，该芯片由多细胞共培养体系，种子细胞培养体系，空白对照体系和药物检测体系四部分组成；其中多细胞共培养体系包括3个细胞培养室和1个培养液储存池，培养液储存池设有进出口；种子细胞培养体系包括8个细胞培养单元，每个细胞培养单元包括3个细胞培养室，溶液出口，弯管和2个培养液储存池，培养液储存池设有进口和出口；空白对照体系包括1个细胞培养单元，弯管，其弯管同时与多细胞共培养体系和种子细胞培养体系连通；药物检测体系包括2个平行自设浓度梯度系统，每个自设浓度梯度系统包括药物储液池和药物进口，药物进口联通4个药物入口通道：1种药物入口通道、2种药物入口通道、3种药物入口通道、4种药物入口通道；药物入口通道另一端通过弯管连接种子细胞培养体系，弯管的宽度依次增加；培养基通道起始于多细胞共培养体系，由芯片中间部分向两侧分支且对称分布，经由种子细胞培养体系，最后到达药物检测体系。
所述器官芯片的片基为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚碳酸酯(PC)、玻璃、硅片、生物膜、聚四氟乙烯膜或硝酸纤维素膜的一种或几种。
所述细胞培养室的培养基质为明胶、壳聚糖、丝素蛋白、纤维蛋白胶、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)、基质胶(Matrigel)、海藻酸钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇丙烯酸酯(PEGDA)或异甲基丙烯酰胺(NIPAM)的一种或几种。
所述多细胞共培养体系中的培养室的直径相同，为1.5mm～2.0mm，多细胞共培养体系中储液池直径为2.0mm～3.0mm，培养基通道的宽度随分流依次从600μm递减为300μm和200μm，药物入口通道另一端连接种子培养体系的弯管的宽度分别为200μm、300μm、450μm和600μm，分别对应于药物检测体系的4个药物入口通道：1种药物入口通道、2种药物入口通道、3种药物入口通道、4种药物入口通道。
所述多细胞共培养体系中的储液池和所有流体通道的有效深度相同，为100μm～200μm，小于多细胞共培养体系中的细胞培养室的有效深度，细胞培养室有效深度为200μm～600μm。
所述芯片的细胞培养单元中的弯管的长度依芯片尺寸增减，弯曲弧数为1～50。
所述药物检测系统的4个药物入口通道：1种药物入口通道、2种药物入口通道、3种药物入口通道、4种药物入口通道，各通道宽度为100μm，长度依次缩短，分别为15mm，13.5mm，4.5mm和3.5mm。
所述的一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片的制备方法，包括以下步骤：
(1)用计算机辅助设计软件设计和绘制器官芯片中各层芯片的微结构和微通道图形，通过微加工技术在各层器官芯片基材表面上进行加工；
(2)利用双层粘性薄膜，将制备或复制的各层硬质芯片对齐、粘合、加压和键合，组成自设浓度梯度药物筛选器官芯片；以SU8光刻胶反模版进行聚二甲基硅氧烷(PDMS)芯片的复制，将聚二甲基硅氧烷液体灌注在反模版上，并经固化成型后进行等离子体处理，进行芯片键合。
所述的一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片的制备方法，其中微加工方法是数控铣刻方法、激光刻蚀方法、软刻蚀方法、模数法方法、热压法方法、化学腐蚀方法或光刻、电铸和注塑综合方法(LIGA技术)的一种或几种。
有益效果：
(1)器官芯片以注射泵推动力及液差产生的重力作为流体流动驱动力，可以批量连续供应，多次利用，灵活设计和组装。
(2)通过控制药物入口的微通道数量和流体的流动路径长短来控制药物浓度，同时可以调节培养基流速和药物流速的比值来控制不同的浓度梯度，自设的8个浓度梯度和每个浓度三个平行样以及空白对照实验，可以很好的保证实验结果的可比性和准确性以及极大地提高药物筛选的效率，同时减少试验动物的需求。
(3)自设浓度梯度药物筛选器官芯片操作简单，集成度高，检测范围广，灵敏度高，且平行培养能力高，能更真实的反应不同细胞的相互作用及影响，实现低药物消耗、多种细胞共培养，并行高通量的分析不同浓度梯度的药物和不同细胞的相互作用，并可以体外实时在线的观测细胞、组织和器官的生物学行为，从而为细胞-药物研究和高通量药物筛选提供了一个全新的技术平台。
附图说明
图1.自设浓度梯度药物筛选器官芯片的设计效果图。其中，1为多细胞共培养体系，2为种子细胞培养体系，3为空白对照体系，4为药物检测体系，5为细胞培养室，6为储液池兼进出口，8为细胞培养室，9为储液池兼进口，10为储液池兼出口，11为出口，12为弯管，13为药物进口，14为药物储液池，15为1种药物入口通道，16为2种药物入口通道，17为3种药物入口通道，18为4种药物入口通道，19为培养基通道，20为药物和培养基共用通道，21为空白对照体系弯管。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1自设浓度梯度药物筛选器官芯片制备
用计算机辅助设计软件设计和绘制自设浓度梯度药物筛选器官芯片的微结构和微通道图形，首先采用微机电加工中的硅深刻蚀技术制作硅摸具，或在底片上旋涂光刻胶，通过光刻自显影后形成光刻胶摸具，也可利用数控CNC系统加工制备芯片的微结构和微通道。将聚二甲基硅氧烷(PDMS)的预聚体与固化剂混合，经超声、搅拌、真空脱气等步骤后浇铸在模具上，适当温度热反应一定时间，自然冷却，将聚二甲基硅氧烷(PDMS)芯片从模具上小心揭下，并与洁净的盖进行对齐、粘合、加压缝合，制成有8个重复细胞培养单元，2个药物供给体系，1个空白对照体系和1个共培养体系的自设浓度梯度药物筛选器官芯片。
实施例2自设浓度梯度药物筛选器官芯片制备
用计算机辅助设计软件设计和绘制自设浓度梯度药物筛选器官芯片的微结构和微通道图形，利用数控CNC系统加工制备三层聚甲基丙烯酸(PMMA)芯片的微结构和微通道。分别用自来水、蒸馏水清洗各层芯片，并用乙醇擦拭芯片表面残留的指纹、油渍等污渍。在双面胶薄膜上，用刻字机加工制备芯片所需要的微结构和微通道，将芯片基底和盖子进行对齐、粘合、加压缝合，制成有8个重复细胞培养单元，2个药物供给体系，1个空白对照体系和1个共培养体系的自设浓度梯度药物筛选器官芯片。
实施例3细胞的植入和共培养
封闭药物进出口和培养基进出口，打开种子细胞培养系统进出口，外加管道连接每四个梯度单元的进出口，从而连通四个单元。将细胞溶液在进口内注入种子细胞，控制层流速度，使细胞溶液缓慢流经微通道进入细胞培养室，从而一次性完成种子细胞的植入。关闭种子细胞培养体系进出口，打开共培养体系进出口，同样完成细胞的植入。空白对照体系按同样步骤完成细胞的植入和培养。细胞培养一段时间，待贴壁或三维固着生长后，进行培养基的循环流动培养，共培养体系细胞分泌的生长因子等活性物质会促进种子细胞的生长，增殖和分化等。
实施例4药物活性及安全性检测
细胞稳定生长和增殖后，进行药物检测。打开药物进出口，通过控制培养液和药物溶液的流速来控制不同的药物浓度，同时，不同的药物通道数目设计和流经路径长度不同也会自动形成4个浓度梯度，这样两个药物检测体系总共可以形成8个浓度梯度。药物和培养液与种子细胞进行充分地接触和反应，并和空白对照体系的正常细胞活性进行对比，从而进行药物对正常细胞的安全性或药物对病理细胞的药物活性的检测。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片，其特征是该芯片由多细胞共培养体系(1)，种子细胞培养体系(2)，空白对照体系(3)和药物检测体系(4)四部分组成；其中多细胞共培养体系(1)包括3个细胞培养室(5)和1个培养液储液池(6)，培养液储液池(6)设有进出口；种子细胞培养体系(2)包括8个细胞培养单元(7)，每个细胞培养单元(7)包括3个细胞培养室(8)，溶液出口(11)，弯管(12)和2个培养液储存池，培养液储存池设有进口(9)和出口(10)；空白对照体系(3)包括1个细胞培养单元(7)，弯管(21)，其弯管(21)同时与多细胞共培养体系(1)和种子细胞培养体系(2)连通；药物检测体系(4)包括2个平行自设浓度梯度系统，每个自设浓度梯度系统包括药物储液池(14)和药物进口(13)，药物进口(13)联通4个药物入口通道：1种药物入口通道(15)、2种药物入口通道(16)、3种药物入口通道(17)、4种药物入口通道(18)；药物入口通道另一端通过弯管(20)连接种子细胞培养体系(2)，弯管(20)的宽度依次增加；培养基通道(19)起始于多细胞共培养体系(1)，由芯片中间部分向两侧分支且对称分布，经由种子细胞培养体系(2)，最后到达药物检测体系(4)；
所述器官芯片的片基为聚甲基丙烯酸甲酯PMMA、聚二甲基硅氧烷PDMS、聚碳酸酯PC、玻璃、硅片、生物膜、聚四氟乙烯膜或硝酸纤维素膜的一种或几种；
所述细胞培养室的培养基质为明胶、壳聚糖、丝素蛋白、纤维蛋白胶、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸RGD、基质胶Matrigel、海藻酸钠、聚乙二醇PEG、聚乙二醇丙烯酸酯PEGDA或异甲基丙烯酰胺NIPAM的一种或几种；
所述多细胞共培养体系(1)中的培养室(5)的直径相同，为1.5mm～2.0mm，多细胞共培养体系(1)中储液池(6)直径为2.0mm～3.0mm，培养基通道(19)的宽度随分流依次从600μm递减为300μm和200μm，药物入口通道另一端连接种子培养体系(2)的弯管(20)的宽度分别为200μm、300μm、450μm和600μm，分别对应于药物检测体系(4)的4个药物入口通道：1种药物入口通道(15)、2种药物入口通道(16)、3种药物入口通道(17)、4种药物入口通道(18)；
所述多细胞共培养体系(1)中的储液池(6)和所有流体通道的有效深度相同，为100μm～200μm，小于多细胞共培养体系(1)中的细胞培养室(5)的有效深度，细胞培养室(5)有效深度为200μm～600μm；
所述药物检测系统(4)的4个药物入口通道：1种药物入口通道(15)、2种药物入口通道(16)、3种药物入口通道(17)、4种药物入口通道(18)，各通道宽度为100μm，长度依次缩短，分别为15mm，13.5mm，4.5mm和3.5mm。
2.根据权利要求1所述的一种自设浓度梯度药物筛选器官芯片，其特征在于所述芯片的细胞培养单元(7)中的弯管(12)的长度依芯片尺寸增减，弯曲弧数为1～50。
3.一种如权利要求1所述的自设浓度梯度药物筛选器官芯片的制备方法，包括以下步骤：
(1)用计算机辅助设计软件设计和绘制器官芯片中各层芯片的微结构和微通道图形，通过微加工技术在各层器官芯片基材表面上进行加工；
(2)利用双层粘性薄膜，将制备或复制的各层硬质芯片对齐、粘合、加压和键合，组成自设浓度梯度药物筛选器官芯片。
4.根据权利要求3所述的自设浓度梯度药物筛选器官芯片的制备方法，其特征在于所述微加工方法是数控铣刻方法、激光刻蚀方法、软刻蚀方法、模数法方法、热压法方法、化学腐蚀方法或光刻、电铸和注塑综合方法的一种或几种。
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