CN103965197A - 别嘌醇晶体制备 - Google Patents

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Abstract

公开了制备别嘌醇晶体的方法以及通过该方法获得的别嘌醇晶体。

Description

别嘌醇晶体制备
领域
本申请涉及有机化学领域。
背景
别嘌醇为一种抗痛风药，其化学名称为1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4醇，分子式为C5H4N4O，分子量为136.11。其结构如下式所示。
通过现有的别嘌醇晶体的制备方法得到晶体颗粒很小。
概述
一方面，公开了制备别嘌醇晶体的方法，其包括：
(1)提供饱和的别嘌醇的碱性溶液；(2)向所述饱和的别嘌醇的碱性溶液加入别嘌醇晶种，其中所述别嘌醇晶种与溶解在所述碱性溶液中的别嘌醇的重量比为20%-40%；以及(3)向加入别嘌醇晶种的碱性溶液中滴加酸性溶液，使其pH值每分钟变化0.001至0.03，直至别嘌醇晶体析出。
另一方面，公开了通过上述方法制备的别嘌醇晶体。
附图简要说明
图1为实施例1所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图2为实施例2所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图3为实施例3所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图4为实施例4所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图5为实施例5所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图6为实施例6所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图7为对比实施例1所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
图8为对比实施例2所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱(200×)。
详述
本公开的一方面提供了制备别嘌醇晶体的方法，其包括：(1)提供饱和的别嘌醇的碱性溶液；(2)向所述饱和的别嘌醇的碱性溶液加入别嘌醇晶种，其中所述别嘌醇晶种与溶解在所述碱性溶液中的别嘌醇的重量比为20%-40%；以及(3)向加入别嘌醇晶种的碱性溶液中滴加酸性溶液，使其pH值每分钟变化0.001至0.03，直至别嘌醇晶体析出。
在某些实施方式中，向加入别嘌醇晶种的碱性溶液中滴加酸性溶液，使其pH值每分钟变化为0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029以及0.03。
在某些实施方式中，所述别嘌醇晶种与溶解在所述碱性溶液中的别嘌醇的重量比为30%。
在某些实施方式中，将所述别嘌醇晶种用水或样品溶液经超声溶解后再加入别嘌醇的碱性溶液。
在某些实施方式中，在步骤(1)中，将别嘌醇的碱性溶液的pH值调节为11-12以使别嘌醇全部溶解在所述碱性溶液中。
在某些实施方式中，其中向别嘌醇加入水，然后再加入碱和/或碱液至别嘌醇全部溶解从而得到所述饱和的别嘌醇的碱性溶液。
在某些的实施方式中，别嘌醇与所加入的水的重量/体积比(g/mL)为1:15-30。
在某些实施方式中，所加入的碱溶液的浓度为5%-30%。
在某些实施方式中，向别嘌醇加入碱液至别嘌醇全部溶解从而得到所述饱和的别嘌醇的碱性溶液。
能够用于本申请的碱的示例性的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和醇钠。
在某些实施方式中，所述碱为氢氧化钠。在某些实施方式中，当碱为氢氧化钠时，其浓度为1.34mol/L(5%)至9.87mol/L(30%)。
在某些实施方式中，在步骤(3)中，分阶段向所述别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液，并且各阶段中单位时间内所加入的酸的量分阶段提高。
在某些实施方式中，在步骤(3)中，加酸后别嘌醇晶体析出至终点时溶液的pH值为8-9。
在某些实施方式中，在步骤(3)中，加酸后别嘌醇晶体析出时溶液的pH至为8。
能够用于本申请的酸性溶液包括无机酸和有机酸。
能够用于本申请的酸性溶液的示例性实例包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和柠檬酸。
在某些实施方式中，在步骤(3)中，所述酸性溶液为盐酸。
在某些实施方式中，在向所述别嘌醇的碱性溶液加入晶种之前，对别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理并过滤。在某些实施方式中，采用活性炭进行所述脱色处理。
在某些实施方式中，所使用的活性炭的量与别嘌醇原料的重量比为5%-10%。
在某些实施方式中，将步骤(3)中所得的别嘌醇晶体进行洗涤。
在某些实施方式中，将步骤(3)中所得的别嘌醇晶体依次采用水和乙醇进行洗涤。
在某些实施方式中，将洗涤后的别嘌醇晶体在60°C下真空干燥。
在某些实施方式中，在获得别嘌醇晶体后，所加入的溶液的总体积与别嘌醇原料的体积重量比(mL/g)为30-50:1。
本公开的另一方面提供了采用上述制备方法得到的别嘌醇晶体。
本领域技术人员能够理解，上述各实施方式中所描述的技术方案能够根据本公开的目的进行进一步组合而形成新的技术方案。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本公开的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。
实施例
实施例1
取别嘌醇原料2g，加30mL水进行搅拌，加入9.87mol/L的NaOH溶液1.62mL，pH值为11.5，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
在室温下采用5%的活性炭对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理2-3h，最后过滤，得到滤液。
取别嘌醇晶种0.6g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，加入滤液中，超声3min，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.277mol/L的HCl溶液20mL，滴加速度为100μL/min，至pH值为10.85，其中每分钟pH值的变化0.0033；再滴加浓度为1.39mol/L的HCl溶液7.1mL，滴加速度为80μL/min，滴加终点pH值8.3，其中每分钟pH值的变化0.0287。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率(收率=别嘌醇晶体量/(别嘌醇原料量+别嘌醇晶种量))：88%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图1。
实施例2
取别嘌醇原料2g，加55mL水进行搅拌，加入1.34mol/L的NaOH溶液9.2mL，pH值为11.2，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
在室温下采用5%的活性炭对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理2-3h，最后过滤，得到滤液。
取别嘌醇晶种0.6g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，加入滤液中，超声3.5min，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.277mol/L的HCl溶液20mL，滴加速度为100μL/min，至pH值为10.81，其中每分钟pH值的变化0.0019；再滴加浓度为1.39mol/L的HCl溶液7mL，滴加速度为80μL/min，滴加终点pH值8.65，其中每分钟pH值的变化0.0246。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率：89%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图2。
实施例3
取别嘌醇原料2g，加50mL水进行搅拌，加入1.34mol/L的NaOH溶液12mL，pH值为11.2，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
在室温下采用5%的活性炭对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理2-3h，最后过滤，得到滤液。
取别嘌醇晶种0.6g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，加入别嘌醇的碱性溶液中，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.277mol/L的HCl溶液10mL，滴加速度为100μL/min，至pH值为10.75，其中每分钟pH值的变化0.0045；再滴加浓度为0.277mol/L的HCl溶液10mL，滴加速度为200μL/min，至pH值为10.30，其中每分钟pH值的变化0.0090；最后滴加浓度为1.39mol/L的HCl溶液7mL，滴加速度为100μL/min，滴加终点pH值8.56，其中每分钟pH值的变化0.0248。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率：90%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图3。
实施例4
取别嘌醇原料2g，加60mL水进行搅拌，加入20mol/L的NaOH溶液0.78mL，pH值为11.5，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
取别嘌醇晶种0.8g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，加入滤液中，超声3.5min，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.5mol/L的HCl溶液10mL，滴加速度为50μL/min；再滴加浓度为0.5mol/L的HCl溶液10mL，滴加速度为100μL/min；继续滴加浓度为5mol/L的HCl溶液1mL，滴加速度为100μL/min。滴加终点pH值8.5。其中该三个步骤中，pH值的变化平均为0.0097/分钟。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率：89%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图4。
实施例5
取别嘌醇原料2g，加40mL水进行搅拌，加入0.5mol/L的NaOH溶液20mL，pH值为11.5，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
取别嘌醇晶种0.4g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.1mol/L的HCl溶液15mL，滴加速度为200μL/min；再滴加浓度为1mol/L的HCl溶液13.8mL，滴加速度为100μL/min。滴加终点pH值8.5。其中该两步骤中，pH值的变化平均为0.014/分钟。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率：88%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图5。
实施例6
取别嘌醇原料200g，加5.5L水进行搅拌，加入3mol/L的NaOH溶液0.53L，pH值为约11.5，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
取别嘌醇晶种60g，悬浮于适量溶液中，超声5min，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：先滴加浓度为0.3mol/L的HCl溶液2L，滴加速度为8mL/min；再滴加浓度为0.97mol/L的HCl溶液1L，滴加速度为7mL/min。滴加终点pH值为约8.5。其中该两步骤中，pH值的变化平均为0.0076/分钟。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率：90%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图6。
对比实施例1
取别嘌醇原料2g，加50mL水进行搅拌，加入1.34mol/L的NaOH溶液12mL，pH值为11.2，别嘌醇全部溶解在碱性溶液中。
在50°C下采用0.5g的活性炭对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理1h，最后过滤，得到滤液。
取别嘌醇晶种0.6g，悬浮于5mL水中，超声3.5min，加入别嘌醇的碱性溶液中，然后室温搅拌2h，转速200rpm。
再向加入了晶种的别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液：滴加浓度为1.39mol/L的HCl溶液11.4mL，滴加速度为200μL/min，滴加终点pH值8.5，其中每分钟pH值的变化为0.047。
将所得的晶体过滤，先用适量的水洗涤，再用适量的乙醇洗涤，在60°C下真空干燥。
收率85%，纯度99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图7。
对比实施例2
取别嘌醇原料5g，加10mL水进行搅拌，加入0.5mol/L的NaOH溶液65mL，别嘌醇部分溶解在碱性溶液中；继续加入NaOH溶液18.8mL至pH为11.92，别嘌醇全部溶解。
在50°C下采用0.5g的活性炭对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理1h，最后过滤，得到滤液。
向过滤后的别嘌醇的碱性溶液滴加入浓度为0.5mol/L的HCl溶液66mL，滴加速度为400μL/min，滴加终点pH值6，其中每分钟pH值的变化为0.0358。得到别嘌醇晶体。
收率：81%，纯度98%-99%。
所得的别嘌醇晶体的偏光显微镜(PLM)的图谱(200×)参见图8。
根据以上各实施例所制备的别嘌醇晶体的偏光显微镜图谱可知，实施例1-6所得的晶体体积相比于对比实施例1和2有显著提高。
通过对比上述各实施例的技术方案可知，对比实施例1和2在加酸的步骤中均采用较高的滴加速度，并且对比实施例2未加晶种。因此，能够判断，得到大体积的晶体的需要加入晶种以及在加酸步骤中单位时间内pH值的变化不能够过大。
流动性实验
采用固定漏斗法来测定以上各个实施例所得晶体的流动，其中实施例1-6所得晶体的休止角均小于30度；对比实施例1和2所得晶体的休止角在35-40度之间。
因此，根据本申请的方法制备的体积较大的别嘌醇晶体具有更好的流动性。
在制备片剂过程中，根据本申请的方法制备的别嘌醇可以改善其片剂的流动性和可压性，满足工业化生产的需要。
另外，别嘌醇晶体颗粒体积增大可以影响溶出。别嘌醇药用很多为缓释制剂，较大的晶体颗粒可以有效减缓溶出，有助于延长作用时间。
上述对本公开中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和具体实施方式(包括实施例)中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。

Claims (10)

1.制备别嘌醇晶体的方法，其包括：
(1)提供饱和的别嘌醇的碱性溶液；
(2)向所述饱和的别嘌醇的碱性溶液加入别嘌醇晶种，其中所述别嘌醇晶种与溶解在所述碱性溶液中的别嘌醇的重量比为20%-40%，优选为30%；
(3)向加入别嘌醇晶种的碱性溶液中滴加酸性溶液，使其pH值每分钟变化0.001至0.03，直至别嘌醇晶体析出。
2.如权利要求1所述的方法，其中向别嘌醇加入水，然后再加入碱和/或碱液至别嘌醇全部溶解从而得到所述饱和的别嘌醇的碱性溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和醇钠，优选氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的方法，其中向别嘌醇加入碱液至别嘌醇全部溶解从而得到所述饱和的别嘌醇的碱性溶液。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中在步骤(3)中，分阶段向所述别嘌醇的碱性溶液滴加酸性溶液，并且各阶段中单位时间内所加入的酸的量分阶段提高。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述酸性溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和柠檬酸，优选盐酸。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，在向所述别嘌醇的碱性溶液加入晶种之前对所述别嘌醇的碱性溶液进行脱色处理。
8.如权利要求7所述的方法，采用活性炭进行所述脱色处理。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其还包括将步骤(3)中所得的别嘌醇晶体进行洗涤的步骤；优选包括依次采用水和乙醇进行洗涤的步骤。
10.根据权利要求1-9制备的别嘌醇晶体。
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Denomination of invention: Preparation of allopurinol crystal

Effective date of registration: 20171206

Granted publication date: 20160706

Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd science and Technology Branch

Pledgor: Hangzhou Ling Ye Pharmaceutical Technology Co., Ltd

Registration number: 2017330000252

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