CN103974705A - 用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物 - Google Patents

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田岛正裕
田渕玲子
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    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Abstract

本发明涉及用于通过使用由通式(I)表示的脂肪酸衍生物进行免疫抑制的方法和药物组合物。本发明还涉及用于通过使用所述脂肪酸衍生物来治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的方法和药物组合物。

Description

用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于通过具有特定结构的脂肪酸衍生物来进行免疫抑制的方法和药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的方法和药物组合物。
背景技术
牵涉适应性免疫的细胞属于一类白血细胞，其称为淋巴细胞。淋巴细胞大致分成B细胞和T细胞，它们都来源于骨髓中的造血干细胞，并且B细胞的成熟与胸腺无关，而T细胞在胸腺中分化并成熟。B细胞和T细胞都识别特异性靶抗原，并且B细胞牵涉体液免疫应答，而T细胞牵涉细胞介导的免疫应答。一经用细胞因子(例如白介素等)刺激，骨髓中的造血干细胞分化成前B细胞和成熟B细胞。成熟B细胞在应答抗原刺激下活化，并最终变成具有产生抗体能力的浆细胞。此外，骨髓中的造血干细胞分化成前T细胞，并且前T细胞移动至胸腺，并反复分化，变成成熟T细胞。然后，成熟T细胞通过抗原刺激而活化，并变成具有增殖能力或细胞毒活性的活化的T细胞。因此，有可能通过抑制活化的B细胞和T细胞的增殖来抑制免疫应答。
炎症是感染或损伤之后引起的免疫系统的第一应答。尽管短暂炎症有效用于防止感染和损伤，但不受控制的炎症引起对组织的损害并变成很多疾病的潜在原因。通常，炎症由与T细胞抗原受体结合的抗原引起。
对外来抗原(例如细菌和病毒)的免疫应答允许抵御并消除感染。然而，不受控制的异常免疫应答引起自身免疫性疾病和过敏性疾病。过敏性疾病是其中过度发生对抗外来抗原的免疫应答的疾病，并且其表征为T细胞活化和由B细胞导致的IgE过度产生。另一方面，自身免疫性疾病是其中发生对抗自身抗原的免疫应答，并且自身抗体导致各种病症的疾病。自身免疫性疾病表征为T细胞和B细胞的活化，以及炎症性细胞因子的过度产生。
过敏性疾病和自身免疫性疾病彼此密切相关，因为它们中的很多由炎症引起。而且，被视为炎症性疾病的很多疾病与自身免疫性疾病和过敏性疾病重叠。
脂肪酸衍生物(一类有机羧酸的成员)包含在人类或其他哺乳动物的组织或器官中，并展现出宽范围的生理活性。一些天然存在的脂肪酸衍生物一般具有如式(A)中所示的前列腺烷酸骨架：
另一方面，一些天然存在的前列腺素的合成类似物(后文中称为PG(类))具有改性的骨架。根据其五元环部分的结构将天然存在的PG类分类为PGA类、PGB类、PGC类、PGD类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类，并根据不饱和键在其碳链部分中的数目和位置进一步分类为以下三种类型：
下标1：13,14-不饱和-15-OH
下标2：5,6-和13,14-双不饱和-15-OH
下标3：5,6-、13,14-和17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据羟基在9位和11位上的构型，将PGF类分类为α型(羟基属于α-构型)和β型(羟基属于β-构型)。
在15位具有两个杂原子的某些脂肪酸衍生物是本领域已知的。美国专利No.4088775(专利文献1)公开了特定的15-亚乙基二氧基-脂肪酸衍生物。美国专利No.4870104(专利文献2)公开了11-卤素-脂肪酸衍生物，其可以在15位具有亚乙基二氧基亚甲基，并公开了其作为抑制胃酸分泌的药剂的用途。美国专利No.6353014(专利文献3)公开了在9位和11位具有羟基的特定的15-缩酮脂肪酸衍生物，其可用于治疗青光眼或高眼压症。WO2005／013928(专利文献4)和WO2006／070942(专利文献5)公开了在15位碳原子上具有两个杂原子的脂肪酸衍生物可用于促进毛发生长。
那些相关技术参考文献既没有公开也没有建议在15位碳原子上具有两个杂原子的脂肪酸衍生物抑制活化的B细胞和／或T细胞的增殖，并可用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。
引用列表
专利文献
专利文献1：美国专利No.4088775
专利文献2：美国专利No.4870104
专利文献3：美国专利No.6353014
专利文献4：WO2005／013928
专利文献5：WO2006／070942
(通过引用将那些参考文献并入本文中。)
发明概述
本发明的目的是提供用于免疫抑制的方法和药物组合物，以及进一步地用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的方法和药物组合物。
本发明人发现，具有特定结构的脂肪酸衍生物可通过抑制活化的B细胞和／或T细胞的增殖来抑制免疫应答，并因此所述脂肪酸衍生物可用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。
本发明涉及以下内容。
(1)用于免疫抑制的药物组合物，其包含作为活性成分的由式(I)表示的脂肪酸衍生物：
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z1和Z2为氧、氮或硫；
R2和R3为低级烷基，或R2和R3任选地连接在一起形成低级亚烷基；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基置换，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。
(2)根据(1)的药物组合物，其中L和M为羟基。
(3)根据(1)或(2)的药物组合物，其中A是-COOH或其官能衍生物。
(4)根据(1)-(3)中任一项的药物组合物，其中B是-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-。
(5)根据(1)-(4)中任一项的药物组合物，其中Z1和Z2为氧。
(6)根据(1)-(5)中任一项的药物组合物，其中R2和R3连接在一起形成低级亚烷基。
(7)根据(6)的药物组合物，其中所述低级亚烷基为C3亚烷基。
(8)根据(1)-(7)中任一项的药物组合物，其中所述脂肪酸衍生物为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3，5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸异丙酯。
(9)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗炎症性疾病。
(10)根据(9)的药物组合物，其用于治疗皮肤炎症或与其相关的脱毛发症。
(11)根据(10)的药物组合物，其用于治疗与皮肤炎症相关的脱毛发症。
(12)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗过敏性疾病。
(13)根据(12)的药物组合物，其用于治疗特应性皮炎或与其相关的脱毛发症。
(14)根据(13)的药物组合物，其用于治疗与特应性皮炎相关的脱毛发症。
(15)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。
(16)用于哺乳动物对象的免疫抑制的方法，其包括给予需要其的个体有效量的如(1)中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物。
(17)如(1)中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物用于哺乳动物个体的免疫抑制的用途。
附图的简要说明
[图1]化合物A的B细胞增殖抑制试验结果。
[图2]化合物A的T细胞增殖抑制试验结果。
[图3]化合物A的NF-AT基因转录抑制试验结果。
[图4]化合物A的NF-κB基因转录抑制试验结果。
实施方案的描述
本文中所使用的脂肪酸衍生物的命名基于上式(A)中表示的前列腺烷酸的编号体系。
式(A)示出C-20化合物的基础骨架，但本发明不限制于具有相同碳原子数的那些。在式(A)中，构成化合物的基本骨架的碳原子的编号起始于羧酸(编号为1)，α-链中的碳原子朝五元环方向编号为2至7，环中的那些(碳原子)为8至12，ω-链中的那些(碳原子)为13至20。当在α-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺次取消编号；并且当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物作为在2位具有代替羧基(C-1)的相应取代基的取代化合物来命名。类似地，当在ω-链中的碳原子数目减少时，从20位开始顺次取消编号；并且当在ω-链中的碳原子数目增加时，将在21位或之后的碳原子命名为20位上的取代基。除非另外说明，该化合物的立体化学与上述式(A)的相同。
通常，PGD、PGE和PGF各自代表在9位和／或11位具有羟基的脂肪酸衍生物，但在本说明书中它们还包括在9位和／或11位具有不同于羟基的取代基的那些。此类化合物称为9-脱氧-9-取代的化合物或11-脱氧-11-取代的化合物。具有代替羟基的氢的化合物简单命名为9-脱氧或11-脱氧化合物。
如上所述，脂肪酸衍生物的命名基于前列腺烷酸骨架。在所述化合物与天然存在的脂肪酸衍生物具有相似的部分结构的情况下，可以使用缩写″PG″。因此，将其α-链延长两个碳原子的PG化合物(即，在α-链中具有9个碳原子的脂肪酸衍生物)可被命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，可将在α-链中具有11个碳原子的脂肪酸衍生物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其ω-链延长两个碳原子的脂肪酸衍生物(即，在ω-链中具有10个碳原子)可被命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物还可以根据IUPAC命名法来命名。
在本发明中使用的脂肪酸衍生物可以为脂肪酸衍生物的任何取代化合物或衍生物。该脂肪酸衍生物可以包括在13位和14位之间具有一个双键和在15位具有羟基的脂肪酸衍生物；在5位和6位之间具有另外一个双键的脂肪酸衍生物；和在17位和18位之间具有其他双键的脂肪酸衍生物；在15位具有氧代基团而非羟基的脂肪酸衍生物；在15位具有氢而非羟基的脂肪酸衍生物；在15位具有氟而非羟基的脂肪酸衍生物；和在13位和14之间具有单键或叁键而非双键的上述衍生物的衍生物。此外，包括取代化合物或衍生物的脂肪酸衍生物的类似物的实例包括其在α链的末端的羧基被酯化或酰胺化的化合物、或其生理学上可接受的盐；其α或ω链比天然存在的PG的α或ω链缩短或延长的化合物；具有侧链的化合物，在其α或ω链上具有例如1-3个碳原子；在其五元环上具有取代基(如羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代)或双键的化合物；在其α链上具有取代基(例如卤素、氧代、芳基和杂环基)的化合物；在其ω链上具有取代基(例如卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基)的化合物；和具有比通常的前列腺烷酸的ω链更短的ω链，并且在ω链的末端具有取代基(例如低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基)的化合物。
在本发明中所使用的优选前列腺素化合物由式(I)表示：
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z1和Z2为氧、氮或硫；
R2和R3为低级烷基，或R2和R3任选地连接在一起形成低级亚烷基；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。
在本发明中使用的优选的脂肪酸衍生物由式(II)表示：
其中L和M为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有一个或更多个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z1和Z2为氧、氮或硫；
R2和R3为低级烷基，或R2和R3任选地连接在一起形成低级亚烷基；
X1和X2为氢、低级烷基，或卤素；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换；
R4为单键或低级亚烷基；和
R5为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基。
在上式中，在关于R1和Ra的定义中的术语“不饱和的”意在包括至少一个或更多个双键和／或三键，其孤立地、分开地或连续地存在于主链和／或侧链的碳原子之间。根据常规命名法，两个连续位置之间的不饱和键通过标出该两个位置中的较低(位置的)编号来表示，并且两个不连续位置之间的不饱和键通过标出这两个位置来表示。
术语″低级或中级脂族烃″是指具有1至14个碳原子(对于侧链，优选1至3个碳原子)并优选1至10个碳原子，尤其是1至8个碳原子的直链或支链烃基。
术语″卤素原子″涵盖氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，贯穿整篇说明书的术语″低级″意在包括具有1至6个碳原子的基团。
术语″低级烷基″是指含有1至6个碳原予的直链或支链饱和烃基，并包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语″低级亚烷基″是指含有1至6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，并包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语″低级烷氧基″是指基团低级烷基-O-，其中低级烷基如上所定义。
术语″羟基(低级)烷基″是指如上所定义的低级烷基，其被至少一个羟基取代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语″低级烷酰基氧基″是指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是通过氧化如上所定义的低级烷基所形成的酰基，例如乙酰基。
术语″环(低级)烷基″是指通过环化如上所定义的但含有三个或更多个碳原子低级烷基所形成的环状基团，且包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语″环(低级)烷基氧基″是指基团环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基如上所定义。
术语“芳基”可以包括未被取代或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例如苯基、甲苯基和二甲苯基。取代基的实例为卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所定义。
术语″芳基氧基″是指由式ArO-表示的基团，其中Ar为如上所定义的芳基。
术语″杂环基″可以包括单环至三环，优选单环杂环基，其为具有任选取代的碳原子和1至4个(优选1至3个)1或2种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5至14(优选5至10)元环。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻嗪基。在这种情况下的取代基的实例包括卤素、和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”表示由式HcO-表示的基团，其中Hc为如上所述的杂环基。
A的术语“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒盐，例如无机碱式盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或有机碱式盐，例如胺盐(例如甲基胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苄基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。可以通过相应的酸与碱之间的常规反应，或者通过盐交换来制备这些盐。
醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油醚和亚麻醚；低级烯基醚，例如乙烯基醚和烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟基乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3,4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟基乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，例如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3,4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺表示由式-CONR'R"表示的基团，其中R’和R″各自为氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并包括例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-酰苯胺和N-某酰基甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰基酰胺，例如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
L和M的优选实例包括氢、羟基和氧代，优选地，L为羟基并且M为羟基。
A的优选实例为-COOH或其官能衍生物。
B的优选实例为-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-。
Z1和Z2的优选实例为都为氧。
R2和R3的优选实例为连接在一起形成低级亚烷基(优选C3亚烷基)的那些。
X1和X2的优选实例为氢或卤素，更优选地，X1和X2都为氢或氟。
优选的R1为含有1-10个碳原子(优选6-10个碳原子)的烃残基。此外，脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换。
R1的实例包括例如以下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra为含有1-10个碳原子(优选1-8个碳原子)的烃残基。Ra可以含有一个或两个含1个碳原子的侧链。
上式(I)和(II)中的环和α-和／或ω链的构型可以与天然存在的PG类的构型相同或不同。然而，本发明还包括具有天然存在的类型构型的化合物与具有非天然类型构型的化合物的混合物。
在本发明中，可以以同样目的使用任何异构体，例如单独的互变异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物、和其他立体异构体。
本发明的脂肪酸衍生物可用作用于免疫抑制的药物组合物，并进一步用作用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物。
本文中所使用的术语“治疗”或“改善”包括任何方式的控制，例如预防、护理、病况的缓解、病况的减退和进程的停止。
本发明中经受治疗的炎症性疾病的实例包括关节炎(例如类风湿性关节炎)、肺炎、肝炎(包括病毒性肝炎)、与感染性疾病相关的炎症、炎症性肠病、肾炎(例如肾小球肾炎)、胃炎、血管炎、胰腺炎、腹膜炎、支气管炎、心肌炎、脑炎、牛皮癣、皮炎(例如接触性皮炎)等。此外，在本发明中，炎症性疾病的治疗包括与炎症性疾病相关的症状(例如与皮炎相关的脱毛发症(糠秕性脱毛发症)、脂溢性脱毛发症、瘢痕性脱毛发症等))的治疗。
本发明中经受治疗的过敏性疾病的实例包括过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、支气管性哮喘、特应性皮炎、食物过敏、枯草热等。此外，在本发明中，过敏性疾病的治疗包括与过敏性疾病相关的症状的治疗，例如与特应性皮炎相关的脱毛发症的治疗。
本发明中经受治疗的自身免疫性疾病的实例包括全身性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、类风湿性关节炎、类天疱疮、硬皮病、溃疡性结肠炎等。此外，在本发明中，自身免疫性疾病的治疗包括与自身免疫性疾病相关的症状的治疗。
可以根据所使用的化合物、对象的种类、年龄、体重、待治疗的症状、期望的治疗效果、给药体积、治疗期等而适当地选择本发明中使用的脂肪酸衍生物的剂量。通常，可通过以下方式获得满意的效果：通过每天全身性给药或局部给药1-4次或连续性给药来每天给予约0.001μg／kg-约500mg／kg(优选约0.01μg／kg-约50mg／kg)的量的本发明脂肪酸衍生物可。
根据本发明，可以局部给予或全身性给予所述脂肪酸衍生物。通常，可以局部、口服、鼻内、通过口腔内给药或通过吸入来给予所述脂肪酸衍生物。在本发明中，优选将所述脂肪酸衍生物配制成适合于通过常规方法给药的药物组合物。所述组合物可以是适合于局部、口服、鼻内或口腔内给药、通过吸入给药、静脉内给药(包括滴注)、灌流或皮下注射的那些组合物，并可以是外用药剂、栓剂、和适合于直肠给药、阴道给药和透皮给药的阴道栓剂。
本发明的药物组合物还可以包含生理学上可接受的添加剂。所述添加剂包括与本发明化合物一起使用的组分，例如赋形剂、稀释剂、填料、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、包囊剂、软膏基质、栓剂基质、气溶胶剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、等渗剂、缓冲剂、安慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、功能性材料(例如环糊精、可生物降解的聚合物)、稳定剂等。这些添加剂是本领域技术人员熟知的，并可以选自常规制药学文献中所记载的那些。
本发明组合物中的如上定义的脂肪酸衍生物的量可以根据其配方而变化，并且通常可以为0.001-10.0w／v％，还更优选0.005-5.0w／v％，最优选0.01-1.0w／v％。
用于口服给药的本发明固体组合物可以包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂等。可以通过将一种或更多种活性成分与至少一种惰性稀释剂混合来制备所述固体组合物。所述组合物进一步含有不同于惰性稀释剂的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果需要，可以用肠溶薄膜或胃肠溶解性薄膜对片剂和丸剂进行包衣。可将所述片剂和丸剂包衣两层或更多层。另外，可以将所述片剂和丸剂吸收到持续释放材料中，或可以将其微囊包封。此外，可以使用容易降解的材料(例如明胶)将本发明组合物包囊。可将所述组合物进一步溶解于合适的溶剂中以制备软胶囊，所述溶剂例如为脂肪酸或其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。当需要即刻效果时，也可能使用舌下片剂。
用于口服给药的液体组合物可以是乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。所述液体组合物可以进一步含有通常使用的惰性稀释剂，例如蒸馏水和乙醇。除了惰性稀释剂之外，此类组合物可以含有添加剂，例如佐剂(包括润滑剂和悬浮剂)、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可以是包含一种或更多种活性成分的喷雾组合物的形式，其可以根据已知方法来制备。
鼻内制剂的实例可以是包含一种或更多种活性成分的水性或油性溶液、混悬剂或乳剂。对于通过吸入给予活性成分，本发明组合物可以为可提供气溶胶的悬浮液、溶液或乳液的形式，或适合于干粉吸入的粉末的形式。用于吸入给药的组合物可以进一步包含常规使用的推进剂。
用于胃肠外给药的本发明的可注射组合物的实例包括无菌水性或非水性溶液、混悬剂和乳剂。用于水性溶液或混悬剂的稀释剂可以包括例如用于注射的蒸馏水、生理盐水和林格氏溶液。
用于溶液和混悬剂的非水性稀释剂可以包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、醇类(例如乙醇和聚山梨醇酯)。所述组合物可以进一步包含添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。可以通过过滤通过例如细菌截留过滤器、与灭菌剂配混、或借助于气体或放射性同位素辐照灭菌将它们灭菌。可注射的组合物也可以作为灭菌粉末组合物来提供，以在使用前溶解于注射用的灭菌溶剂中。
外用药剂的实例包括皮肤病学和耳鼻喉科学领域中使用的全部外用药剂，其包括软膏剂、乳膏剂、洗剂和喷雾剂。
本发明组合物的另一种形式是栓剂或阴道栓剂，其可以通过将活性成分混合到常规基质中来制备，所述常规基质例如为在体温下软化的可可脂，并且可以使用具有合适的软化温度的非离子型表面活性剂来改善吸收性。
本发明的组合物可以进一步包含其他成分，只要不损害本发明的目的即可。
在本发明中，也有可能将本发明组合物与一种或更多种其他药剂共同给药。共同给药表示在给予本发明的脂肪酸衍生物之前、与给予本发明的脂肪酸衍生物的同时(在一种制剂中或在不同制剂的组合中)、或在给予本发明的脂肪酸衍生物之后给予一种或更多种其他药剂。可以组合使用的药剂包括例如类固醇类，例如皮质醇、泼尼松龙、曲安西龙和地塞米松；免疫抑制剂，例如环孢霉素、他克莫司和环磷酰胺、非甾族消炎止痛剂，例如阿司匹林、吲哚美辛和双氯芬酸。
参照实施例对本发明的进一步细节进行(说明)，但所述实施例并非意在限制本发明。
实施例
合成实施例1
(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-[2-(2-庚基-1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]-3，5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(5)
向化合物1(510.0mg，1.273mmol)在甲苯(10.2ml)中的溶液中加入1,3-丙二醇(0.92ml，12.73mmol)和催化剂量的对甲苯磺酸，并在回流下将混合物加热17小时。之后，将反应静置，以使其变成室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸发。借助于硅胶柱色谱(Merck7734，己烷：乙酸乙酯=3：2)纯化残余物，获得化合物2(581.3mg)。
将化合物2(580.0mg，1.265mmol)在甲苯(11.6ml)中的溶液冷却至-78℃，向其中逐滴加入1.5M-DIBAH(在甲苯中，2.95ml，4.427mmol)并搅拌混合物1小时，然后将甲醇(1.79ml)逐滴加入所得混合物中。向其中加入饱和罗谢尔盐(100ml)水溶液，并剧烈搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取所得混合物，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。借助于硅胶柱色谱(Merck7734，己烷：乙酸乙酯=1：9-0：10)纯化残余物，获得化合物3(275.2mg，收率61.4％，来自1)
在0℃下，向(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻(1.346g，3.038mmol)在THF(6ml)中的分散体中加入1M-叔丁醇钾(在THF中(6.07ml，6.07mmol))。在室温下搅拌反应1小时，然后冷却至-20℃。向其中逐滴加入化合物3(269.2mg，0.7594mmol)(在THF(7ml)中)，并在-20-0℃下搅拌2小时。将冰冷的水加入反应中，通过减压下蒸发来蒸除THF。在0℃下，向该浓缩的残余物中逐滴加入冰冷的1N盐酸水溶液，以将溶液调节至pH4。
用乙酸乙酯萃取该溶液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。向残余物中加入乙醚并在室温下搅拌17小时，然后用硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，获得粗化合物4。
向化合物4(0.7594mmol)(在乙腈(7.6ml)中)中加入DBU(0.45ml，3.038mmol)、异丙基碘(0.30ml，3.038mmol)，并在45℃下搅拌4小时。在减压下蒸发反应混合物。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。借助于硅胶柱色谱(Merck9385，己烷：乙酸乙酯=2：3)纯化残余物，获得727.2mg期望的产物(收率72.1％，来自3)。通过制备型HPLC进一步纯化如此获得的化合物4(羧酸，259.0mg)，获得化合物5(异丙酯，240.3mg，HPLC纯化收率92.8％)。
化合物5的1H-NMR波谱(200MHz，CDCl3)：δ5.57-5.14(2H，m)，5.01(1H，七重峰，J=6.2Hz)，4.17(1H，bs)，3.97(1H，bs)，4.00-3.78(4H，m)，2.76(1H，d，J=6.2Hz)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.44-2.06(5H，m，)，1.88(2H，bt，)，1.93-1.18(22H，m)，1.23(6H，d，J=6.2Hz)，0.89(3H，t，J=6.8Hz)。
合成实施例2
(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-二甲氧基癸基)-3，5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(10)
向化合物1(797.8mg，2.002mmol)在甲醇(2.4ml)中的溶液中加入催化剂量的对甲苯磺酸盐(p-toluene sulfate)、原甲酸甲酯(2.19ml，20.02mmol)和无水硫酸镁(1.20g，10.01mmol)，并在回流下加热4小时。冷却该反应，加入碳酸氢钠，并用硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，借助于硅胶柱色谱(Merck7734g，己烷：乙酸乙酯=3：2)纯化残余物，获得化合物7(884.3mg，收率98.9％)。
将化合物7(767.5mg，1.719mmol)在甲苯(15.4ml)中的溶液冷却至-78℃，向其中逐滴加入1.5M-DIBAH(甲苯中，4.0ml，6.016mmol)，并搅拌混合物1小时。然后，将甲醇逐滴加入该反应中，并将该反应加热至室温。向其中加入饱和罗谢尔盐水溶液(150ml)，并剧烈搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取所得混合物，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。借助于硅胶柱色谱(Merck9385，己烷：乙酸乙酯=1：9)纯化残余物，获得化合物8(415.8mg，收率70.2％)。
在0℃下，向(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻(1.250g，2.819mmol)在THF中的分散体中加入1M-叔丁醇钾(在THF中)(5.64ml，5.64mmol)。在室温下搅拌该反应1小时，然后冷却至-20℃。在-20-0℃下，向其中逐滴加入化合物8(242.8mg，0.7048mmol)(在THF(4ml)中)，并搅拌2小时。将冰冷的水加入该反应中，通过减压下蒸发除去THF。在0℃下，向残余物中逐滴加入冰冷的1N盐酸水溶液，以将溶液调节至pH5。用乙酸乙酯萃取该溶液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在室温下，向残余物中加入乙醚并搅拌17小时，然后用硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，获得粗化合物9(羧酸)。
向化合物9(0.7048mmol)在乙腈(7ml)中的溶液中加入DBU(0.42ml，2.819mmol)、异丙基碘(0.28ml，2.819mmol)，在45℃下搅拌混合物16小时。在减压下蒸发反应混合物。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。借助于硅胶柱(Merck9385，己烷：乙酸乙酯=1：2)纯化残余物，获得化合物10(268.0mg，收率80.8％，来自8)。
通过制备型HPLC进一步纯化如上获得的化合物10(总共370mg)，获得纯化的化合物10(341.9mg，HPLC纯化收率92.4％)。
化合物10的1H-NMR波谱(200MHz，CDCl3)：δ5.54-5.13(2H，m)，5.00(1H，七重峰，J=6.2Hz)，4.18(1H，bs)，3.95(1H，bs)，3.16(6H，s)，2.66(1H，d，J=6.4Hz)，2.29(2H，t，J=7.3Hz)，2.48-2.06(5H，m)，1.89(2H，bt)，1.79-1.17(20H，m)，1.23(6H，d，J=6.2Hz)，0.89(3H，t，J=6.8Hz)。
合成实施例3
(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-{2-[2-(2-苯基乙基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]乙基}环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(12)
以与合成实施例1相同的方式，从化合物11制备化合物12。
化合物11的1H-NMR波谱(200MHz，CDCl3)：δ8.04-7.93(2H，m)，7.63-7.38(3H，m)，7.35-7.11(5H，m)，5.21-5.03(2H，m)，2.98-2.24(11H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.80-1.50(2H，m)。
化合物12的1H-NMR波谱(200MHz，CDCl3)：δ7.35-7.12(5H，m)，5.56-5.35(2H，m)，5.00(1H，七重峰，J=6.2Hz)，4.15(1H，bs)，3.96(4H，s)，3.92(1H，bs)，3.18(1H，bd)，2.86(1H，bd)，2.75-2.63(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.3Hz)，2.46-1.15(17H，m)，1.22(6H，d，J=6.2Hz)。
合成实施例4
(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3，5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸乙酯(15)
在0℃下，向化合物13(9.18g，19.59mmol)在甲醇(91.8ml)中的溶液中加入8N-氢氧化钠水溶液(24.49ml)。在室温下，搅拌反应混合物3小时，然后在0℃下用6N-盐酸进行酸化。用乙酸乙酯(100ml+50ml)萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液(100mlx2)洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发萃取液，获得油状的粗酸14。
在0℃下，向粗酸14和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.72ml)在乙腈(60ml)中的溶液中，逐滴加入乙基碘(6.27ml)。在45℃下，搅拌反应混合物17小时，然后冷却至室温并蒸发。向残余物中加入水(100ml)。用乙酸乙酯(100mlx2)萃取混合物。用0.1N-盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机层。萃取液经无水硫酸镁干燥并蒸发。通过两次硅胶柱色谱(Merck7734，220g，己烷：乙酸乙酯=2：3，-＞BW-300，210g，己烷：2-丙醇=6：1)纯化残余物，获得无色油状的乙酯15(8.60g，18.92mmol，96.6％，来自13)。
化合物15的1H-NMR(200MHz，在CDCl3中，TMS=0ppm)：δ5.58-5.29(2H，m)，4.15(1H，brs)，4.13(2H，q，J=7.1Hz)，3.97(1H，brs)，3.94(4H，s)，2.80-2.70(1H，br)，2.49-2.36(1H，m)，2.32(2H，t，J=7.4Hz)，2.36-2.15(4H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1，83-1.12(20H，m)，1.26(3H，t，J=7.1Hz)，0.88(3H，t，J=6.5Hz)。
试验实施例1(免疫抑制效果)
I.B细胞增殖抑制试验
在37℃下，在含有给定浓度的化合物A和10mg／mL脂多糖(LPS)的pH7.4AIM-V培养基中培养从Balb／c小鼠(重量为17±1g)的脾脏中分离的B淋巴细胞(2×106／mL)24小时，加入120nM3H胸苷后，进一步培养16小时。通过过滤器过滤来收集细胞，使用液体闪烁计数器测量进入细胞中的胸苷摄取量，以评价细胞增殖抑制效果并计算IC50。结果示于表1和图1中。
II.T细胞增殖抑制试验
在37℃下，在含有给定浓度的化合物A和3.3mg／mL伴刀豆球蛋白A(Con A)的pH7.4AIM-V培养基中培养从Balb／c小鼠(重量为17±1g)的胸腺中分离的T淋巴细胞(5×106／mL)24小时，加入120nM3H胸苷后，进一步培养16小时。通过过滤器过滤来收集细胞，使用液体闪烁计数器测量进入细胞中的胸苷摄取量，以评价细胞增殖抑制效果并计算IC50。结果示于表1和图2中。
III.NF-AT基因转录抑制试验
在37℃下，用在其转录控制区域中具有转录因子NFAT-1的DNA结合部位的β-半乳糖苷酶基因(lac Z)转化的人T淋巴细胞Jurkat细胞(2.3×106／mL)与给定浓度的化合物A在pH7.4RPMI-1640培养基中一起培养20分钟，加入0.5mM A23187(钙离子载体)和50ng／mL PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)之后，进一步培养4小时。通过从FDG(荧光素-二-β-D-吡喃半乳糖苷)转化成荧光素来测量β-半乳糖苷酶的活性。使用SpectroFluor Plus读板仪来测量荧光发射并计算IC50。结果示于表1和图3中。
IV.NF-κB基因转录抑制试验
在37℃下，用在其转录控制区域中具有转录因子NF-κB的DNA结合部位的β-半乳糖苷酶基因(lac Z)转化的人T淋巴细胞Jurkat细胞(2.3×106／mL)与给定浓度的化合物A在pH7.4RPMI-1640培养基中一起培养20分钟，加入0.5mM A23187(钙离子载体)和50ng／mL PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)之后，进一步培养4小时。通过从FDG(荧光素-二-β-D-吡喃半乳糖苷)转化成荧光素来测量β-半乳糖苷酶的活性。使用SpectroFluor Plus读板仪来测量荧光发射并计算IC50。结果示于表1和图4中。
[表1]
化合物A：(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3，5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸异丙酯
文献
1)Dayton JS,Turka LA,Thompson CB和Mitchell BS(1992)Comparison of the effects of myoribine with those of zothiaprine,6mercaptopurine and mycophenolic acid on T-lymphocyte proliferation andpurine ribonucleotide metabolism。Mol Pharmacol.1992;41:671-676。
2)Mishell BB,Shiigi SM和Eds(1980)Cell Proliferation in SelectedMethods in Cellular Immunology,V,XXIX,W.H.Freeman Co.,SanFrancisco,CA.pp153-160。
3)Emmel EA,Verweij CL,Durand DB,Higgins KM,Lacy E和Crabtree GR(1989)Cyclosporin A specifically inhibits function of thenuclear proteins involved in T cell activation.Science,246:1617-1620。
4)Karttunen J和Shastri N(1991)Measurement of ligand-inducedactivation in single viable T cells using the lacZ reporter gene。Proc NatlAcad Sci USA,88:3972。
5)Lenardo MJ和Baltimaore D(1989)NF-kB：a pleiotropic mediatorof inducible and tissue specific gene control。Cell.58：227-229。
(通过引用将所有上述文献并入本文中。)
试验实施例2(使用特应性皮炎小鼠模型进行的试验)
使用由苦基氯(PiCl)诱发的特应性皮炎小鼠模型(NC／NgaTndCrlj，雄性)来评价对抗皮肤炎症和在患有皮肤炎症的皮肤上的毛发病况的效果。
所使用的试验组是如表2中所示的组。通过以下方式制备PiCl-诱发的特应性皮炎模型小鼠：向修剪的腹部和足垫施涂PiCl溶液用于敏化，从敏化后第5天开始，向修剪的背部和左右耳(均为其内部和外部)施涂PiCl溶液，每周一次，持续5周，用于反复诱发。在各组中，从PiCl敏化后第18天开始，每天实施给药一次，持续28天。将化合物A和0.1％他克莫司软膏开放式施涂至模型动物的颈部和背部的约3cm×约5cm区域。对第5组的动物(联合给予泼尼松龙和0.6w／v％化合物A的组)口服给予1mg／kg泼尼松龙并随后透皮给予0.6w／v％化合物A。对第6组的动物(联合给予0.1％他克莫司软膏和0.6w／v％化合物A的组)在给予0.6w／v％化合物A后3.5小时时或超过3.5小时时给予0.1％他克莫司软膏。
[表2]
化合物A：与试验实施例1中相同的化合物
各个评价使用皮炎评分和毛发恢复评分。根据以下标准，通过在给药的第1、8、15、22和29天(最后给药后的下一天)将皮炎和毛发生长／毛发恢复情况分等级来获得评分。
＜皮炎调查结果＞各个体的皮炎评分表达为下列皮炎调查结果(1)至(5)的等级的合计(0：临床症状不明显至3：重度)。
(1)搔痒行为：观察行为2分钟，以检查其中搔抓诱发部位的行为。
0：临床症状不明显：没有注意到搔抓诱发部位。
1：轻度：注意到2次或更多次持续不超过总共约1分钟的时间的连续搔抓行为。
2：中度：注意到持续总共大于约1分钟但少于约1.5分钟的时间的搔抓行为
3：重度：注意到持续总共大于约1.5分钟的时间的搔抓行为或者持续2分钟的连续搔抓行为。
(2)发红／出血：在诱发部位观察发红和出血症状。
0：临床症状不明显：在诱发部位没有注意到发红或出血症状。
1：轻度：在诱发部位局部注意到局部发红或出血症状、但没有注意到连续擦伤伴随的出血。
2：中度：在诱发部位注意到零星的发红和／或出血症状、或注意到局部的连续擦伤伴随的发红和出血症状。
3：重度：遍及诱发部位注意到发红和／或出血症状、或注意到具有发红和出血症状的宽范围延伸的连续擦伤。
(3)浮肿：定性地观察作为诱发部位的耳廓的浮肿。
0：临床症状不明显：左耳廓和右耳廓不增厚。
1：轻度：左耳廓或右耳廓轻微增厚。
2：中度：两个耳廓都明显增厚且绷紧。
3：重度：两个耳廓都明显增厚，且为绷紧和弯曲的，并且当用手指触摸时感觉僵硬。
(4)擦伤／组织缺损：在诱发部位观察擦伤和组织缺损症状。
0：临床症状不明显：在诱发部位没有注意到擦伤或组织缺损症状。
1：轻度：在诱发部位注意到局部的非连续性擦伤，但没有注意到组织缺损。
2：中度：在诱发部位注意到零星的擦伤或小尺寸的连续擦伤，但没有注意到组织缺损。
3：重度：遍及诱发部位注意到擦伤，或注意到宽范围延伸的连续擦伤和组织缺损。
(5)痂形成／干燥：在诱发部位观察痂形成和干燥症状。
0：临床症状不明显：在诱发部位没有注意到痂形成或干燥症状。
1：轻度：在诱发部位注意到局部的痂形成和／或干燥症状、注意到在诱发部位的皮肤轻微发白，并且出现角质轻微剥离。
2：中度：在诱发部位注意到零星的痂形成和／或干燥症状、或在诱发部位清楚注意到角质的零星剥离。
3：重度：遍及诱发部位注意到痂形成和／或干燥症状、或遍及诱发部位清楚注意到角质的剥离。
＜毛发生长／毛发恢复情况＞观察各个体的接受透皮给药的区域(颈部和背部的约3cm×约5cm区域)。
0：在观察部位没有注意到毛发生长或毛发恢复。
1：在0＜25％的观察部位注意到毛发生长和毛发恢复。
2：在25≤75％的观察部位注意到毛发生长和毛发恢复。
3：在75≤100％的观察部位注意到毛发生长和毛发恢复。
1.对抗皮肤炎症的效果的评价
在给药的第8天，使用皮炎评分来评价对抗特应性皮肤炎症的效果。结果示于表3中。
[表3]
显示了，相比于给予用于化合物A的基质的组，早期皮炎的进程具有在给予化合物A的组中被抑制的倾向。还显示了，相比于给予用于化合物A的基质的组，早期皮炎的进程在接受化合物A和他克莫司软膏的组合的组中明显被抑制。
上述结果显示，本发明的脂肪酸衍生物具有抑制皮炎(例如特应性皮炎)的进程的可能性，并且预期与免疫抑制剂的组合具有对抗特应性皮炎的进一步效果。
2.患有皮肤炎症的皮肤上的毛发情况的评价
在给药的第15、22和29天，使用毛发恢复评分来评价患有皮肤炎症的皮肤上的毛发情况。结果示于表4中。
[表4]
在给予用于化合物A基质的组中，在给予15天之后，在第22天和第29天，毛发恢复评分减小(脱毛发增进)并且皮炎评分增大(皮炎进展)。另一方面，在给予一种或更多种药剂的组中，相比于给药的第22天，在给药的第29天观察到毛发恢复评分的增大(脱毛发的改善)，尽管在给药的第22天和第29天观察到皮炎评分的增大。在化合物A给药组中以剂量依赖性方式观察到该效果，并还在接受化合物A与泼尼松龙和他克莫司软膏中的任一者的组合的组中承认(该效果)。
以上结果证明，本发明的脂肪酸衍生物抑制并改善由皮炎症状的恶化所伴随的脱毛发的进程，并可以与类固醇或免疫抑制剂组合使用。特别地，在(特应性)皮炎相关的脱毛发症中，一般情况下对其而言皮炎本身的治疗是首要的，本发明的脂肪酸衍生物可抑制并改善脱毛发，甚至在皮炎症状进程加剧的情况下也如此。

Claims (17)

1.用于免疫抑制的药物组合物，其包含作为活性成分的由式(I)表示的脂肪酸衍生物：
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z1和Z2为氧、氮或硫；
R2和R3为低级烷基，或者R2和R3任选地连接在一起形成低级亚烷基；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中L和M为羟基。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中A是-COOH或其官能衍生物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中B是-CH2CH2-、-CH=CH-或-C≡C-。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中Z1和Z2为氧。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中R2和R3连接在一起形成低级亚烷基。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述低级亚烷基为C3亚烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪酸衍生物为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3,5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸异丙酯。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗炎症性疾病。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗皮肤炎症或与其相关的脱毛发症。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗与皮肤炎症相关的脱毛发症。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗过敏性疾病。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗特应性皮炎或与其相关的脱毛发症。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗与特应性皮炎相关的脱毛发症。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。
16.用于哺乳动物个体的免疫抑制的方法，其包括向需要其的个体给予有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物。
17.如权利要求1中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物用于哺乳动物个体的免疫抑制的用途。
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